Luan van tom tat no 10 2 2014

1 24 Trang b h th ng th khí NO ch nên t p trung nh ng trung tâm s sinh n cu i, có kh n ng theo dõi h tr hô h p, bao g m th máy rung t n s cao cho tr s sinh suy hô h p n ng Chi phí u tr th khí NO c n c b o hi m y t tốn, ây t ph ng pháp u tr c p c u cho tr s sinh suy hô h p n ng c u áp d ng k thu t th khí NO cho th y hi u qu c i thi n oxy hóa máu an tồn, khơng có tác d ng ph Vì v y, m nh d n xu t ti p t c nghiên c u a trung tâm, v i c m u l n h n, c bi t quan tâm chi phí hi u qu s ng cịn tr c quy t nh tri n khai k thu t t i Vi t nam GI I THI U LU N ÁN TV N Suy hô h p c p v n th ng g p nh t tr s sinh tháng, non tháng mu n (>34 tu n) nh p khoa H i s c s sinh Cao áp ph i t n t i s sinh (PPHN) m t nguyên nhân gây suy hơ h p tu n hồn quan tr ng, t n su t kho ng 1,9 1000 tr sinh s ng, x y tình tr ng khơng thích nghi nguyên phát c a tr s sinh ho c th phát sau b nh lý khác nh viêm ph i hít phân su, nhi m trùng huy t, v hồnh b m sinh Trên th gi i, nhi u báo cáo cho th y hi u qu chi phí c a th NO u tr tr s sinh b suy hô h p n ng t ng áp ph i Các nghiên c u g n ây cho th y th khí NO có th c s d ng nhi u tr ng h p b nh v i m c ích u tr , ánh giá, phòng ng a b nh lý tim m ch hô h p Nghiên c u oxide tr s sinh chi phí nh th c th c hi n nh m tr l i câu h i u tr th khí Nitric tháng non tháng mu n suy hô h p n ng có k t qu TÍNH C P THI T C A TÀI i Vi t nam cho n ch a có cơng trình báo cáo v s d ng khí NO u tr suy hô h p n ng Hàng n m Khoa H i s c s sinh B nh vi n Nhi ng I nh n kho ng 200 tr sinh g n tháng (>34 tu n) suy hô h p n ng ph i th máy, ó có h n 30 tr suy hô h p cao áp ph i t n t i n ng, th t b i v i th máy rung t n s cao, t l t vong cao, kho ng 70% NH NG ÓNG GÓP M I C A LU N ÁN Xác nh c m lâm sàng, c n lâm sàng c a tr s sinh non tháng mu n suy hô h p gi m Oxy máu n ng tháng Xác nh t l áp ng hồn tồn, m t ph n ho c khơng áp ng v i th khí Nitric oxide nhóm tr s sinh tháng non tháng mu n suy hô h p ng So sánh c m lâm sàng, c n lâm sàng nhóm tr hồn tồn khơng áp ng Xác nh t l t ng MetHemoglobin máu, t ng NO2 máu áp ng th NO 23 ng th NO t t h n Xác nh k t qu nhóm u tr Xác nh chi phí u tr , t l t vong di ch ng lúc 30 ngày tu i c a u tr trung bình c a th khí NO C C C A LU N ÁN Lu n án g m 105 trang: Ph n m u trang, t ng quan 37 trang, ph ng pháp nghiên c u 14 trang, k t qu 27 trang, bàn lu n 19 trang, k t lu n ki n ngh trang Lu n án có 28 b ng, bi u , s 18 hình Lu n án có 198 tài li u tham kh o ti ng Anh Ch ng : T NG QUAN TÀI LI U 1.1 C S SINH H C PHÂN T TRONG CAO ÁP PH I Nh ng phát hi n g n ây nh n m nh vai trò co th t m ch máu ti n trình tái c u trúc, bao g m r i lo n ch c n ng n i mô t bào c tr n m ch máu cao áp ph i Cao áp ph i có th có tính ch t gia ình, n m 2000, nhà khoa h c ã tìm th y BMPR2 h n 70% tr ng h p cao áp ph i có tính di truy n 1.2 KHÍ NITRIC OXIDE 1.2.1 L ch s m 1980, Furgott Zawadzki báo cáo r ng c tr n m ch máu ph n ng khác v i ch t giãn m ch t o acetylcholin có n i mơ m ch máu h n khơng có Lúc u, ng i ta g i y u t y u t giãn m ch xu t phát t i mô, v sau ng i ta bi t y u t giãn m ch xu t phát t n i mô nitric oxide 1.2.2 Gi i thi u khí Nitric Oxide Nitric oxide (NO) m t lo i khí khơng màu, khơng mùi NO n ng th p giúp t bào t n t i phát tri n, nhiên, n ng cao, NO l i gây ng ng phát tri n t bào, ch t t bào /ho c lão hóa 1.2.3 T ng h p khí Nitric oxide Phân t NO n i sinh có ngu n g c t ph n ng gi a oxy nguyên t nit a acid amine L-Arginine, d i tác d ng c a men t ng h p NO 82% có áp ng v i th khí NO 20 ppm 30 - 60 phút áp ng ban u v i th khí NO không m b o c r ng áp ng s trì, khơng ch c c r ng b nh nhi s tránh c t vong ho c tránh khơng s d ng ECMO Có 52 % tr lúc nh p vi n OI > 40 c c u s ng i th NO Sau th khí NO, c MetHemoglobin cao nh t 2,8% c NO2 o c trung bình 0,5 ± 0,2 ppm T l b nh ph i mãn nghiên c u 16% T l