BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO – BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y BÙI ĐẶNG MINH TRÍ NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG,CẬN LÂM SÀNG, ĐỘT BIẾN GEN BRAF V600E VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ NGOẠI KHOA UNG THƯ TUYẾN GIÁP LUẬN ÁN TI[.]
Biểu hiện lâm sàng
Theo Netter FH (2012) [79] tuyến giáp gồm 2 thùy: phải và trái, trải dài từ vòng sụn thứ 5 lên hai bên sụn giáp Hai thuỳ nối với nhau bởi eo giáp, bắt ngang từ sụn khí quản thứ 1 đến 4 Đôi khi có một phần tuyến giáp hình tam giác gọi là thùy tháp, kéo dài từ bờ trên eo giáp lên trên, thùy này thường nằm lệch sang trái so với đường giữa Tuyến giáp tiết ra nội tiết tố bắt đầu lúc phôi được 6 tháng.
Hình 1.1 Tuyến giáp, tuyến cận giáp và hầu, nhìn sau
- Dây thanh quản trên: bắt nguồn từ đám rối hạch
- Dây thanh quản dưới phải: dây thần kinh quặt ngược (dây thần kinh quặt ngược)
- Dây thanh quản dưới trái
Tuyến cận giáp trạng là những tuyến nội tiết nhỏ dẹt, hình bầu dục, màu vàng nâu hoặc vàng cam hay lục nhạt, trẻ em có màu hồng cam, nằm ở bờ sau của thuỳ tuyến giáp và trong bao tuyến Kích thước trung bình của tuyến dài 6 mm, rộng 3 - 4 mm và dày khoảng 1 - 2 mm, nặng khoảng 50 mg Ở người bình thường, có từ 2 - 6 tuyến, thường là 4 tuyến Mỗi bên có
2 tuyến, một trên và một dưới
Hình 1.3 Vị trí của các tuyến cận giáp và dây thanh quản (nhìn nghiêng)
- Hạch bạch huyết vùng cổ
Cơ thể có khoảng 500 hạch, trong đó vùng đầu có 200 hạch, các hạch cổ chia làm 7 vùng (I - VII): hạch dưới cằm và dưới hàm, hạch cảnh trên, hạch cảnh giữa, hạch cảnh dưới, hạch thượng đòn và tam giác sau, hạch khoang trung tâm (hạch trước thanh quản, trước khí quản, cạnh khí quản) và hạch trung thất trên.
Tuyến giáp chứa hệ bạch huyết dầy đặc nối với nhau ở vùng eo, rời tuyến giáp đi theo các mạch máu lớn của tuyến Bạch huyết ở phía trên đi theo động mạch giáp trên Bạch huyết ở phía dưới đi theo động mạch giáp dưới Dòng lympho ban đầu có xu hướng đi vào hạch nhóm VI cùng bên Ở cực trên thùy giáp và eo giáp, hạch bạch huyết dẫn lên phía trên, vào hạch nhóm II, III Ở cực dưới, hệ bạch huyết ở cực dưới ban đầu dẫn vào hạch nhóm VI, sau vào nhóm IV và VII Ban đầu hạch lympho thường di căn tới hạch nhóm VI cùng bên, sau đó lên hạch cổ cùng bên, rồi hạch cổ đối bên, tuy nhiên vẫn di căn kiểu nhảy cách Đám rối bạch huyết niêm mạc khí quản và tuyến giáp nối trực tiếp với nhau, vì vậy ung thư biểu mô tuyến giáp có di căn sớm vào hạch trước khí quản Căn cứ vào động mạch cảnh chung để xác định khoang bạch huyết trung tâm và khoang bên, những khoang này thường được nạo vét hạch trong ung thư biểu mô tuyến giáp.
Theo Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ (2014) [2] trong giai đoạn đầu, triệu chứng cơ năng thường nghèo nàn, ít có giá trị Đa số bệnh nhân ung thư tuyến giáp đến khám vì xuất hiện khối u giáp U tuyến giáp có thể đã có từ lâu không thay đổi kích thước nhưng phát triển to hơn trong thời gian ngắn và cứng hơn Giai đoạn muộn hoặc khối u kích thước lớn, xâm lấn và thường có biểu hiện nuốt vướng, khó thở, khàn tiếng Ung thư thể không biệt hóa phát triển nhanh, u to dính với mô xung quanh, xâm lấn khí quản gây nghẹt thở.
Theo hiệp hội ung thư Hoa Kỳ (2014) [2] triệu chứng thực thể ung thư tuyến giáp gồm:
- U tuyến giáp: có thể biểu hiện một hay nhiều u tại tuyến giáp với đặc điểm cứng, bờ rõ, bề mặt nhẵn hay gồ ghề, di động theo nhịp nuốt Ở giai đoạn muộn u tuyến giáp thường lớn, mật độ cứng, cố định, trên bề mặt da đỏ, sùi loét hoặc chảy máu.
- U tuyến giáp có thể ở một thuỳ, eo hoặc cả hai thuỳ.
- Hạch cổ: đa số hạch cùng bên (có thể hạch cổ đối bên hoặc hai bên), hạch cảnh, thượng đòn, dưới hàm, dưới cằm, hạch gai với đặc điểm hạch rắn, di động, không đau Một số trường hợp có hạch trước khi tìm thấy u nguyên phát Theo Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ [2] ở người trẻ hạch cổ xuất hiện gợi ý ung thư tuyến giáp ngay cả khi không sờ thấy u tuyến giáp nhưng thực ra ung thư tuyến giáp đã có thể có từ nhiều năm, một số bệnh nhân đến bệnh viện vì một di căn xa, qua thăm khám mới phát hiện được u tại tuyến giáp. Việc phát hiện u ở tuyến giáp trên lâm sàng nhiều khi rất khó khăn, nhất là với các u nhỏ nằm sâu trong mô giáp và cho thấy được hạn chế khi khám lâm sàng.
Hạch vùng cổ là một dấu hiệu quan trọng giúp cho phát hiện ung thư tuyến giáp, hạch tập trung ở 2 bên khí quản, bờ ngoài, bờ trong và sau cơ ức đòn chũm, hố thượng đòn, góc hàm Có trường hợp ta chỉ sờ thấy hạch di căn mà chưa sờ thấy u, nhưng thực sự đã có u còn rất nhỏ.
Đặc điểm cận lâm sàng
1.2.1 Các xét nghiệm miễn dịch
Theo Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ [2] và Hiệp hội tuyến giáp Anh [12] công bố năm 2014, nồng độ thyroglobulin biến đổi trong ung thư biểu mô tuyến giáp thể biệt hoá, đặc biệt sau phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến giáp, điều trị I-131 và tìm tái phát, di căn
Thyroglobulin được tiết ra từ tế bào tuyến giáp lành và tế bào ung thư biểu mô tuyến giáp thể biệt hoá Một lượng lớn Tg dự trữ trong tuyến giáp nhằm duy trì chức năng tuyến giáp và dự trữ hormon Nồng độ Tg tăng lên thì không thể phân biệt giữa tổn thương lành và ác tính, nồng độ
Tg rất cao gợi ý ung thư giáp di căn Tuy nhiên, ở các bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hoá đã được phẫu thuật và huỷ mô giáp còn lại, việc định lượng nồng độ Tg huyết thanh có giá trị cao để đánh giá tình trạng tái phát và/hoặc di căn do ung thư tuyến giáp Nhiều nghiên cứu của Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ [2] cho thấy các bệnh nhân đã được xoá bỏ hoàn toàn mô giáp, khi nồng độ Tg huyết thanh > 10 ng/ml, thường biểu hiện tái phát và/hoặc di căn Độ nhạy của xét nghiệm Tg tăng lên khi bệnh nhân trong tình trạng nhược giáp (ngừng liệu pháp levothyroxine) Định lượng nồng độ Tg là yếu tố chỉ điểm đặc hiệu ở các bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp thể biệt hoá đã được xoá sạch mô giáp bằng phẫu thuật và I-131 [2].
Theo nghiên cứu của Gao Y (2009) [32] các bệnh nhân ung thư tuyến giáp di căn xương và di căn phổi có nồng độ Tg cao hơn ở những bệnh nhân di căn hạch Ung thư tuyến giáp thể tuỷ và thể không biệt hoá không tiết ra Tg, do vậy xét nghiệm nồng độ Tg không sử dụng để theo dõi tình trạng tái phát và di căn ở những bệnh nhân này.
- Định lượng anti - thyroglobulin (TgAb) Ở người bình thường, Tg không tiếp xúc với các thành phần khác của cơ thể nên hệ miễn dịch không biết tới nó Khi các nang tuyến giáp bị tổn thương, Tg được giải phóng vào máu và là kháng nguyên lạ, sẽ kích thích hệ liên võng nội mô sản xuất ra tự kháng thể kháng lại Tg Ở bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp, các tuyến bị phá huỷ và giải phóng Tg vào máu Thêm vào đó, quá trình viêm sẽ kích thích tạo kháng thể.
Theo Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ [2] và Hiệp hội tuyến giáp Anh [12] công bố năm 2014, các bệnh nhân có nồng độ TgAb càng cao thì tiên lượng càng nặng và nguy cơ tái phát càng cao Nếu sau điều trị I-131 hơn 1 năm mà TgAb vẫn cao thì có thể bệnh tái phát hoặc di căn Trong quá trình theo dõi bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp, xét nghiệm nồng độ TgAb có ý nghĩa hỗ trợ cùng xét nghiệm nồng độ Tg trong việc phát hiện bệnh tái phát và di căn Trong trường hợp định lượng Tg không tăng thì TgAb là yếu tố đại diện cho bệnh Khi có mặt TgAb trong huyết thanh, TgAb sẽ kết hợp với Tg có trong huyết thanh bệnh nhân để tạo thành phức hợp kháng nguyên - kháng thể Một lượng Tg nhất định đã kết hợp với TgAb, do đó xét nghiệm Tg thấp một cách giả tạo, dẫn đến tình trạng xạ hình dương tính còn Tg âm tính.
1.2.2 Chụp X quang vùng cổ và lồng ngực
Theo Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ [2] và Hiệp hội tuyến giáp Anh [12] công bố năm 2014, việc chụp X quang được áp dụng trong thăm dò các bệnh lý tuyến giáp từ rất sớm Phương pháp này đặc biệt có giá trị đối với những bướu giáp nằm sau xương ức, khi thăm khám lâm sàng ở tư thế ưỡn cổ tối đa không sờ thấy cực dưới của bướu thì chỉ định chụp X quang ngực để xác định bướu sau xương ức là cần thiết Chụp X quang lồng ngực có thể phát hiện được các bướu chìm bị bỏ sót do không có dấu hiệu lâm sàng. Chụp X quang hàng loạt có thể phát hiện được bướu sau xương ức ở 4,9% các trường hợp Chụp cắt lớp vi tính có hiệu quả trong việc phát hiện khối u chui xuống sau xương ức, hạch di căn, tình trạng xâm lấn vào cơ quan xung quanh và sự thay đổi cấu trúc trong khối u, tình trạng cột sống và sự đè đẩy vào các dây thần kinh tuỷ sống Theo đánh giá của Lesnik D (2013)
[56] độ nhạy chung của chụp CT đánh giá di căn hạch vùng cổ nhóm II, III,
Trong nghiên cứu của David Lesnik 2013 [56] ở nhóm bệnh nhân ung thư tuyến giáp chưa phẫu thuật có 25% bệnh nhân có di căn hạch cổ không được phát hiện trên siêu âm nhưng được phát hiện trên phim CT.Đối với bệnh nhân sau phẫu thuật, 27% bệnh nhân có di căn hạch cổ không được phát hiện trên siêu âm nhưng được phát hiện trên phim CT.
Hình 1.4 Hạch di căn vùng cổ bên, trái phát hiện được trên phim CT và SA
Theo các nghiên cứu của Brito JP (2016) [13], Trịnh Minh Tranh
(2013) [108] và Wu LM (2012) [119], siêu âm là một phương pháp chẩn đoán rất có giá trị đối với chẩn đoán hình thái tuyến giáp nói chung và đặc biệt có giá trị khi phân biệt u đặc với u nang, đánh giá chính xác kích thước, số lượng, giới hạn u.
Trong nghiên cứu của tác giả Liu Z (2017) [67] thì siêu âm phát hiện cả u nhỏ, nằm sâu, u đặc hay u nang, điểm vôi hóa, xác định vị trí, kích thước, giới hạn, số lượng u (đơn nhân hay đa nhân) Siêu âm để sàng lọc u tuyến giáp và kết hợp với chọc tế bào để phát hiện sớm ung thư Siêu âm giúp chọc sinh thiết tế bào được chính xác hơn, nhất là u nhỏ đường kính
≤ 5 mm, u ở sâu, không thể sờ thấy trên lâm sàng Siêu âm thấy tổ chức ung thư phá vỡ vỏ tuyến giáp hay nằm trong nhu mô tuyến giáp, là dấu hiệu gợi ý ung thư biểu mô tuyến giáp để có phương pháp phẫu thuật thích hợp
Theo Asteria C (2008) [5], khi siêu âm, nếu thấy trong lòng các nhân giáp có vôi hoá dạng các nốt nhỏ, nên nghi ngờ một ung thư tuyến giáp thể nhú, nếu vôi hoá dạng cục, nên nghi ngờ ung thư biểu mô tuyến giáp thể giảm biệt hoá
Theo Trịnh Thị Thu Hồng (2010) [38], độ nhạy và độ đặc hiệu của siêu âm tuyến giáp trong dự đoán ung thư đối với bướu giáp đa nhân là 46,6% và 87%.
Hiện nay trên siêu âm có thể xác định vị trí bướu nhân, chiều cao/ chiều rộng, cấu trúc, ranh giới đường bờ, độ sinh âm, vôi hóa, xâm lấn, di căn hạch Từ đó các tác giả trên thế giới đã phân loại theo nhiều bảng phân loại khác nhau như TIRADS (2011) của Kwak JY [51], TIRADS
(2015) của Grant EG [34], Korea - TIRADS (2016), ACR - TIRADS
(2017) [106], EUROPEAN (2017) [93] giúp các bác sĩ lâm sàng đánh giá nguy cơ ác tính và có thái độ điều trị phù hợp.
Theo hướng dẫn lâm sàng của Hiệp hội hình ảnh quốc gia của Hoa
Kỳ (2013) [76], siêu âm phát hiện những hạch cổ mà lâm sàng không nhận biết được, hạch cổ đối bên với u tuyến giáp, kể cả hạch nhỏ 2 - 3 mm Xác định ranh giới, sự xâm lấn của u tuyến giáp ra tổ chức xung quanh, các ổ calci hóa trong tổ chức tuyến giáp (ung thư tuyến giáp thể tủy) Stack BC
(2012) [102], Yan DG (2013) [121], Fritze D (2010) [31] nghiên cứu trên lâm sàng, di căn hạch cổ có thể phát hiện ở 30 - 80% bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể nhú tùy theo phương pháp chẩn đoán và Chan AC (2013)
[15], Giordano D (2012) [33], Wu LM (2012) [119] siêu âm có thể phát hiện đến 30% các trường hợp này.
Tuy nhiên trong báo cáo của Ito Y (2010) [56] và Lesnik D (2013)
Đặc điểm mô bệnh học
Là phương pháp chẩn đoán nhanh về mô bệnh học trong phẫu thuật để chẩn đoán ung thư tuyến giáp, được áp dụng theo phương pháp cắt lạnh. Biện pháp chẩn đoán nhanh về tổn thương mô bệnh học trong quá trình phẫu thuật, giúp phẫu thuật viên quyết định phương pháp phẫu thuật hợp lý, tránh phẫu thuật không cần thiết cho 20% bệnh nhân chọc tế bào xác định là ung thư, tránh phẫu thuật lại vì mổ nhiều lần dễ gây tổn thương tuyến cận giáp và thần kinh thanh quản quặt ngược Theo Jozaghi Y.
(2013) [42], sinh thiết tức thì có độ chính xác 80 - 85%.
1.3.2 Chẩn đoán mô bệnh học
Theo Hiệp hội bệnh nhân sống sót sau khi mắc ung thư tuyến giáp
(2012) [107] việc chẩn đoán mô bệnh học rất quan trọng dù bất kể trước đó đã có kết quả chẩn đoán tế bào học hay chưa Việc xác định lại chẩn đoán và định tuýp mô bệnh học ung thư tuyến giáp giúp các nhà lâm sàng lựa chọn phương pháp điều trị bổ sung thích hợp Chẩn đoán mô bệnh học có giá trị quyết định và độ chính xác cao, chẩn đoán chính xác 90% cho kết quả lành hay nghi ngờ ác tính và dưới 5% cho kết quả âm tính giả hoặc dương tính giả Mô bệnh học rất quan trọng để chọn phương pháp điều trị bổ sung thích hợp sau phẫu thuật Một số nhà giải phẫu bệnh cho rằng: ung thư tuyến giáp thể nhú chẩn đoán qua sinh thiết bằng kim dễ hơn sinh thiết lạnh Tuy nhiên, sinh thiết bằng kim không thể phân biệt lành hay ác tính trong ung thư thể nang và tế bào Hurthle, bởi vì chẩn đoán ác tính dựa vào sự xâm lấn mạch máu lên vỏ bao của khối u, không dựa vào đặc tính tế bào Trong đa số các trường hợp, sau phẫu thuật cắt bỏ nhân tuyến giáp, bệnh lý của tuyến giáp được chẩn đoán bằng mô bệnh học với phương pháp nhuộm HE thông thường.
Năm 2004, tổ chức Y tế thế giới đã công bố bảng phân loại mới về ung thư biểu mô tuyến giáp gồm 12 loại:
1.3.2.1 Ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú
Theo kết quả của McKenzie TJ (2010) [71] đây là loại thường gặp nhất (65 - 85%) trong ung thư biểu mô tuyến giáp, tuổi trung bình từ 30 -
49, nữ gặp nhiều hơn nam (đối với lứa tuổi thiếu niên, trên 90% các trường hợp ung thư biểu mô tuyến giáp gặp ở nữ giới.
Hình 1.9 Hình ảnh điển hình của ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú
- Biến thể: có nhiều loại biến thể như biến thể nang, biến thể nang lớn, biến thể tế bào ưa eosin, biến thể tế bào sáng, biến thể xơ cứng lan tỏa,biến thể tế bào cao, biến thể tế bào trụ, biến thể đặc.
Hình 4: Hình ảnh biến thể nang của ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú
1.3.2.1 Ung thư biểu mô tuyến giáp thể nang (ung thư biểu mô tế bào oncocyte, tế bào Hurthle)
Theo Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ (2014) [2] chiếm 5 -15% các ung thư biểu mô tuyến giáp, nhóm tuổi cao hơn thể nhú. Ảnh 2: Vi thể ung thư biểu mô tuyến giáp thể nang (H.E x 400) [29]
1.3.2.3 Ung thư biểu mô tuyến giáp thể kém biệt hoá
Ung thư biểu mô tuyến giáp dạng đảo: là dạng chiếm chủ yếu trong ung thư biểu mô tuyến giáp kém biệt hoá, chiếm khoảng 4% ung thư biểu mô tuyến giáp, tuổi trung bình khoảng 55 tuổi, nữ > nam.
1.3.2.4 Ung thư biểu mô tuyến giáp không biệt hoá
Theo Hiệp hội những người sống sót sau khi mắc ung thư tuyến giáp
(2012) [107], ung thư biểu mô tuyến giáp không biệt hóa chiếm dưới 5% các loại ung thư biểu mô tuyến giáp, bệnh thường gặp ở nhóm tuổi cao 60 -
65 tuổi, rất hiếm ở nhóm tuổi trẻ.