xu t huy t não nh c ghi nh n 3% tr ng h p K t qu theo dõi tái khám 30 tr cho th y khơng có tr b c, m t tr có b t th ng th n kinh nh l t vong chung lúc 30 ngày tu i c a nhóm u tr 32% Nhóm tr cao áp ph i th phát sau lo n s n ph nang nhi m khu n huy t có t l t vong cao h n so v i nhóm tr cao áp ph i t n t i, b nh màng Th i gian u tr th NO trung bình 25,1 ± 11 gi th i gian th máy trung bình 12 ngày Th i gian n m vi n trung bình 24 ngày Chi phí - hi u qu s ng cịn trung bình nghiên c u 45.121.323 VN , v i hi u qu s ng cịn xu t vi n 68%, ó chi phí khí NO trung bình 28.402.000 VN /m t b nh nhi, chi m 62,9% t ng vi n phí KI N NGH Xây d ng h ng d n chi ti t p s sinh n ng u tr th khí Nitric oxide suy hơ Bi n pháp an tồn b nh nhi mơi tr trình ng: Bi n pháp an tồn b nh nhi: lo i b c tính c a NO u tr c n theo dõi n ng NO, NO2 khí hít vào, n ng MetHb - Bi n pháp an tồn mơi tr ng: ng th c a máy th cn iv i th ng hút trung tâm, tránh khí NO NO2 ng th th i vào phòng nh Ki m tra h th ng cung c p NO, m b o khơng có dị r khí tr c cho b nh nhi th NO 3 22 Trong nghiên c u này, chi phí khí NO trung bình 28.402.000 VN /m t b nh nhi (7.375.000 – 38.999.000 VN ) Chi phí khí NO khơng q t ti n n u so sánh v i chi phí u tr surfactant T ng vi n phí u tr cho m t nh nhi trung bình 30.682.500 VN , so v i tác gi Philip Jacobs Canada m 2000 21.163 ô la Canada (T giá ôla Canada = 20.331 VN ) Trong nghiên c u này, chi phí khí NO chi m 27,3% t ng vi n phí 4.6.2 Chi phí u tr Chi phí u tr trung bình cho m t b nh nhi th NO c u s ng 41.117.500 VN cao h n có ý ngh a th ng kê so v i nhóm b nh nhi th NO vong, ch có 16.266.000VN ( P = 0,018) th i gian n m vi n nhóm c u ng kéo dài h n 4.6.3 Chi phí hi u qu s ng cịn i hi u qu s ng xu t vi n 68%, chi phí - hi u qu trung bình nghiên c u 45.121.323 VND, so v i tác gi Philip Jacobs 30.187 ôla Canada cho m t tr ng h p NO c c u s ng Chi phí u tr t i Canada cao h n cơng ch m sóc c a nhân viên y t t i Canada c tính cao n, c bi t chi phí gi ng b nh t i Canada 793 ô la Canada/ngày, bao m chi phí ch m sóc, chi phí bác s chi phí khác, l n l t 376, 38 379 ô la Canada/ngày), so v i Vi t nam 30.000 VN / ngày T LU N Các tr có ngày tu i trung bình vào lơ nghiên c u 2,7 ± 0,9 ngày 100% tr nh p vi n có tri u ch ng tím tr c vào lô nghiên c u Hai ph n ba tr ng h p có SpO2 tr c ng M cao h n SpO2 sau ng M Khí máu ng m ch tr c vào lơ có pH trung bình 7,2 ± 0,1 OI trung bình lơ nghiên c u 69,6 ± 6,1 Siêu âm tim Doppler màu phát hi n 81,5% tr có lu ng thông hai chi u ho c lu ng thông ph i – trái ph i (qua l b u d c /ho c qua ng ng m ch) th i mb t u vào lô nghiên c u tr Có 60% tr ng h p áp ng v i th NO hoàn toàn, 22 % ng h p áp ng thống qua 18% cịn l i không áp ng Tr t ng áp ng m ch ph i t n t i th phát sau nhi m khu n huy t v i s c kéo dài, thi u s n ph i, lo n s n ph i áp ng v i th NO th i gian áp ng th NO khác v i tr t ng áp ng m ch ph i có ph i phát tri n bình th ng Tr có pH cao h n OI th p h n có áp 1.2.4 Tác d ng c a khí Nitric Oxide Tác d ng ph i: giãn m ch ph i ch n l c, khơng có nh h ng v m t lâm sàng huy t áp cung l ng tim Tác d ng ch n l c s g n k t a khí NO vào ph n heme c a phân t hemoblobin sau i qua thành m ch máu ph i Sau ó NO b oxid hóa thành NO2 NO3 Tác d ng ông máu: c ch k t t ti u c u Tác d ng ph n ng viêm: Th khí NO khơng làm gi m áp ng viêm ti n trình viêm ang x y ra, nh ng th NO r t s m ho c tr c ph n ng viêm x y có th giúp gi m ti n trình viêm t i ph i ngồi ph i 1.2.5 C ch u hịa s n xu t NO m c sinh h c phân t : Kích thích ch chuy n kích thích th d ch phóng thích NO 1.2.6 C ch tác d ng c a NO m c sinh h c phân t : Tác d ng c a NO n ng th p thông qua c ch khuy ch i liên quan cGMP PKG, tác d ng NO n ng cao h n thông qua kênh ion 1.3 ÁP D NG LÂM SÀNG TH 1.3.1 Suy hô h p tr KHÍ NO tháng non tháng mu n m 2009, Finer Barrington k t lu n r ng th khí