1.3.2.5 Ung thư biểu mô tuyến giáp tế bào vảy
Cũng theo Theo Hiệp hội những người sống sót sau khi mắc ung thư tuyến giáp (2012) [107] ung thư biểu mô tuyến giáp tế bào vảy là một khối u ác tính bao gồm các tế bào biệt hoá dạng tế bào vảy Nó chiếm tới 1% các ung thư của tuyến giỏp, thường gặp ở nữ với tỷ lệ nam/nữ là ẵ
1.3.2.6 Ung thư biểu mô tuyến giáp biểu bì nhầy
Thuật ngữ này dùng trong u nguyên phát của tuyến giáp Cấu trúc vi thể gồm những đám tế bào vảy có thể kèm cầu sừng, xen lẫn có các tế bào chế nhầy xếp dạng ống Ngoài ra mô đệm xơ và gặp thể cát.
1.3.2.7 Ung thư biểu mô tuyến giáp biểu bì nhầy xơ cứng với tăng sinh bạch cầu ưa eosin
Loại u này có liên quan đến viêm tuyến giáp Hashimoto.
1.3.2.8 Ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhầy
Ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhầy theo Hiệp hội những người sống sót sau khi mắc ung thư tuyến giáp (2012) [107] cho biết là khối u có các đám tế bào u được bao quanh bởi sự lắng đọng rộng của chất nhầy, đây là loại ung thư hiếm gặp và mới chỉ được báo cáo vài trường hợp và nguyên nhân của nó cũng chưa được biết đến.
1.3.2.9 Ung thư biểu mô tuyến giáp thể tủy
Theo nghiên cứu của Noulleta S (2011) [83] ung thư biểu mô tuyến giáp thể tủy là loại ung thư có nguồn gốc từ các tế bào C ung thư biểu mô tuyến giáp thể tủy chiếm khoảng 10% ung thư biểu mô tuyến giáp, có 2 thể: thể tự phát (chiếm 80% và hay gặp ở nhóm tuổi 50) và thể gia đình(chiếm 10 - 20% thường ở nhóm tuổi dưới 20) Tỷ lệ nam/nữ là 1,3/1.
1.3.2.10 Ung thư biểu mô tuyến giáp hỗn hợp thể tủy và tế bào nang
Cấu trúc gồm những vùng dạng đặc xen lẫn với những vùng dạng nang kèm dạng sàng.
1.3.2.11 Ung thư tế bào hình thoi với biệt hóa dạng tuyến ức (SETTLE)
Là khối u ác tính hiếm gặp của tuyến giáp với cấu trúc ống cùng với các tế bào biểu mô hình thoi hợp nhất trong một cấu trúc hạt.
1.3.2.12 Ung thư biểu mô tuyến giáp biệt hóa dạng tuyến ức (CASTLE)
Là ung thư biểu mô tuyến giáp với cấu trúc giống như khối u biểu mô của tuyến ức
1.4 Đặc điểm hóa mô miễn dịch
Trong hầu hết trường hợp, chẩn đoán có thể dễ dàng dựa trên các bằng chứng mô học và lâm sàng Tuy nhiên, trong quá trình chẩn đoán đôi khi cũng gặp phải một số khó khăn:
- Những khối u có giới hạn, có xâm nhập tối thiểu vỏ xơ.
- Những tổn thương nghi ngờ di căn từ nơi khác đến.
- Những biến thể nang và biến thể tế bào oncocytic của ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú, ung thư biểu mô tuyến giáp thể tủy.
Một hoặc kết hợp nhiều kháng thể đã làm cải thiện đáng kể độ chính xác của chẩn đoán ung thư biểu mô tuyến giáp
Hóa mô miễn dich được áp dụng nhằm giải quyết những vấn đề chính sau:
- Xác định tiềm năng sinh học của khối u.
- Dự đoán đáp ứng điều trị.
- Giúp xác định các yếu tố tiên lượng.
- Xác định nguồn gốc tuyến giáp của ung thư không biệt hoá.
- Xác định các ung thư biểu mô vi xâm nhập, phân biệt với tổn thương thâm nhiễm giả xâm nhập.
- Xác định các ung thư biểu mô di căn tiềm ẩn.
Theo các nghiên cứu của Cheung CC (2001) [78], Demellawy DE
(2008) [18], Lange D (2004) [52], Nechifor-Boilă A (2014) [24] và Wielganowicz MJ (2003) [118], trong đa số các trường hợp, sau phẫu thuật cắt bỏ nhân tuyến giáp, bệnh lý của tuyến giáp được chẩn đoán bằng mô bệnh học với phương pháp nhuộm HE thông thường Tuy nhiên, có những trường hợp không đủ tiêu chí bệnh lý đề phân biệt giữa tổn thương lành tính và ác tính nếu chỉ nhuộm HE thông thường Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng, hóa mô miễn dịch với các dấu ấn kháng nguyên - kháng thể đặc trưng có thể giúp phân biệt rõ ràng hơn về tình trạng bệnh lý của tuyến giáp.
Theo Theresa Scognamiglio (2006) [116] HBME-1, galectin-3 (GAL3), cytokeratin (CK) 19, và anti - CITED1 là những dấu ấn miễn dịch quan trọng để phân biệt biến thể nang của ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú với u nang tuyến giáp Trong đó độ đặc hiệu là 100% và độ nhạy là 96% cho HBME1/ CK19.
Một số dấu ấn miễn dịch sử dụng trong chẩn đoán ung thư biểu mô tuyến giáp:
Theo Liang H (2011) [58], RET là các tiền gen sinh ung thư (c- RET) mã hóa một protein thụ thể thyrosin kinase Trong nhiều loại u nội tiết, những đột biến dẫn đến hoạt hoá cấu trúc của RET, dẫn đến ung thư tuyến giáp thể tủy Ngược lại, sự thay đổi sắp xếp cấu trúc của RET được coi là nguyên nhân sinh ra ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú.
1.4.2 Các tơ trung gian (intermediate filament)
Những nghiên cứu do Scognamiglio T (2006) [98] đã chứng minh phản ứng dương tính đồng đều của CK19 trong 100% ung thư biểu mô nhú. Theo Nechifor-Boilă A (2014) [78] phát hiện CK19 trong tất cả những ung thư biểu mô nhú và trong khoảng 50% những ung thư biểu mô nang, trong khi CK5/CK6 chỉ có dưới dạng ổ trong những ung thư biểu mô nhú và đã kết luận rằng CK19 có giá trị giới hạn như một dấu ấn cho chẩn đoán mô bệnh học thông thường, nhưng sự có mặt của dấu ấn này có thể đặt ra nghi ngờ về ung thư biểu mô nhú.
Hình 1.8 Hình ảnh ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú nhuộm hóa mô miễn dich phát hiện CK19[24]
Theo Demellawy DE (2008) [24] CK19 là một dấu ấn có giá trị trong chẩn đoán ung thư tuyến giáp thể nhú (PTC).
CK19 đã trở thành một trong những dấu ấn quan trọng, phổ biến được sử dụng để phát hiện các tổn thương tuyến giáp Một số tác giả nhấn mạnh tầm quan trọng của mật độ và cường độ của nhuộm CK19 như là một yếu tố quan trọng nhất để đánh giá mức độ chính xác của chẩn đoán. Ảnh 5: ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú (CK19 x 400) [29]
Đột biến gen BRAF V600E
Hình 3.1 Cấu trúc của gen BRAF với các điểm đột biến dòng mầm (phía dưới) và các đột biến thể soma (phía trên) tương ứng với các vị trí đột biến trên intron và exon đã được công bố theo Hiệp hội tuyến giáp Anh
Theo nghiên cứu Kurtulmus N (2016) [49] đột biến gen BRAF T1799A là dấu ấn phân tử rất có giá trị trong chẩn đoán và theo dõi tiên lượng ung thư biểu mô tuyến giáp Đột biến T1799A chỉ xuất hiện ở các tế bào ung thư biểu mô tuyến giáp mà không tìm thấy ở các tế bào tuyến giáp lành tính và xác định được đột biến gen BRAF T1799A sẽ giúp hạn chế các trường hợp chẩn đoán ung thư biểu mô tuyến giáp bị bỏ sót, nâng cao chất lượng khám chữa bệnh, theo dõi và quản lý bệnh nhân
1.5.2 Giá trị của đột biến gen BRAF (T1799A) trong ung thư biểu mô tuyến giáp
Trong nghiên cứu của Pelizzo MR (2014) [86] đột biến gen BRAFV600E là một trong những dấu ấn phân tử giúp chẩn đoán phát hiện ung thư biểu mô tuyến giáp tại thời điểm hiện nay với độ nhạy và độ đặc hiệu tương ứng 90,5% và 98,7% khi kết hợp với phương pháp chẩn đoán tế bào học Xác định được đột biến BRAF T1799A sẽ giúp hạn chế các trường hợp chẩn đoán ung thư biểu mô tuyến giáp bị bỏ sót bởi kỹ thuật chẩn đoán tế bào Một trong những số liệu của nghiên cứu cho thấy: trên 168 bệnh nhân được chẩn đoán tế bào ung thư tuyến giáp là “không xác định” thì có đến 8% (14/168) số trường hợp được phát hiện có đột biến gen BRAF (T1799A) Cũng theo nghiên cứu này thì đột biến T1799A trong ung thư biểu mô tuyến giáp chiếm 44%, trong ung thư tuyến giáp thể không biệt hóa là 24% và không phát hiện đột biến này trong các thể ung thư tuyến giáp khác hoặc trong u tuyến giáp lành tính Kết quả này chứng minh tính đặc hiệu của đột biến gen BRAF trong chẩn đoán, theo dõi và tiên lượng bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp Đột biến gen BRAF (T1799A) có liên quan chặt chẽ với quá trình phát sinh hình thành ung thư biểu mô tuyến giáp và đã được chứng minh trong nhiều nghiên cứu trên thế giới Trong công trình công bố Liu X
( 2014) [63] trên 104 bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp đã cho thấy mối tương quan có ý nghĩa thống kê (P = 0.03) giữa đột biến gen BRAF T1799A với mức độ xâm lấn u trên hai nhóm bệnh nhân: 16/38 (42%) bệnh nhân mang đột biến so với 13/66 (20%) bệnh nhân không mang đột biến gen BRAF Cũng như giai đoạn tiến triển bệnh trên hai nhóm bệnh nhân này: giai đoạn III với 10/38 (26%) bệnh nhân mang đột biến so với 2/66 (3%) bệnh nhân không mang đột biến với P = 0.006; ở giai đoạn IV thì tỉ lệ này là 7/38 (18%) so với 3/66 (4%), với P = 0.03.
Một nghiên cứu phân tích đa trung tâm công bố bởi Tae Hyuk Kim trên tạp chí Cancer năm 2012 đã đi đến việc tái khẳng định giá trị của đột biến gen BRAF T1799A không những trong chẩn đoán ung thư biểu mô tuyến giáp mà đột biến này còn được coi là yếu tố tiên lượng đối với nguy cơ xâm lấn ngoài tuyến giáp, nguy cơ di căn hạch, tiến triển bệnh nặng hơn và tăng nguy cơ tái phát trên các bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp có kết quả xét nghiệm dương tính với đột biến T1799A Số liệu phân tích được tổng hợp từ 26 công trình nghiên cứu trên thế giới từ năm 2003 đến năm 2010 về đột biến gen BRAF T1799A với số lượng bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp là 5655 bệnh nhân, đây là công trình quy mô lớn nhất từ trước đến nay phân tích về giá trị của đột biến gen BRAF T1799A được công bố bởi tác giả người Hàn Quốc Suk Kyeong Kim (2011) [97]
1.5.3 Các nghiên cứu về đột biến gen BRAF V600E ở bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp
Zhang N và cộng sự (2017) [123] nghiên cứu được 298 bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú được điều trị I-131 sau phẫu thuật.Mục tiêu của nghiên cứu này là khảo sát mối liên quan giữa đột biến gen BRAF V600E và anti - Tg, và hiệu quả của chúng sau điều trị 298 bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú được chia thành 4 nhóm theo tình trạng kết hợp giữa đột biến gen BRAF V600E và anti- Tg Kết quả cho thấy nhóm có cả BRAF và anti- Tg dương tính có hiệu quả điều trị thấp nhất
Liu C và cộng sự (2016) [62] phân tích 63 nghiên cứu của 20.764 bệnh nhân được đưa vào phân tích để xác định vai trò của đột biến gen BRAF V600E Kết quả phân tích cho thấy đột biến BRAF có liên quan chặt chẽ với các đặc điểm lâm sàng, giai đoạn TNM và di căn hạch Các trường hợp đột biến gen BRAF V600E có tiên lượng kém hơn so với các trường hợp không có đột biến BRAF
Liu X và cộng sự (2014) [63] phân tích 69 nghiên cứu bao gồm 14.170 bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú được xác định trong khoảng thời gian từ năm 2004 đến tháng 10 năm 2013 Kết quả cho thấy đột biến BRAF V600E có liên quan đến kích thước khối u tuyến giáp (OR
= 2,09, KTC 95% = 1,69 - 2,58), giai đoạn TNM (OR = 1,90, KTC 95% 1,62 - 2,22), hạch bạch huyết di căn (OR = 1,68, KTC 95% = 1,41 - 2,01), và tái phát (OR = 2,50, KTC 95% = 1,73 - 3,59).
Các yếu tố tiên lượng và tiến triển của ung thư tuyến giáp
2.1.1 Các yếu tố tiên lượng
Tiên lượng của ung thư biểu mô tuyến giáp phụ thuộc vào các yếu tố: tuổi, giới, tiền sử tia xạ vùng đầu cổ, kích thước, số lượng u, thâm nhiễm tổ chức ung thư ra vỏ tuyến giáp, thâm nhiễm vào mạch máu (thể nhú, nang), di căn hạch cổ, di căn xa, độ tập trung I-131, loại mô bệnh học, điều trị sớm hay muộn, cắt tuyến giáp hoàn toàn hay không hoàn toàn, bổ sung Levothyroxin sau điều trị, nồng độ Tg cao hay thấp, xạ hình toàn thân còn ổ bắt xạ không.
Theo Hiệp hội tuyến giáp Anh (2014) [12] và nhà nghiên cứu Sacks W (2013) [94] thì ung thư biển mô tuyến giáp ở nam giới, tuổi trên
16, dưới 45, gia đình không có người bị bệnh, kích thước u nhỏ, không xâm lấn xung quanh, chưa di căn hạch cổ, chưa di căn xa thì tiên lượng tốt hơn. Với nhóm bệnh nhân có nguy cơ thấp, theo dõi sau 10 - 20 năm thấy: tỷ lệ tử vong là 2 - 5%, tỷ lệ tái phát 10% Với nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao: tỷ lệ tử vong là 40 - 50%, tỷ lệ tái phát là 45%,khoảng 10 - 15% di căn xa, tỷ lệ tử vong khi ung thư tái phát là 33 - 50% Nếu ung thư thâm nhiễm ra xung quanh, có di căn hạch tiên lượng càng xấu ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú và nang có tiên lượng tốt.
Theo Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ (2014) [2] khi kích thước u lớn, xâm lấn rộng, mức độ di căn hạch và di căn xa nhiều, tiên lượng càng xấu Phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến giáp kết hợp I-131, tiên lượng tốt hơn Ung thư biển mô tuyến giáp thể nhú không liên quan yếu tố gia đình, 3 - 5% bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú ở gia đình có người bệnh thì tiên lượng xấu hơn, thời gian khỏi bệnh sau điều trị là ngắn ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú, u < 1 cm, không có hạch cổ, chưa xâm lấn vỏ bao, tỷ lệ tái phát từ 6 - 8%, tỷ lệ tử vong là 0,2%, khi di căn hạch cổ hoặc thâm nhiễm mạch máu thì tỷ lệ tái phát và tử vong cao, nhiều tác giả khuyên cắt toàn bộ tuyến giáp khi kích thước u ≥ 1cm
2.1.2 Tiến triển của ung thư tuyến giáp
Theo tác giả Mazzaferri EL (2009) [69] thì ung thư tuyến giáp thể biệt hóa phát triển chậm, biểu hiện lâm sàng giống các bệnh lành tính khác của tuyến giáp nên dễ nhầm lẫn trong chẩn đoán Thường phát triển tại chỗ, xâm lấn ra vỏ tuyến giáp, tổ chức xung quanh (thực quản, khí quản, thanh quản, thâm nhiễm da…), di căn hạch vùng cổ, di căn xa phụ thuộc loại mô bệnh học và thời gian phát hiện bệnh Theo Jun HH (2014) [43] lúc đầu u thường nhỏ, nếu không chú ý có thể không phát hiện được
Bên cạnh đó, theo các tác giả Pisello F (2010) [88], Conzo G (2013)
[19], Sakorafas GH (2010) [95] và Davidson HC (2008) [22] di căn hạch cổ là phổ biến nhất có thể lên đến 90% ở các bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú Theo nhà nghiên cứu Stack BC (2012) [102] và Barczyński M (2014) [7] nhóm hạch hay bị di căn là trung tâm (nhóm VI và VII) Nhưng với tác giả Stack BC (2012) [102] mặc dù ít di căn đến nhóm hạch cổ bên (nhóm I - IV), nhưng nếu có di căn thì tiên lượng xấu
Ung thư tuyến giáp biệt hóa có 10 - 15% di căn xa, thể nhú di căn phổi thường gặp ở bệnh nhân trẻ, nhất là ở trẻ em Một nghiên cứu của Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ (2014) [2] ung thư biểu mô tuyến giáp thường di căn phổi Ung thư tuyến giáp thể nang theo đường máu vào phổi, xương, đặc biệt là xương chậu, xương cột sống, ít khi tới não, gan và cơ quan khác.
Di căn hạch vùng cả khi u còn nhỏ (khoảng 40%), nhiều khi hạch rất nhỏ nhưng đã thấy tế bào ung thư ở hạch Khi u xâm lấn ra vỏ tuyến giáp, tỷ lệ tử vong là 38% Ở bệnh nhân trên 40 tuổi, u phát triển nhanh, xâm lấn tổ chức xung quanh, thường di căn hạch cổ cùng bên, hạch trung thất, có khi di căn hạch đối bên.
Điều trị ung thư biểu mô tuyến giáp
- Theo Ying AK công bố năm 2009 [122], chỉ định phẫu thuật cho ung thư tuyến giáp thể nhú ở bệnh nhân có nguy cơ thấp là cắt toàn bộ thùy giáp có u và eo tuyến giáp nếu kích thước u < 1 cm, đơn độc, chưa vượt quá vỏ tuyến giáp, chưa thâm nhiễm mạch máu và chưa di căn hạch cổ
Tại Hội nghị đồng thuận về vấn đề sống còn bệnh nhân ung thư tuyến giáp của Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ (2014) [2] chỉ định cắt toàn bộ tuyến giáp khi kích thước u ≥ 1cm, ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú cả hai thùy, u đã vượt qua vỏ tuyến giáp, xâm lấn tại chỗ, có di căn.
Ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú khi u còn nhỏ chưa xâm lấn vỏ bao tuyến (T1), chưa di căn hạch vùng (N0), chưa di căn xa (M0), theo tác giả Bilimoria KY [9] công bố năm 2007 bệnh nhân < 40 tuổi có thể phẫu thuật cắt thùy là đủ.
Trong thực tế, ung thư tuyến giáp thường nhiều ổ, tổn thương mức vi thể mắt thường chưa nhìn thấy (microcarcinoma) và bệnh nhân đến muộn nên phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến giáp, nạo vét hạch cổ là cần thiết Đối với ung thư tuyến giáp thể nhú, chỉ định cắt tuyến giáp toàn bộ được nhiều phẫu thuật viên áp dụng vì: ung thư tuyến giáp thể nhú có kích thước u < 1 cm, đôi khi đã có các microcarcinoma, do vậy tiên lượng xấu như ung thư tuyến giáp có kích thước u > 4 cm Sau cắt toàn bộ tuyến giáp kiểm tra thấy 30 - 87% bệnh nhân có nhiều ổ ung thư nhỏ ở 2 thùy tuyến giáp, cắt tuyến giáp toàn bộ sẽ giảm tỷ lệ tái phát và có tiên lượng tốt hơn Đồng thời, theo Ying AK (2009) [122] và Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ
(2009) [2] bệnh nhân có nguy cơ cao nên phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến giáp.