NO thích h p tr s sinh tháng non tháng mu n OI 25 ho c PaO2 d i 100mmHg i FiO2 100% 1.3.2 Suy hô h p tr sanh non Theo Cochrane 2010, tr sanh non suy hô h p n ng, th NO không c i thi n t l c u s ng, t l s ng không kèm b nh ph i mãn, ho c t n th ng não, m c dù có th c i thi n oxy hóa máu giai n tr c m t t khác, có b ng ch ng gia t ng xu t huy t não n ng nh n ch t tr ng quanh não th t Vì v y, không nên s d ng th NO th ng quy cho tr sanh non suy hô h p n ng 1.3.3 B nh ph i mãn Th NO giai n sau ng n ng a b nh ph i mãn khơng có v hi u qu n có nghiên c u thêm nh ngh a nhóm tr th NO thu n l i nh t, mô t d h u lâu dài 21 1.3.4 T n th ng ph i c p tr em ng il n M c dù có c i thi n oxy hóa máu thống qua, tác gi khơng tìm th y hi u qu có ý ngh a th ng kê c a th NO v t vong ho c th i gian n m vi n t khác, th NO có v làm t ng nguy c suy th n Các th nghi m lâm sàng ng u nhiên hi n không ng h th NO tr em ho c ng i l n 1.3.5 H u ph u tim b m sinh Khơng có s khác bi t v h u h t y u t d h u gi a nhóm s d ng NO so v i nhóm ch ng Khó a nh ng k t lu n có giá tr b i s lo ng i v ph nghiên c u, y u t gây nhi u, c m u, tính khơng ng nh t ng pháp 1.4 TÁC D NG PH C A KHÍ NO 1.4.1 c tính c a NO: 4.5.1.3 T vong theo m c 4.5.1.4 T vong theo nguyên nhân suy hô h p Tr b nh viêm ph i hít phân su, cao áp ph i nguyên phát có t l s ng n l t 71,4% 93,3%, t ng t so v i nghiên c u c a tác gi Gupta n m 2002, v i t l c u s ng l n l t 89,2% 97,4% Tuy nhiên, tr cao áp ph i th phát nhi m khu n huy t nghiên c u có t l c u s ng th p 53,3%, so v i báo cáo c a Gupta, 72,7%, có l tác gi Gupta ã s ng ECMO u tr 45% tr ng h p cao áp ph i th phát sau nhi m khu n huy t 4.5.2 Di ch ng Gi i h n ch p nh n cho ti p xúc v i NO2 4.5.2.1 Di ch ng ng i ppm c tính t bào ti m tàng t o nên m t trái c a c tính sinh h c u vi t c a NO c tính làm h n ch s d ng NO u tr Hi n NO ch c dùng cao áp ph i t n t i tr s sinh tháng g n tháng suy hô p n ng 1.4.2 Ph n ng d i cao áp ph i gi m oxy máu ng kháng l c m ch máu ph i e d a tính m ng ã ng h p ng ng iNO t ng t áp ng th NO t c tr nhóm khơng áp ng v i u tr NO u th t b i v i thu c giãn m ch khác nh Prostacyclin, Magnesium sulfate, Sildenafil u t vong Methemoglobin máu nói chung khơng th ng g p methemoglobin b xúc tác b i men kh methemoglobin h ng c u Peroxynitrite m t ch t kích thích ph i c ch ch c n ng ty th không ph c h i tr Dùng s o PR (Prevalence risk) phân tích cho th y nhóm tr có OI > 40 có nguy c t vong cao g p 6,4 l n nhóm có OI < 40 n 12 tháng theo dõi ng 4.28 Di ch ng n 12 tháng theo dõi u qu Lô nghiên c u G Ganesh Konduri i não trung bình -n ng 1/15 (6,7 %) 4,9% i não nh 2/15 (13,3%) 16% Mù 0/30 0,9% Gi m thính l c 1/30 3% Co gi t 1/40 3,7% c ghi nh n ng n ng a ph n ng d i cao áp ph i, nên gi m li u iNO d n không nên ng ng NO FiO2 cao 50% Cai th NO c ti n hành n ng iNO chu n b ng 0,5 ppm t thành công m i b nh nhân N u cai th NO gây t ng áp l c ph i gi m oxy máu nhi u, nên th NO l i áp d ng ti n trình cai tích c c h n 4.5.2.2 Tái khám th n kinh li u theo dõi 30 tr cho th y khơng có tr b c, m t tr có b t th ng th n kinh nh Nh v y, kho ng 86,7% tr c ánh giá phát tri n th n kinh bình th ng, t ng t nghiên c u c a tác gi Konduri 84% 4.6.CHI PHÍ U TR TRUNG BÌNH 4.6.1 Chi phí khí NO 20 4.4 H U QU TH NO Ch ng : I T 4.4.1 MetHemoglobin máu 2.1 ng MetHemoglobin, c nh ngh a nghiên c u MetHb qua da > 5% M c MetHemoglobin cao nh t 2,8%, th p h n nhi u so v i báo cáo c a tác gi Dennis Davidson n m 1997 (11,9%), có th th i m m i t u tri n khai th NO, tác gi s d ng li u NO t n công 80 ppm 2.1.1 Dân s m c tiêu 4.4.2 T ng NO2 khí hít vào c NO2 khí th vào t l thu n v i n ng NO khí hít vào n ng khí Oxy hít vào Do v y, nghiên c u v i li u th NO 20 ppm, m c NO2 o c trung bình 0,5 ± 0,2 ppm, th p h n k so v i nghiên c u a tác gi Dennis Davidson v i li u th NO 80 ppm, trung bình – ppm Do ó, s d ng NO li u d i 20 ppm không gây t ng NO2 m c quy nh chu n an toàn 4.5 K T QU U TR CHUNG – T L T TU I VÀ DI CH NG VONG LÚC 30 NGÀY 4.5.1 T vong cm t Tr s sinh suy hô h p nh p vi n Lô nghiên u David L.Wessel (n=50) (n= 26) ca (%) vong lúc 30 ngày tu i ca (%) 16 (32%) (8%) ECMO - (31%) Th i gian th máy trung bình, ngày (ph m vi) 12 (4 – 80) Th i gian n m vi n trung bình, ngày (ph m vi) 24 ( – 82) 22 u tr t i B nh vi n Nhi ng 2.1.2 Dân s ch n m u t c tr s sinh l n h n ho c b ng 34 tu n tu i thai 30 ngày tu i, c n th máy suy hô h p n ng nh p khoa H i s c s sinh b nh vi n Nhi ng t 10/2010 n 4/2013 2.1.3 Thi t k nghiên c u: Ti n c u, mô t hàng lo t ca 2.1.4 C m u t qu c a th NO c c tính d a vi c o l ng s c i thi n PaO2, FiO2 MAP, hay nói cách khác, c i thi n tr s OI sau th khí G i Yi tr s OI tr c vào lô nghiên c u th khí NO Xi tr s OI sau th NO 30 – 60 phút nh h ng c a u tr có th c tính cho m i b nh nhi ng di = Yi – Xi d = 16 v i u qu NG PHÁP NGHIÊN C U NG NGHIÊN C U nghiên c u pilot ban chu n (s) c a di: 4.5.1.1.T l t vong chung ng 4.27 H u qu lâm sàng tr IT NG VÀ PH u, tính c ch s trung bình (d) l ch l ch chu n s = 26 Ta có c m u hi u qu ES (Effect size) = d/s Ch n = 0,01 = 0,05; tính t z z ) = 19,84 ih s t m nh = - ng quan 0,6, có th = 0,95 H ng s C (constant, c tính c m u nh sau: X C X (1 –r) N= ES2 Nh v y, c m u g m 43 tr Do khơng có u tr ECMO, t l t vong nghiên c u cao h n so v i nghiên c u c a David L Wessel 1997 4.5.1.2 T vong theo OI tr c th NO 2.1.5 K thu t ch n m u L y m u liên ti p t 10/2010 n 4/2013 2.1.6 Tiêu chí ch n m u Tiêu chí a vào: T t c tr s sinh 34 tu n tu i thai 30 ngày tu i, th máy v i ch s oxygen > 25 ho c PaO2 < 100mmHg v i FiO2 100% 19 Có nguyên nhân gây suy hơ h p n ng thu c nhóm b nh lý n i khoa: cao áp ph i t n t i, viêm ph i hít phân su, viêm ph i, nhi m trùng huy t, b nh màng nh lý nhu ph i lan to th tích ph i gi m (ví d b nh màng trong, viêm ph i) Th máy HFO v i th NO có t l thành cơng cao h n th máy HFO ho c th khí NO n thu n b nh nhi PPHN n ng, s áp ng khác bi t b nh lý n n kèm theo PPHN b nh nhi PPHN kèm b nh ph i n ng, th NO th máy HFO hi u qu h n th NO th máy thông th ng Ng c l i, b nh nhi khơng có t n th ng ph i, th NO hi u qu h n th máy HFO Tiêu chí lo i ra: v hồnh b m sinh, tim b m sinh ph c t p nh chuy n v i ng m ch, thi u s n th t (T), h p eo nh m ch ph i v tim, b t th ng Ebstein 2.2 PH ng m ch ch , b t th ng NG PHÁP NGHIÊN C U 2.2.1 Các b c th c hi n - Ki m tra h th ng cung c p NO, m b o khơng có dị r khí tr c cho nh nhi th NO ng th c a máy th c n i v i h th ng hút trung tâm, tránh khí NO NO2 ng th không th i vào phịng b nh - Khí Nitric oxide c cung c p có ch a h n 5% NO2 (nitrogen dioxide) Khí c cung c p vào nhánh hít vào c a h th ng dây máy th tr c vào n ng n i khí qu n c a b nh nhi, khí c phân tích liên t c xác nh ng Nitric oxide nitrogen dioxide b ng h th ng máy phân tích n ng khí NO (iNO box analyzer) Quy trình ki m tra ch t l ng m b o chu n hóa máy xác ng n ng a cung c p khí nitric oxide b nhi m b n - M c n ng NO, NO2 , FiO2 c ghi nh n m i gi sau u ch nh thông s th máy - M c MetHemoglobin c theo dõi liên t c qua da - Kh o sát mô h c ph i: tr không áp ng th NO - o thính l c: tr n ng ng th NO c t vong, tr cao áp ph i nguyên phát c cho tr xu t vi n - Tái khám th n kinh: th i m 3, 10, 12 tháng 2.2.2 Qu n lý x lý s li u nh ngh a bi n s lý d li u b ng ph n m m SPSS 13.0 Dùng phép ki m phi tham s Mann-Whitney so sánh tr s OI, pH PaCO2 gi a nhóm áp ng không áp ng Dùng phép ki m Wilcoxon so sánh OI tr c b t u th NO 24 gi sau th NO Có ý ngh a th ng kê p < 0,05 l áp ng nghiên c u c a cao (68%, so v i nghiên c u a Kinsella, 60%) có l chúng tơi s d ng HFO tích c c, nh m làm n ph nang t i a tr c th khí NO, v i 90% tr c th HFO so v i 58% nghiên c u c a Kinsella 4.3.2 Ngày tu i lúc b t khơng áp ng u th NO nhóm th NO áp ng hồn tồn Trong nhóm khơng áp ng th NO, a s tr (81,2%) c n th NO lúc d i 24 gi tu i u ch ng t tr m c b nh lý gây suy hô h p n ng s m sau sanh, ví d b nh lý b m sinh , nh lo n s n ph nang mao m ch Tr không kh i phát suy hô h p n ng vịng 24 gi u sau sanh, sau ó m i n u tr NO, ch ng t cao áp ph i có th nh ng bi n c x y sau sanh, nh ng bi n c có th d u tr h n 4.3.3 c m c n lâm sàng hoàn toàn khơng áp ng nhóm th NO 4.3.3.1 c m X quang ng c khơng áp ng nhóm th NO áp nhóm th NO áp ng ng hồn tồn Có v c i thi n oxy hóa máu b nh nhi kèm t n th ng ph i lan t a c dù s khác bi t khơng có ý ngh a th ng kê, X quang ph i có th giúp g i ý nh nhi áp ng v i th khí Nitric oxide 4.3.3.2 áp ng c m OI, pH máu nhóm th NO áp ng hồn tồn khơng i liên quan t l ngh ch gi a OI áp ng th NO t ng t báo cáo nghiên c u NINOS K t qu nghiên c u cho th y tr có pH cao h n OI th p h n có áp ng th NO t t h n a s (90%) tr có OI tr c th NO t 25 n 40 s áp ng th NO Trong ó, ch có 57,1% tr OI tr c th NO > 40 có c i thi n oxy hố máu ã c xu t vi n n c có trung tâm ECMO, nh ng tr c g i nhóm kh i ECMO Vì v y, t i trung tâm H i s c s sinh chuyên sâu nh ng n c ã phát tri n, ng i ta ng th u tr th NO tr c quy t nh dùng ECMO 7 18 c trung bình n n ng Nhi m trùng huy t có th gi m tr ng l c ch máu h th ng, d n n t t huy t áp h th ng, t ng áp ng m ch ph i ng nh nhân có lu ng thơng ph i–trái ngồi ph i áp ng c i thi n oxy máu t nhanh kháng l c m ch máu ph i gi m d i m ch máu h th ng th i gian th NO Riêng i v i b nh nhân có lu ng thơng ph i ch y u, ví d tr b nh màng trong, áp ng v i th NO ngo n m c h n Tr s sinh v i h i ch ng hít phân su, phân su có th gây t c ngh n m t s ng th , gây gi m t l thơng khí t i máu, gia t ng lu ng thông ph i M t s phân thu ph i khác có th b thơng khí q m c làm t ng kho ng ch t sinh lý Ngồi ra, b nh nhi hít phân su có th b cao áp ph i ng v i lu ng thơng ph i–trái ngồi ph i qua ng ng m ch l b u d c Không nh ng s ch ng chéo c a c ch sinh b nh làm vi c x trí lâm sàng ph c t p mà khuynh h ng thay i theo th i gian c a c ch gây gi m oxy máu òi h i th y thu c ph i theo dõi c n th n di n ti n b nh Vì v y, vi c hi u bi t v c ch gây suy hô h p khác r t quan tr ng ch n l a bi n pháp u tr Do vai trò quan tr ng c a b nh lý nhu mô ph i nhi u tr ng h p cao áp ph i, vi c u tr giãn m ch ph i n thu n có th khơng trì cc i thi n lâm sàng Hi u qu c a th NO có th khơng t chu n th tích ph i gi m b nh lý nhu mô ph i Trong tr ng h p b nh nhu mô ph i ng nh t (X quang t n th ng ph i d ng m lan t a) ph i n kém, tình tr ng suy hơ p có th khơng c i thi n Tr ng h p c n u tr tình tr ng b nh c n nguyên (ví d b m surfactant cho b nh nhân b nh màng trong) c n thi t gi m cao áp ph i Nghiên c u chúng tơi có 60% tr ng h p áp ng v i th NO hoàn toàn, 22 % tr ng h p áp ng thống qua 18% cịn l i không áp ng Trong tr ng h p th NO không áp ng, ho c ch áp ng m t ph n, c n tìm nguyên nhân khác gây cao áp ph i nh lo n s n ph nang mao m ch Tr v hồnh b m sinh áp ng th NO kém, v i t l t vong ho c t l c n ECMO nhóm th NO cao h n nhóm ch ng Tr cao áp ph i th phát không áp ng i th NO b nh n n không u tr c nh nhi m khu n huy t v i s c kéo dài, thi u s n ph i tr s sinh có b nh lý ph i n ng, th máy rung t n s cao (HFO) nh m chu n hóa giãn c a ph i gi m thi u t n th ng ph i Trong nghiên u lâm sàng th khí NO c a Kinsella, vi c ph i h p th máy rung t n s cao th khí NO giúp c i thi n oxy hoá máu t t nh t tr s sinh PPHN n ng có Ch ng : K T QU 3.1 C NGHIÊN C U M DÂN S NGHIÊN C U 3.1.1 Triêu ch ng lâm sàng Có 50 b nh nhân vào lơ nghiên c u ti n c n s n khoa, sanh m chi m 40% Trong nhóm sanh m , nguyên nhân b nh lý (suy thai) ch chi m 35%, l i 13/20 tr ng h p sanh m ch ng (ch a chuy n d ) theo yêu c u c a ng i nhà, chi m 65% 3.1.2 C n lâm sàng 3.1.2.1 Xquang ng c Bình th ng ho c t n th 3.1.2.2 Khí máu ng khu trú g p 