60 - 86% ung thư tuyến giáp thể nhú có nhiều ổ ở cả 2 thùy và 5 - 10% tái phát ở thùy tuyến giáp đối diện khi phẫu thuật cắt 1 thùy giáp.
- Ung thư tuyến giáp thể nang:
Với quan điểm của Ying AK năm 2009 [122] việc cắt toàn bộ tuyến giáp được nhiều phẫu thuật viên áp dụng ung thư biểu mô tuyến giáp thể nang khi cắt 1 thùy và eo tuyến giáp, 20% bệnh nhân tái phát thùy bên đối diện, do vậy cần chỉ định cắt toàn bộ tuyến giáp Nếu ung thư biểu mô tuyến giáp xâm lấn tối thiểu thì cắt tuyến giáp toàn bộ, nếu xâm lấn rộng thì cắt toàn bộ tuyến giáp kết hợp I-131 và hormon thay thế
Ung thư tuyến giáp thể nhú và thể nang điều trị cắt toàn bộ tuyến giáp kết hợp I-131 cho kết quả rất tốt, hạ thấp tỷ lệ tái phát và di căn so với cắt một thùy tuyến giáp Do vậy, các tác giả chủ trương cắt toàn bộ tuyến giáp kết hợp I-131 để điều trị ung thư tuyến giáp thể biệt hóa.
- Ung thư tế bào Hurthle:
Theo công bố của Ying AK năm 2009 [122] việc tỷ lệ ung thư cả 2 thùy cao (10%), tái phát 50%, khi có di căn thì tiên lượng xấu và ung thư biểu mô tuyến giáp tế bào Hurthle có 30% di căn hạch cổ, thường ở nhóm hạch trung tâm và không bắt I-131 Vì vậy, cắt toàn bộ tuyến giáp và nạo vét hạch cổ để tránh tái phát tại chỗ.
Nhìn chung, phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến giáp có những ưu điểm chính sau:
+ Tỷ lệ sống thêm cao hơn và giảm tỷ lệ tái phát ở các bệnh nhân ung thư tuyến giáp đặc biệt là ở những bệnh nhân có đường kính khối u > 1,5 cm, giảm tỷ lệ tái phát ở thùy giáp đối diện.
+ Tạo điều kiện thuận lợi cho việc sử dụng I-131 điều trị hủy mô giáp sót, phát hiện tái phát và điều trị di căn hạch vùng, di căn xa.
+ Cải thiện độ nhậy của Tg như 1 chất chỉ điểm cho sự tồn tại và tái phát, di căn của ung thư tuyến giáp thể biệt hóa.
+ Giảm khả năng tổ chức ung thư ở thùy đối diện chuyển sang dạng ung thư biểu mô không biệt hóa.
Hiện nay, trong hầu hết các trường hợp, đặc biệt với các khối u > 1,5 cm, xâm lấn bao tuyến giáp, nhiều u hay ở cả hai thùy, bệnh nhân thuộc nhóm nguy cơ cao, đã có di căn hạch, thì phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến giáp là chỉ định được lựa chọn Tuy nhiên, người ta thấy sau phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến giáp vẫn có trên 80% số bệnh nhân còn sót mô giáp sau phẫu thuật Hơn nữa, ung thư tuyến giáp thường có nhiều ổ Các nghiên cứu giải phẫu bệnh sau phẫu thuật cho thấy 32% số bệnh nhân có các ổ ung thư ở cả 2 thùy, 50% có nhiều ổ nhỏ trong một thùy.
2.2.1.2 Các phương pháp phẫu thuật
Hiện nay, có nhiều quan điểm khác nhau về phương pháp phẫu thuật dựa vào các yếu tố: mô bệnh học, vị trí, kích thước, số lượng, mức độ xâm lấn của u ra tổ chức xung quanh, tình trạng di căn hạch cổ, di căn xa Mà cắt 1 thùy hay cắt toàn bộ tuyến giáp, nạo vét hạch cổ
Theo khuyến cáo của Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ [2], điều trị phẫu thuật các khối u tuyến giáp nên áp dụng các phương pháp sau:
- Cắt u tuyến giáp đơn thuần: cắt khối u và rất ít tổ chức xung quanh.
- Cắt giáp một phần: cắt khối u và lấy rộng tổ chức giáp xung quanh.
- Cắt một nửa 2 thùy và eo tuyến giáp
Các phương pháp này hiện nay không áp dụng với ung thư biểu mô tuyến giáp vì không lấy đủ rìa mô bệnh lý xung quanh, chỉ áp dụng với u tuyến giáp lành tính.
- Cắt 1 thùy tuyến giáp và eo tuyến giáp cho ung thư biểu mô tuyến giáp biệt hóa ở 1 thùy, đường kính u < 1 cm, chưa xâm lấn ra vỏ tuyến hay các mạch máu xung quanh, chưa di căn hạch và di căn xa, thuộc nhóm nguy cơ thấp
- Cắt tuyến giáp gần hoàn toàn: cắt toàn bộ thùy có u và eo, để lại dưới 10% phần sau bên của thùy giáp đối diện.
- Cắt tuyến giáp hoàn toàn: cắt bỏ cả hai thùy, thùy tháp và eo tuyến giáp Được áp dụng phổ biến trong phẫu thuật ung thư biểu mô tuyến giáp thể biệt hóa có kích thước u ≥ 1cm, bệnh nhân có nguy cơ cao.
2.2.1.3 Phẫu thuật vét hạch cổ ở bệnh nhân ung thư tuyến giáp
Theo Randolph GW (2012) [91], hạch cổ được chia thành 7 nhóm: hạch dưới cằm và dưới hàm (I), hạch cảnh trên (II), hạch cảnh giữa (III), hạch cảnh dưới (IV), hạch thượng đòn và tam giác sau (V), hạch khoang trung tâm (VI), hạch trung thất trên (VII)
Hình 1.10 Phân chia các vùng hạch cổ (Nguồn: Sally E Carty (2009) [14]).
Theo quan điểm của Kim SM (2014) [48] căn cứ theo sự phân chia hệ thống hạch, mục đích điều trị, mức độ di căn và khả năng kỹ thuật của từng phẫu thuật viên mà có nhiều phương pháp nạo vét hạch cổ Các phương pháp nạo vét hạch vùng cổ:
- Vét hạch cổ triệt căn đầy đủ: vét toàn bộ hạch từ nhóm II - V.
Đối tượng nghiên cứu
Bệnh nhân được chọn cỡ mẫu thuận tiện, lấy mẫu toàn bộ và có chủ định.
Bệnh nhân được phẫu thuật và chẩn đoán xác định bằng xét nghiệm mô bệnh học sau phẫu thuật là ung thư biểu mô tuyến giáp tại Bệnh viện Quân y 103 từ tháng 7/2013 đến tháng 12/2016, điều trị bổ trợ bằng I-131 từ tháng 8/2013 đến tháng 6/2018 tại Bệnh viện Quân y 103
2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân
- Không phân biệt tuổi, giới tính.
- Có kết quả xét nghiệm mô bệnh học sau phẫu thuật là ung thư biểu mô tuyến giáp thể biệt hóa.
- Ung thư tuyến giáp thể biệt hóa, tiến triển tại chỗ, chưa có di căn xa.
- Không có di căn xa Không có bệnh mạn tính nặng phối hợp
- Không mắc ung thư khác kết hợp.
- Có đủ hồ sơ bệnh án lưu trữ, ghi chi tiết các thông tin giúp cho việc nghiên cứu theo mẫu.
2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân
Theo Hiệp hội tuyến giáp Anh (2014) [12]
- Ung thư tuyến giáp thứ phát do di căn từ nơi khác đến
- Ung thư tuyến giáp biệt hóa xâm lấn rộng mà phẫu thuật không triệt căn cắt toàn bộ tuyến giáp.
- Bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu.
Phương pháp nghiên cứu
Mô tả loạt ca, can thiệp lâm sàng, mô tả cắt ngang, theo dõi dọc,không đối chứng Lấy mẫu toàn bộ và có chủ định Tất cả các bệnh nhân đều được nghiên cứu kỹ về tiền sử, bệnh sử, thăm khám lâm sàng, làm các xét nghiệm cận lâm sàng theo một mẫu bệnh án nghiên cứu thống nhất đã được Hội đồng khoa học của Học viện Quân Y thông qua.
Nghiên cứu được tiến hành theo sơ đồ sau:
Có chỉ định phẫu thuật
GPBXN hóa mô miễn dichXN đột biến gen Phẫu thuật Đánh giá kết quả sau PT
Thực hiện FNA dưới hướng dẫn của siêu âm
- Theo dõi sau điều trị
Khám lâm sàngXét nghiệm hormon Siêu âm TGBệnh nhân nghi ngờ ung thư
Hình 2.1 Sơ đồ nghiên cứu
Các chỉ tiêu nghiên cứu
Theo hiệp hội ung thư Hoa Kỳ (2014) [2] triệu chứng thực thể ung thư tuyến giáp gồm:
- Lý do vào viện: chỉ chọn một triệu chứng chính của bệnh nhân như nuốt vướng, khó thở, khàn tiếng.
- Tuổi, giới của bệnh nhân.
- Tiền sử bản thân: tia xạ đầu cổ lúc nhỏ, bệnh lý tuyến giáp.
- Xác định thời gian phát bệnh, các triệu chứng cơ năng và thời gian từ lúc phát hiện bệnh đến khi phẫu thuật.
- Đánh giá tình trạng toàn thân, các triệu chứng khác như nuốt nghẹn, nói khàn, khó thở.
- Theo Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ (2014) [2] đánh giá khối u tuyến giáp: bằng khám lâm sàng và/hoặc siêu âm bao gồm các đặc điểm sau: + Triệu chứng cơ năng thường nghèo nàn, ít có giá trị Đa số bệnh nhân ung thư tuyến giáp đến khám vì xuất hiện khối u giáp U tuyến giáp có thể đã có từ lâu không thay đổi kích thước nhưng phát triển to hơn trong thời gian ngắn và cứng hơn Giai đoạn muộn hoặc khối u kích thước lớn, xâm lấn và thường có biểu hiện nuốt vướng, khó thở, khàn tiếng Ung thư thể không biệt hóa phát triển nhanh, u to dính với mô xung quanh, xâm lấn khí quản gây nghẹt thở.
+ Việc phát hiện u ở tuyến giáp trên lâm sàng nhiều khi rất khó khăn,nhất là với các u nhỏ nằm sâu trong mô giáp và cho thấy được hạn chế khi khám lâm sàng.
+ U tuyến giáp: có thể biểu hiện một hay nhiều u tại tuyến giáp với đặc điểm cứng, bờ rõ, bề mặt nhẵn hay gồ ghề, di động theo nhịp nuốt Ở giai đoạn muộn u tuyến giáp thường lớn, mật độ cứng, cố định, trên bề mặt da đỏ, sùi loét hoặc chảy máu.
+ U tuyến giáp có thể ở một thuỳ (thùy phải, thùy trái), eo hoặc cả hai thuỳ.
+ Số lượng khối u: một u hay nhiều u.
+ Kích thước lớn nhất của khối u: u ≤ 1cm; 1 < u ≤ 4 cm; u > 4 cm.
- Đánh giá hạch cổ: bằng khám lâm sàng và/hoặc siêu âm bao gồm các đặc điểm sau:
+ Vị trí hạch Hạch vùng cổ là một dấu hiệu quan trọng giúp cho phát hiện ung thư tuyến giáp, hạch tập trung ở 2 bên khí quản, bờ ngoài, bờ trong và sau cơ ức đòn chũm, hố thượng đòn, góc hàm Có trường hợp ta chỉ sờ thấy hạch di căn mà chưa sờ thấy u, nhưng thực sự đã có u còn rất nhỏ - Hạch cổ: đa số hạch cùng bên (có thể hạch cổ đối bên hoặc hai bên), hạch cảnh, thượng đòn, dưới hàm, dưới cằm, hạch gai với đặc điểm hạch rắn, di động, không đau Một số trường hợp có hạch trước khi tìm thấy u nguyên phát Theo Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ [2] ở người trẻ hạch cổ xuất hiện gợi ý ung thư tuyến giáp ngay cả khi không sờ thấy u tuyến giáp nhưng thực ra ung thư tuyến giáp đã có thể có từ nhiều năm, một số bệnh nhân đến bệnh viện vì một di căn xa, qua thăm khám mới phát hiện được u tại tuyến giáp.
+ Kích thước lớn nhất của hạch cổ.
2.3.2 Nghiên cứu cận lâm sàng - Trang thiết bị - Phương tiện nghiên cứu
2.3.2.1 Xét nghiệm định lượng hormon FT3, FT4, TSH
Tiến hành trước và sau phẫu thuật tại Khoa Sinh hóa - Bệnh viện
- Bệnh nhân nhịn ăn sáng lấy máu định lượng FT3, FT4, TSH huyết thanh trước mổ 1 ngày, sau mổ 5 ngày và trong thời gian theo dõi.
- Định lượng FT3, FT4, TSH trong huyết thanh trên hệ thống miễn dịch hoá phát quang tự động (ACS: automatic chemilumenescence system).
Hệ thống áp dụng nguyên lý gắn miễn dịch theo nguyên tắc Sandwich dùng kháng thể với chất đánh dấu AE (acridinium ester) và các hạt từ tính dùng cho pha rắn Kháng nguyên có trong bệnh phẩm cần đo gắn giữa kháng thể có chất đánh dấu AE và kháng thể có gắn hạn nhiễm từ. Đo nồng độ kháng nguyên thông qua các hạt proton ánh sáng phát ra từ
AE Máy đo phát hiện ánh sáng và biến chúng thành các xung điện, đến các xung điện này sau đó so với đường cong chuẩn rồi tính ra nồng độ của kháng nguyên đó.
- Hoá chất: sử dụng Kit ACS 180 của hãng Chiron Diagnostics Hoa
Xét nghiệm được tiến hành trên hệ thống miễn dịch hoá phát quang tự động (ACS 180).
Do các bác sĩ thuộc Khoa Sinh hóa - Bệnh viện Quân y 103 tiến hành.
2.3.2.2 Định lượng thyroglobulin (Tg) và anti thyroglobulin (anti - Tg) huyết thanh
Tiến hành trước và sau phẫu thuật tại Khoa Sinh hóa - Bệnh viện
Sử dụng kỹ thuật IRMA (Immuno Radio - Metric - Assay)
- Đánh giá kết quả: Bình thường:
2.3.2.3 Siêu âm Được thực hiện tại Khoa Chẩn đoán chức năng - Bệnh viện Quân y
Sử dụng máy siêu âm thông thường có đầu dò thích hợp để thăm dò tuyến giáp.
Loại máy: Aloka Varioview SSD 2200 (Nhật). Đầu dò Electronic convex scanner 7,5 MHz.
Quy trình thực hiện theo hướng dẫn của Bộ Y tế (2013) [10].
Chỉ tiêu xác định trên siêu âm bao gồm:
+ Vị trí u: thùy phải, thùy trái, eo, cả 2 thùy.
+ Số lượng khối u: một u hay nhiều u.
+ Mật độ âm: tăng âm, giảm âm, đẳng âm, hỗn hợp âm
+ Kích thước: u ≤ 2 cm; 2 < u ≤ 4 cm; u > 4 cm.
+ Vị trí hạch Hiện nay trên siêu âm có thể xác định vị trí bướu nhân, chiều cao/ chiều rộng, cấu trúc, ranh giới đường bờ, độ sinh âm, vôi hóa, xâm lấn, di căn hạch Từ đó các tác giả trên thế giới đã phân loại theo nhiều bảng phân loại khác nhau như TIRADS (2011) của Kwak JY [51], TIRADS (2015) của Grant EG [34], Korea - TIRADS (2016), ACR - TIRADS (2017) [106], EUROPEAN (2017) [93] giúp các bác sĩ lâm sàng đánh giá nguy cơ ác tính và có thái độ điều trị phù hợp.
+ Kích thước của hạch cổ.
Theo hướng dẫn lâm sàng của Hiệp hội hình ảnh quốc gia của Hoa
Kỳ (2013) [76], siêu âm phát hiện những hạch cổ mà lâm sàng không nhận biết được, hạch cổ đối bên với u tuyến giáp, kể cả hạch nhỏ 2 - 3 mm
2.3.2.4 Chọc hút tế bào u tuyến giáp và hạch cổ bằng kim nhỏ dưới hướng dẫn của siêu âm trước mổ
Tiến hành tại Khoa Giải phẫu bệnh - Bệnh viện Quân Y 103
Theo quy trình kỹ thuật của Bộ Y tế (2013) [10]
+ Kíp thủ thuật: 01 bác sỹ chẩn đoán hình ảnh - 01 điều dưỡng trợ thủ kỹ thuật.
* Máy siêu âm với đầu dò phẳng, tần số từ 7 - 14MHz.
* Bộ dụng cụ vô trùng gồm.
* Bơm tiêm 20ml, kim tiêm, lam kính.
+ Người bệnh: giải thích để người bệnh hiểu sự cần thiết làm xét nghiệm
+ Người bệnh nằm ngửa, kê gối dưới vai-gáy và nâng đầu lên cao, ngửa ra sau, mặt quay về bên đối diện nhằm bộc lộ vùng thăm khám.
+ Tiến hành sát trùng rộng vùng chọc dò.
+ Dùng đầu dò nông phẳng xác định vị trí tổn thương hoặc lựa chọn tổn thương nghi ngờ nhất trong trường hợp đa nhân.
+ Sử dụng kim nhỏ loại 25 Gauges có gắn bơm tiêm hoặc không. + Tiến hành đưa kim tới tổn thương đích dưới định vị của siêu âm, đồng thời xác định kim chắc chắn nằm trong tổn thương bằng 2 lát cắt vuông góc Dịch lấy được từ tổn thương dựa vào lực mao dẫn (kim không gắn bơm tiêm) hoặc hút dưới áp lực của séringue đối với kim có gắn bơm tiêm.
+ Sát trùng, băng ép sau rút kim.
+ Bệnh phẩm lấy được sẽ được trải đều trên 1 hoặc 2 lam kính và để khô tự nhiên, sau đó được cố định bằng cồn tuyệt đối.
+ Tiến hành các thao tác tương tự từ 2 tới 5 lần trên mỗi tổn thương ở các điểm khác nhau.
+ Các lam kính được gửi tới Khoa Giải phẫu bệnh lý - Bệnh viện Quân y 103 để nhuộm giêmsa và đọc kết quả dưới kính hiển vi quang học
- Xử trí tai biến nếu có.
+ Thường không có tai biến trong chọc hút tế bào kim nhỏ tổn thương giáp.
+ Có thể có máu tụ trên đường chọc hút nhưng thường tự hết sau vài ngày Khắc phục bằng cách dùng gạc vô trùng băng ép sau rút kim.
+ Nhiễm trùng vị trí chọc hút: hiếm gặp.
- Kết quả tế bào học cần thu thập: vị trí ung thư, loại ung thư, mức độ biệt hóa
Kỹ thuật này có thể thực hiện nhanh chóng, chính xác, rẻ tiền và dễ áp dụng Đặc biệt, chọc hút bằng kim nhỏ đã giảm được những trường hợp phẫu thuật cắt bỏ tuyến giáp không cần thiết Theo Harach HR (1991) [35} độ nhạy của phương pháp này so với mô bệnh học là 85 - 90%, trong khi chọc hút các u lành tính, độ chính xác thấp hơn khoảng 1% Chọc hút bằng kim nhỏ chiếm một vài trò quan trọng trong việc chẩn đoán trước mổ các u tuyến giáp, đặc biệt ung thư tuyến giáp.
2.3.2.5 Chẩn đoán sinh thiết tức thì
Tiến hành tại Khoa Giải phẫu bệnh - Bệnh viện Quân Y 103
Bệnh phẩm vùng nghi ngờ tổn thương được bấm sinh thiết ngay trong phẫu thuật
- Bệnh phẩm tươi (không cố định formol 10%) được cắt mảnh và làm lạnh bằng gel Tissue-tek (của hãng Sakura - Nhật Bản) trên máy cắt lạnh (Microtome cryostal HM505E - Nhật Bản) ở nhiệt độ - 30 0 C.