12/42 (28,6%) tr ng h p ng m ch B ng 3.10 : Giá tr OI OI 14 15 - 24 25 - 40 > 40 ca (%) (16,7%) (13,9%) 35 (69,4%) OI trung bình - 20,25 ± 2,9 34,5 ± 4,6 88,47 ± 63,8 Giá tr OI - 15 – 23,9 27,6 - 39 40,3 - 340 nh nh t-l n nh t n 2/3 tr ECMO 3.1.2.3 c ng h p (69,4%) có OI > 40, t c n tiêu chu n can thi p m siêu âm tim màu ng 3.11 : c c m siêu âm tim màu m siêu âm tim màu Lu ng thông (ph i) – (trái) qua ng ng m ch ho c PFO Giãn tâm th t ph i n ng v i h van ba Lu ng thông chi u qua ng ng m ch ho c PFO ca (%) 24 (48) (8) 17 (34) 17 Lu ng thông ph i – trái qua ng M (do kháng l c m ch ph i cao) h hai v i lu ng thông trái – ph i qua l b u d c (12) ng 4.26 Nguyên nhân suy hô h p 3.1.3 Nguyên nhân gây suy hô h p ng 3.12 Nguyên nhân suy hô h p Nguyên nhân suy hô h p ca Th NO Th máy (%) (gi ) (ngày) nh màng 13 (26) 33,1 ± 25,2 7,2 ± 3,2 Cao áp ph i t n t i 12 (24) 23,3 ± 20 6,5 ± 3,9 i ch ng hít phân su Viêm Nguyên nhân suy hô h p Viêm ph i/Nhi m khu n huy t Khác * ng c ng 11 (22) 32 ± 24,3 12,7 ± 3,5 11 (22) 36 ± 30,1 12,4 ± 3,6 (6) ± 0,5 9,7 ± 8,8 50 (100) Nghiên c u mô h c c u trúc ph i: ng c ng có tr ng h p c sinh thi t ph i Có tr ng h p k t qu sinh thi t ph i c a tr s sinh tháng cho th y lo n s n ph nang 3.2 T QU 3.2.1 Nhóm tr U TR TH KHÍ NITRIC OXIDE áp ng v i th khí Nitric oxide 3.2.1.1 Sau th NO m t gi Có 41/50 tr (82%) áp ng li u NO 20 ppm v i t ng PaO2 > 40mmHg so i giá tr n n c a PaO2 60 phút sau th NO 3.2.1.1 Sau th NO 24 gi MAP ti p t c gi m 12,6 ± 2,8 cmH2O OI trung bình gi m t 69,6 ± 6,1 xu ng 19 ± 14,2 vòng 24 gi u tr NO 3.2.2 Ba m c áp ng v i th NO ng 3.15 Ba m c áp ng th khí NO Lơ nghiên c u (%) David L Wessel (%) nh màng 26 Cao áp ph i t n t i 24 23 22 45 Viêm ph i/ Nhi m trùng huy t 22 24 Khác 6 i ch ng hít phân su 4.2 K T QU 4.2.1 Nhóm tr U TR TH KHÍ NO áp ng v i th khí Nitric oxide ng t nghiên c u c a Kinsella có s c i thi n c a PaO2, OI AaDO2 sau gi u tr NO 4.2.2 Ba m c áp ng th v i th khí NO ng c ng có 68 % tr áp ng hồn tồn v i th NO Tuy nhiên, l i 32 % tr th t b i v i th NO, bi u hi n khơng áp ng có th x y ho c sau 48 gi th NO áp ng v i th NO ban u không m b o tr s có áp ng trì Lý c a nh ng tr ng h p áp ng thống qua có th liên quan n kh n ng gây giãn m ch NO t c m c ranh gi i gi a hi u qu không hi u qu t ng d ng lâm sàng quan tr ng c a s liên quan gi a thi u s n ph i áp ng th NO thoáng qua nên sinh thi t ph i cho nh ng tr không th gi m li u NO vòng n 24 gi sau b t u th NO Có m t t l nh tr s sinh t ng áp ng m ch ph i t n t i vô c n, không kèm b nh nhu mơ ph i nhóm ch c n giãn m ch ph i ch n l c có th i thi n ngo n m c oxy hoá máu Tuy nhiên, t ng áp ng m ch ph i t n t i th ng x y kèm v i nhi u nguyên nhân suy hơ h p s sinh có b nh lý ph i 16 tác gi nh n th y th NO không gi m c t l s d ng ECMO Th i gian Ba m c áp ng th khí NO 4.1.2.3 Siêu âm tim màu Có 28 tr nh p vi n tím, sau siêu âm tim màu c ch n oán tim m sinh tím lo i kh i lơ nghiên c u Siêu âm tim màu l n u r t quan tr ng giúp ch n oán phân bi t PPHN v i b nh tim c u trúc gây gi m oxy máu (nh h p eo ng m ch ch , b t th ng t nh m ch ph i v tim, ) H n n a, siêu âm tim màu r t c n thi t giúp ch n oán t t tim b m sinh mà ch ng ch nh th NO, nh h p ng m ch ch , gián n cung ng m ch ch , h i ch ng thi u s n th t trái Ngoài ra, siêu âm tim màu phát hi n lu ng thông ph i – trái qua ng ng ch (do kháng l c m ch ph i cao) h hai v i lu ng thông trái – ph i qua b u d c g p r i lo n ch c n ng th t trái b nh nhi t ng áp t nh m ch ph i Trong tr ng h p có r i lo n ch c n ng th t trái n ng kèm t ng áp ng ch ph i, ch u tr giãn m ch ph i n thu n có th khơng hi u qu c i thi n oxy máu B nh c nh c n u tr gi m kháng l c m ch ph i kèm thu c t ng co bóp c tim gi m h u t i th t trái Nh v y, siêu âm tim màu cịn giúp d ốn ho c c t ngh a s áp ng ho c không áp ng c a b nh nhi i u tr 4.1.3 Nguyên nhân suy hô h p Nguyên nhân n i khoa th ng g p gây suy hô h p n ng tr s sinh nghiên c u b nh màng trong, chi m t l 26%, so v i nghiên c u c a David L Wessel h i ch ng hít phân su, chi m t l 45% S khác bi t có th t l sanh m ch a chuy n d , theo yêu c u c a ng i nhà nghiên c u cao h n Hoàn toàn t ph n Không Sau m t gi 41/50 (82%) - 9/50(18%) Trong trình th NO 30/50 (60%) 11/50 (22%) - 30/50 (60%) 4/50 (8%) 16/50 (32%) 29 ± 23 34 ± 25 ± 0,5 n th i m ng ng NO Th i gian th NO (gi ) 60% (n= 30) ti p t c áp ng v i th NO cai NO thành công vịng – ngày Trong nhóm áp ng thống qua (11 b nh nhi), b nh nhi ch áp ng 24 gi b nh nhi áp ng 48 gi ; sau ó ã có tr t vong, tr c c u s ng nh ph i h p u tr surfactant th HFO ng 3.16 M c áp ng th NO theo nguyên nhân suy hô h p Nguyên nhân suy hơ h p Ba m c Hồn tồn áp ng th khí NO t ph n Khơng nh màng 10 42 Cao áp ph i t n t i 12 2 45 0 30 11 i ch ng hít phân su i Viêm ph i/ Nhi m khu n huy t Khác * ng c ng 15 10 3.3 SO SÁNH C M LÂM SÀNG, C N LÂM SÀNG NHĨM TH NO ÁP NG HỒN TỒN VÀ KHƠNG ÁP NG Sau tách riêng tr ng h p áp ng th NO m t ph n s ng nh th HFO, 46 tr ng h p c phân tích, g m có 30 tr áp ng th NO hồn tồn 16 tr khơng áp ng ho c áp ng m t ph n t vong 3.3.1 Nguyên nhân suy hô h p không áp ng nhóm th NO áp ng hồn tồn Tr b b nh màng trong, cao áp ph i nguyên phát có kh n ng áp ng th NO t t h n tr nhi m khu n huy t (Fisher p = 0,039, t s chênh odds ratio 1,412 v i 95% kho ng tin c y kho ng 1,067 n 1,867) 3.3.2 Ngày tu i lúc b t áp ng u th NO nhóm áp ng hồn tồn khơng Có 18/30 (60%) tr thu c nhóm áp ng b t u th NO lúc 24 gi tu i, so v i 3/16 (18,8%) tr nhóm không áp ng b t u th NO lúc 24 gi tu i (p = 0,002, t s chênh OR 0,529 v i 95% kho ng tin c y kho ng 0,34 n 0,81) 3.3.3.1 c m X quang ng c khơng áp ng nhóm th NO áp ng hồn tồn Oxy hố máu d ng nh c i thi n b nh nhi có hình nh t n th ng nhu mô ph i lan to X quang ng c Tuy nhiên, s khác bi t khơng có ý ngh a th ng kê (phép ki m xác Fisher, p > 0.05) 3.3.3.2 áp ng c m OI, pH máu nhóm th NO áp ng hồn tồn khơng Tr có pH cao h n ( 7,3 ± 0,16 so v i 7,21 ± 0,17; p = 0,005) OI th p n (44,9 ± 2,8 so v i 58,8 ± 4,36; p = 0,01) có c h i áp ng v i th NO t t n 20/35 tr (57,1%) có OI > 40 tr c th NO ã áp ng v i th NO, OI gi m xu ng rõ r t ã c xu t vi n 3.4 H U QU C A TH NO 3.4.1 MetHemoglobin máu Tr c vào lô nghiên c u: 1,1 ± 0,4% Khi b t u th NO li u t n công 20 ppm: 1,4 ± 0,7% Trong trình cai NO: 1,3 ± 0,6% p cịn l i có ch bão hịa oxy tr c ng ng m ch cao h n sau ng ng 4.1.2 C n lâm sàng 4.1.2.1 X quang ng c Hình nh Xquang ng c bình th ng ho c t n th ng khu trú g p 20/50 (40%) tr ng h p lơ nghiên c u Ch n ốn PPHN v i hình nh Xquang bình th ng cịn g i PPHN « ph i en » thi u oxy máu n ng (dù ã cung c p oxy) mà khơng có hình nh Xquang t n th ng nhu mơ ph i g i ý có lu ng thơng ph i-trái ngồi ph i, nh PPHN ho c tim b m sinh tím 4.1.2.2 Khí máu Các ch s hô h p tr c th NO c a nghiên c u không khác bi t so v i nghiên c u c a Kinsella ng 4.25 Ch s hô h p tr c th NO Ch s Lô nghiên c u Kinsella FiO2 100% 100% MAP (cmH2O) 16,9 ± 3,6 16,7 ± 0,4 Oxy hoá máu (OI) 69,6 ± 6,1 49,3 ± 3,4 PaO2 (mmHg) 34,9 ± 19,1 40,3 ± 1,7 PaCO2 (mmHg) 49,7 ± 11,6 35,5 ± 1,3 AaDO2 (mmHg) 624,7 ± 19,6 - pH 7,2 ± 0,1 7,41 ± 0,02 c dù th nghi m lâm sàng th ng b t u cho th NO OI > 25, OI trung bình lơ nghiên c u c a g n 69,6 ± 6,1, ngh a r t cao, t tiêu chu n u tr ECMO th gi i t khác, câu h i t n u b nh nhi lô nghiên c u suy hô h p không n ng nh th , t l thành cơng th NO có cao h n khơng ? Davidson c ng s ã báo cáo m t th nghi m lâm sàng có nhóm ch ng, ó OI trung bình lúc vào lơ nghiên c u 24 ± m l u ý quan tr ng 11 14 ng c ng (ph m vi) 41.117.500 (9.436.000 – 87.842.000) 3.4.2 T ng NO2 khí hít vào M c nitrogen dioxide trung bình 0,5 ± 0,2 ppm 3.6.1 Chi phí khí NO t bình khí NO y ch a dung tích 10 lít khí nén, t ng ng 140 bar, i