- Mẫu mô được cắt các lát có độ dày 3-5 micromet, dàn trên ít nhất 4 tiêu bản.
- Các tiêu bản được nhuộm bằng thuốc nhuộm kép Hematoxxylin - Eosin
- Kết quả được đánh giá trên kính hiển vi quang học có các độ phóng đại khác nhau (từ 40 - 400 lần) Thời gian từ khi mẫu mô được lấy ra khỏi cơ thể bệnh nhân đến khi có kết quả khoảng 15 - 20 phút
- Mẫu mô còn lại được cố định, chuyển đúc và cắt nhuộm thường quy để kiểm định độ chính xác của chẩn đoán sinh thiết tức thì Kết hợp với một phần tuyến giáp tổn thương được mổ cắt sau mổ, chúng tôi chuyển đúc làm sinh thiết nến để đưa ra kết luận cuối cùng.
2.3.2.6 Xét nghiệm mô bệnh học bướu giáp sau mổ
Tiến hành tại Khoa Giải phẫu bệnh - Bệnh viện Quân Y 103 Được thực hiện theo quy trình sau:
Phẫu thuật viên lấy bệnh phẩm tại nhiều vị trí của khối u hoặc hạch, được được cố định trong dung dịch formol 10%.
Chuyển đúc bệnh phẩm trong parafin.
Cắt tiêu bản bằng máy cắt microtome.
Nhuộm tiêu bản theo phương pháp HE (Hematoxylin Eosin) Đọc tiêu bản dưới kính hiển vi quang học có độ phóng đại từ
Thực hiện kỹ thuật với máy chuyển bệnh phẩm: MicroMed T/T MEGA (Cộng hòa Italia) và máy cắt tiêu bản: Microtome 0325 (Shandon - Anh).
Kết quả chẩn đoán Giải phẫu bệnh theo bảng phân loại mới về ung thư biểu mô tuyến giáp (gồm 12 loại) của tổ chức Y tế thế giới năm 2004.
So sánh kết quả chẩn đoán lâm sàng với giải phẫu bệnh.
2.3.2.7 Nghiên cứu sự bộc lộ một số dấu ấn miễn dịch:
Tiến hành tại Khoa Giải phẫu bệnh - Bệnh viện Quân Y 103
Tất cả các bệnh phẩm sau phẫu thuật đều được nhuộm hóa mô miễn dịch, với các dấu ấn:
+ HBME-1, CK19: xác định bản chất tuyến giáp của tế bào u (xác định u nguyên phát của tuyến giáp).
+ RET: xác định đột biến gen RET.
+ P53: xác định sự đột biến gen ức chế u p53.
+ Ki67, COX-2: thể hiện sự phân chia của tế bào nói lên tính chất ác tính của các khối u.
- Vật liệu nghiên cứu hóa mô miễn dich
+ Các kháng thể, dung dịch đệm rửa, bộc lộ kháng nguyên và hệ thống phát hiện của hãng Dako Cytomation (Đan Mạch).
+ HBME-1: KT đơn dòng từ chuột kháng tế bào trung biểu mô người,(Mouse Anti-Human Mesothelial Cell, Clone HBME-1), code M350501-2 Nồng độ pha loãng: 1/150.
+ CK19: KT đơn dòng từ chuột kháng người, Clone RCK108, RTU, code IR61561-2 Nồng độ pha loãng: 1/100.
+ COX-2: KT đơn dòng từ chuột kháng người, Clone CX-294, code M361701-2 Nồng độ pha loãng: 1/150.
+ RET: KT đa dòng từ thỏ kháng người (Polyclonal rabbit Anti- human), code HPA008356-100UL Nồng độ pha loãng: 1/100.
+ P53: KT đơn dòng từ chuột kháng người, Clone DO-07, code IR61661-2 Nồng độ pha loãng: 1/150.
+ Ki67: KT đơn dòng từ chuột kháng người, Clone MIB-1, code M724001-2 Nồng độ pha loãng: 1/150.
Dung dịch đệm rửa và bộc lộ kháng nguyên:
+ Target Retrieval Solution, pH 9.0, Concentrated x 10 (S2367).
- Phương pháp nhuộm hóa mô miễn dich: sử dụng phương pháp ABC
+ Vật liệu KN có mặt trong một mô phản ứng đặc hiệu với một KT chống lại nó Phản ứng miễn dịch này gây một lắng đọng của một KT đặc hiệu trên vùng mô có KN, KT này được gắn với peroxydase.
+ Trong kỹ thuật miễn dịch men ABC, ái lực cao giữa avidin với biotin được sử dụng để ghép cặp peroxidase đánh dấu với KT thứ nhất Để làm tăng độ nhạy của kỹ thuật, tiến hành bộc lộ vị trí quyết định KN (do nó có thể bị che đậy), bước này được gọi là “bộc lộ KN” hoặc “phục hồi KN”.
Kỹ thuật này có thể hủy với nhiều loại enzym tiêu protein, xử lý bằng cách cho tiếp xúc với tác động kết hợp của nhiệt và áp suất trong một nồi áp suất.
Xử lý số liệu
Theo phương pháp thống kê y học, sử dụng phần mềm SPSS 22.0. Trong quá trình xử lý số liệu chúng tôi sử dụng các thuật toán sau [10], [81]:
- So sánh 2 tỷ lệ quan sát bằng kiểm định khi bình phương (χ 2 test).
- Với các phân phối chuẩn: so sánh trung bình của 2 nhóm độc lập bằng T - test, so sánh trung bình của 3 nhóm bằng phân tích phương sai anova So sánh giá trị trước - sau của 1 nhóm theo phân phối không chuẩn bằng kiểm định dấu và hạng Wilcoxon.
- Với các phân phối không chuẩn: so sánh trung vị của 2 nhóm độc lập bằng kiểm định Mann-Whitney, so sánh trung vị của 3 nhóm bằng phân tích Kruskal-Wallis So sánh giá trị trước - sau của 1 nhóm theo phân phối không chuẩn bằng kiểm định dấu và hạng Wilcoxon.
- Theo dõi tái phát và các yếu tố nguy cơ bằng phân tích Kaplan- Meier và mô hình hồi quy Cox với kiểm định Log-rank. Đánh giá: p > 0,05: sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê. p < 0,05: sự khác biệt có ý nghĩa thống kê. p < 0,01: sự khác biệt rất có ý nghĩa thống kê.
Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu
- Các đối tượng nghiên cứu đều tự nguyện.
- Các số liệu của cá nhân trong nghiên cứu đều được giữ bí mật.
- Khi bệnh nhân yêu cầu không tham gia nghiên cứu thì chúng tôi sẽ ngừng nghiên cứu.
Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp
3.1.1 Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu
< 20 tuổi 20-29 tuổi 30-39 tuổi 40-49 tuổi 50-59 tuổi ≥ 60 tuổi
Biểu đồ 3.1 Phân bố theo tuổi Trong nghiên cứu của chúng tôi, bệnh nhân có độ tuổi từ 40 - 49 chiếm 25,4%; 30 - 39 và 50 - 59 cùng chiếm 21,6% Tuổi thấp nhất trong nghiên cứu là 17; tuổi cao nhất là 80 Tuổi trung bình 45,14 ± 13,42.
Bảng 3.1 Phân bố theo tuổi và giới
- Bệnh nhân nữ chiếm đa số (82,4%); tỷ lệ nữ/nam = 4,67/1.
- Số bệnh nhân ≥ 45 tuổi là 51 trường hợp chiếm 50%.
Bảng 3.2 Lý do chính vào viện
Lý do chính vào viện Số lượng Tỷ lệ %
Khối bất thường vùng cổ trước 88 86,3
Cộng 102 100 Đa số bệnh nhân vào viện với lý do có khối bất thường vùng cổ trước chiếm 86,3%.
Không Nội khoa Ngoại khoa
Biểu đồ 3.2 Điều trị trước khi vào viện81,4%bệnh nhân chưa được điều trị gì trước khi vào viện.
Bảng 3.3 Thời gian phát hiện khối u đến khi chẩn đoán ung thư
Thời gian Số lượng Tỷ lệ %
Số bệnh nhân phát hiện sớm trong vòng 1 năm chiếm đến 61,8%.
Bảng 3.4 Một số triệu chứng lâm sàng
Triệu chứng Số lượng (n2) Tỷ lệ %
100% bệnh nhân có u tuyến giáp; trong đó 19,6% có hạch cổ Biểu hiện lâm sàng thường gặp nhất là nuốt vướng chiếm 37,3%.
Bảng 3.5 Đặc điểm u tuyến giáp Đặc điểm khối u
Bệnh nhân có khối u ở bên phải chiếm tỷ lệ cao nhất 34,3% Chủ yếu mật độ cứng, chắc (87,3%) và số lượng 1 khối (52,0%) Kích thước u trung bình 1,99 ± 0,80.
Bảng 3.6 Đặc điểm hạch cổ di căn Đặc điểm hạch cổ
- Trong số bệnh nhân có di căn hạch cổ, nhóm V chiếm 33,3%, chủ yếu 1 hạch chiếm 66,7% và kích thước ≥ 2 cm chiếm 50,0%
- Kích thước hạch cổ trung bình 1,73 ± 0,85 cm.
Bảng 3.7 Phân loại TNM của ung thư tuyến giáp ở nhóm nghiên cứu
84,3% bệnh nhân ung thư tuyến giáp biệt hóa ở mức độ T2,có 2 trường hợp chiếm 2% ở mức độ T3,13,7% biệt hóa ở mức độ T1, 11,8% bệnh nhân ung thư tuyến giáp có di căn hạch cổ Kích thước hạch di căn trung bình là 1,80 ± 0,94 cm Không có trường hợp nào có di căn xa.
Bảng 3.8 Phân loại giai đoạn bệnh ung thư tuyến giáp
Tỷ lệ % Số bệnh nhân
Tỷ lệ % Số bệnh nhân
Trong nhóm nghiên cứu, đa số bệnh nhân ung thư tuyến giáp ở giai đoạn I (52,0%) Có 48,0% ở giai đoạn II - III
Bảng 3.9 Liên quan thời gian phát hiện bệnh với một số đặc điểm lâm sàng Đặc điểm
Thời gian phát hiện bệnh
Chưa thấy sự liên quan giữa thời gian mắc bệnh với một số đặc điểm lâm sàng.