n ng 1000 parts per million (ppm) Bình khí NO y t 10 lít giá thành 42.000.000 VN (kho ng 2000 USD), t h n khí NO cơng nghi p r t nhi u n Chi phí th NO thay i tu theo li u l ng s gi s d ng Chi phí khí NO trung bình dùng cho m t b nh nhi 28.402.000 VN (7.375.000 – 49.527.099 VN ) 3.6.2 Chi phí u tr Chi phí u tr trung bình cho m t b nh nhi th 41.117.500 VN (9.436.000 – 87.842.000 VN ) 3.5 T QU U TR CHUNG – T L TU I VÀ DI CH NG 3.5.1.1.T l t vong chung: 16/50 = 32% 3.5.1.2 Ti l t vong theo tr s OI tr c th khí NO Khơng có tr OI t 15 n 24 t vong T l t vong c a nhóm tr v i OI t 25 n 40 1/16, chi m 6,2%, t l t vong c a nhóm tr v i OI > 40 15/16, chi m 93,8 % so t vong chung (p =0,000) NO c u s ng ng 3.18 Ti l t vong theo tr s OI tr OI > 40 T ng c ng 15 16 S ng 20 14 34 T ng c ng 35 15 50 Kho ng tin c y 95% 0,93 - 44,3 V i hi u qu s ng cịn xu t vi n 68%, chi phí - hi u qu s ng cịn trung bình nghiên c u 45.121.323 VND ng : BÀN LU N C M DÂN S NGHIÊN C U c th khí NO < 40 T vong 4.1 VONG LÚC 30 NGÀY 3.5.1 T vong 3.6.3 Chi phí hi u qu s ng Ch T s t su t hi n m c (PR) 6,4 4.1.1 Tri u ch ng lâm sàng Ngày tu i trung bình vào lô nghiên c u 2,7 ± 0,9 ngày Tu i trung bình t u th NO c a nghiên c u NINOS n m 1997 1,7 ngày, s m h n so v i nghiên c u c a chúng tơi Ngun nhân có th kho ng th i gian chuy n vi n t nh lên b nh vi n Nhi ng 1, m c dù h u h t b nh nhi nh p khoa S sinh b nh vi n n tr c s m, vòng 10 gi u sau sanh Có tr b h huy t áp tr c th NO, b nh n n không ph i nhi m khu n huy t Nguyên nhân h huy t áp ây có th suy hơ h p, gi m oxy máu n ng kéo dài 84% tr nh p vi n v i b nh c nh tím, thi u oxy máu n ng, nh ng l i khơng có bi u hi n th co lõm ng c, ngun nhân suy hơ h p cao áp ph i, không kèm b nh lý nhu mô ph i n ng Sau lo i tr nh ng tr tim b m sinh tím, lơ nghiên c u cịn l i 1/3 tr ng p SpO2 tr c ng ng m ch = SpO2 sau ng ng m ch, ch ng t có cao áp ph i kèm lu ng thông ph i /ho c kèm t n t i l b u d c 2/3 tr ng 3.5.1.3 T l t vong theo m c áp ng th khí NO ng 3.19 T l t vong theo m c c áp ng th khí NO áp ng th khí NO t ph n Không 30 (60%) 11 (22%) (18%) ca t vong,% (0%) 7/11 (63,6%) 9/9 (100%) l t vong/ 16 ca t vong (0%) 7/16 (43,7%) 9/16 ( 56,3%) ca, % Hoàn toàn 12 ng 3.20 Ch n ốn lâm Ngun nhân gây suy hơ h p t vong 13 sàng nguyên nhân suy hô h p t ca ca nh % t vong/ ca b nh % t /t ng t nh màng 13 7,7 6,2 Cao áp ph i t n t i 12 16,7 12,5 11 36,4 25 Nhi m khu n huy t /Viêm ph i 11 54,6 37,5 Khác (lo n s n ph nang) 3 100 18,8 i ch ng hít phân su ng c ng 50 16 - 100 vong Nhóm tr cao áp ph i th phát sau lo n s n ph nang, nhi m khu n huy t có t l t vong cao h n so v i nhóm tr cao áp ph i t n t i, b nh màng B ng 3.22 Tái khám th n kinh Tháng tu i 12 34 29 15 0 i não nh - - i não trung bình - - ca tái khám m ASQ d n 12 tháng theo dõi Di ch ng ca ng U TR TRUNG BÌNH Chi phí bao g m chi phí c nh (chi phí gi ng b nh) chi phí bi n i, bao g m chi phí khí NO, chi phí th máy, b m surfactant chi phí khác nh thu c (surfactant, kháng sinh), v t t y t tiêu hao n 12 tháng theo dõi ng 3.21 Di ch ng i ng ng c ng có 34 tr c tái khám lúc tháng tu i, 29 tr c tái khám lúc tháng tu i 15 tr c tái khám lúc 12 tháng tu i K t qu s d ng b câu h i ASQ tr 12 tháng cho th y có 2/15 tr t t ng s m th p h n m ng ng Hai tr c khám chuyên khoa Th n kinh ghi nh n m t tr có phát tri n th n kinh b t th ng trung bình m t tr có phát tri n th n kinh b t th ng nh th i m 12 tháng 3.6 CHI PHÍ 3.5.2 T l di ch ng 3.5.2.1 Di ch ng 3.5.2.2 Tái khám th n kinh ng 3.24 Chi phí l (%) Co gi t Xu t huy t não nh nh ph i mãn 16 Gi m thính l c u tr trung bình cho ca th NO (VN Lo i chi phí Gi ng/ngày ng) Giá ti n (Vi t nam ng) 30.000 Th máy/ ngày 300.000 Khí NO (ph m vi) 28.402.000 (7.375.000 – 49.527.099) Surfactant, n u có (ph m vi) 34.000.000 – 51.000.000 Khác: kháng sinh, v t t tiêu hao (ph m vi) 1.200.500 – 2.050.500