Bảng 3.10 Liên quan giữa di căn hạch cổ với một số đặc điểm lâm sàng
Không di căn Di căn n % n % P
* Kiểm định Fisher ’ s Exact Test (Fisher’s 2 phía)
** Kiểm định Independent-Samples T Test
Trong nhóm ung thư tuyến giáp nghiên cứu, chưa thấy sự khác biệt giữa tỷ lệ di căn hạch cổ với sự xâm lấn của khối u, tuổi và giới (p > 0,05).
3.1.3 Đặc điểm tế bào học và mô bệnh học
Bảng 3.11 Kết quả chọc hút tế bào tại khối u bằng kim nhỏ Đặc điểm Số bệnh nhân
Kết quả tế bào Âm tính 36 35,3
Sinh thiết tức thì Carcinoma tuyến 90 88,2 giáp thể nhú
Kết quả mô bệnh học ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú 86 84,3 ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú/hashimoto 7 6,9 ung thư biểu mô tuyến giáp thể vi nhú 4 3,9 ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú biến thể nang 5 4,9
So sánh kết quả chọc hút tế bào bằng kim nhỏ tại u tuyến giáp trước khi phẫu thuật với kết quả mô bệnh học sau phẫu thuật cho thấy tỷ lệ dương tính là 64,7% và tỷ lệ âm tính giả là 35,3% Kết quả mô bệnh học cho thấy chủ yếu là ung thư thể nhú đơn thuần chiếm 85,3%.
Bảng 3.12 Liên quan giữa mô bệnh học với một số đặc điểm lâm sàng
Thể nhú Biến thể khác
* Kiểm định Fisher ’ s Exact Test (Fisher’s 2 phía)
** Kiểm định Independent-Samples T Test
Khối u giai đoạn T2 có xu hướng mô bệnh học thể nhú cao hơn so với các giai đoạn khác, sự khác biệt là không có ý nghĩa(p=0,130).Không có sự liên quan giữa mô bệnh học với một số đặc điểm lâm sàng.
3.1.4 Đặc điểm xét nghiệm hormon tuyến giáp
Bảng 3.13 Đặc điểm xét nghiệm hormon tuyến giáp
Hormon tuyến giáp Bệnh nhân
Số bệnh nhân Tỷ lệ %
42,7% bệnh nhân có tăng FT3, 6,3% giảm TSH, 36,1% tăng Tg,13,8% tăng anti - Tg, không có tăng FT4 trước điều trị.
Đặc điểm xét nghiệm hóa mô miễn dịch và đột biến gen BRAF V600E
Bảng 3.14 Kết quả xét nghiệm đột biến gen BRAF V600E Đột biến gen BRAF
Không đột biến 40 39,2 Đột biến 62 60,8
60,8% bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp có đột biến gen BRAF tại vị trí T1799A (V600E).
Bảng 3.15 Kết quả xét nghiệm hóa mô miễn dịch
Số bệnh nhân Tỷ lệ %
99% bệnh nhân dương tính với HBME-1 và 100% bệnh nhân dương tính với CK19, 62,7% dương tính với COX-2; 52,9% dương tính với p53; 32,4% dương tính với Ki67 và 89,2% dương tính với RET.
Bảng 3.16 Liên quan giữa đột biến gen BRAF V600E với một số đặc điểm lâm sàng trước mổ Đột biến gen
* Kiểm định Fisher ’ s Exact Test (Fisher’s 2 phía)
** Kiểm định Independent-Samples T Test
Chưa thấy sự khác biệt rõ rệt giữa tỷ lệ đột biến gen BRAF V600E với sự xâm lấn của khối u, di căn hạch, giai đoạn, tuổi và giới (p >0,05) Bảng 3.17 Liên quan giữa đột biến gen với nồng độ Tg
Không đột biến Có đột biến
Không có sự liên quan giữa đột biến gen với nồng độ Tg.
Bảng 3.18 Liên quan giữa kích thước u với dấu ấn miễn dịch
SL TL SL TL SL TL p
Dương tính 12 85,7 77 89,5 2 100 0,81 Chưa thấy sự liên quan của kích thước khối u với các dấu ấn miễn dịch. Bảng 3.19 Liên quan giữa di căn hạch với dấu ấn miễn dịch
SL Tỷ lệ% SL Tỷ lệ%
* Kiểm địnhFisher ’ s Exact Test (Fisher’s 2 phía)
Chưa thấy sự liên quan của giai đoạn N của khối u với các dấu ấn miễn dịch khác.
Bảng 3.20 Liên quan giữa giai đoạn với dấu ấn miễn dịch
Giai đoạn Dấu ấn miễn dịch
Chưa thấy sự liên quan của giai đoạn bệnh với các dấu ấn miễn dịch khác.
Bảng 3.21 Liên quan giữa dấu ấn miễn dịch với giới tính
*Kiểm định Fisher ’ s Exact Test (Fisher’s 2 phía)
Có sự khác biệt giữa dấu ấn miễn dịch CK19 với giới tính với p = 0,034.
Bảng 3.22 Liên quan giữa dấu ấn miễn dịch với tuổi
SL Tỷ lệ% SL Tỷ lệ%
Chưa thấy sự liên quan của các dấu ấn miễn dịch với tuổi.
Bảng 3.23 Liên quan giữa dấu ấn miễn dịch với mô bệnh học
* Kiểm định Fisher ’ s Exact Test (Fisher’s 2 phía)
Chưa thấy sự liên quan của các dấu ấn miễn dịch với kết quả mô bệnh học.
Bảng 3.24 Liên quan giữa đột biến gen BRAF V600Evới dấu ấn miễn dịch Đột biến Gen BRAF
- 72,6% bệnh nhân đột biến gen BRAF V600E có dấu ấn COX-2 dương tính, trong khi tỷ lệ COX-2 dương tính ở nhóm không đột biến là 47,5%.Sự khác biệt là có ý nghĩa (p=0,01) Nguy cơ đột biến gen BRAF V600E ở nhóm bệnh nhân COX-2 dương tính cao gấp 2,93 lần nhóm âm tính.
- 41,9% bệnh nhân đột biến gen BRAF V600Ecó dấu ấn Ki67 dương tính, trong khi tỷ lệ Ki67 dương tính ở nhóm không đột biến 17,5% Sự khác biệt là có ý nghĩa (p=0,01) Nguy cơ đột biến gen BRAF V600Eở nhóm bệnh nhân Ki67 dương tính cao gấp 3,41 lần nhóm âm tính.
Bảng 3.25 Liên quan giữa dấu ấn miễn dịch với Tg
* Kiểm định Fisher ’ s Exact Test (Fisher’s 2 phía)
Có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa dấu ấn miễn dịch HBME-1 với nồng độ Tg với p = 0,039 Nguy cơ nồng độ Tg tăng ở nhóm bệnh nhânHBME-1 4+ cao gấp 2,92 lần nhóm HBME-1 ≤ 3+.
Đặc điểm điều trị ngoại khoa tuyến giáp
3.3.1 Kết quả điều trị ngoại khoa
Bảng 3.26 Phương pháp phẫu thuật tuyến giáp
Phương pháp Số bệnh nhân
Chủ yếu bệnh nhân được cắt toàn bộ tuyến giáp (96,1%).
Bảng 3.27 Liên quan giữa phương pháp phẫu thuật với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng
Phương pháp phẫu thuật Đặc điểm lâm sàng
** Kiểm định Independent-Samples T Test
- Bệnh nhân được phẫu thuật cắt HTTG có xu thế được chỉ định ở các bệnh nhân có kích thước T2,có hạch cổ, giai đoạn II trở lên Tuy nhiên, sự khác biệt này là chưa có ý nghĩa thống kê.
Dính với tổ chức xung quanh Không dính
Biểu đồ 3.3 Tỷ lệ bệnh nhân có khối u TG dính với tổ chức xung quanh
55,9% bệnh nhân có khối u tuyến giáp dính với tổ chức xung quanh. Bảng 3.28 Thời gian phẫu thuật
Thời gian phẫu thuật Số bệnh nhân(n2)
Thời gian phẫu thuật trung bình 70,37 ± 32,06 phút
Số bệnh nhân có thời gian phẫu thuật trong vòng 1 giờ chiếm tỷ lệ cao nhất (69,6%); thời gian phẫu thuật trung bình 70,37 ± 32,06 phút.
Bảng 3.29 Mối liên quan giữa thời gian phẫu thuật với một số đặc điểm lâm sàng Đặc điểm lâm sàng Số bệnh nhân
* Kiểm định Independent-Samples Kruskal-Waillis Test
- Thời gian phẫu thuật ở những bệnh nhân khối u tuyến giáp có dính và những bệnh nhân khối u tuyến giáp không có dính với tổ chức xung quanhlà không khác nhau (75,21 ± 37,30 phútso với 64,24 ± 22,79 phút) (p
- Chưa thấy sự liên quan giữa thời gian phẫu thuật với một số đặc điểm lâm sàng.
Bảng 3.30 Theo dõi trong và sau phẫu thuật
Theo dõi trong và sau phẫu thuật Số bệnh nhân
Chảy máu trong lúc mổ 0 0,0
Chảy máu sau phẫu thuật 1 1,0
Tổn thương khí phế quản 0 0,0
- 100% bệnh nhân không có tai biến trong quá trình phẫu thuật.
- Triệu chứng sớm sau phẫu thuật là cơn tetani chiếm 1,0%, chảy máu sau mổ chiếm 1,0%.
Bảng 3.31 Kết quả khi ra viện
Kết quả khi ra viện Số bệnh nhân
Tổn thương thần kinh quặt ngược 0 0,0
Tử vong tại bệnh viện 0 0,0
100% bệnh nhân ra viện trong tình trạng vết mổ khô, không có bệnh nhân nào tổn thương thần kinh quặt ngược, suy tuyến cận giáp hoặctử vong tại bệnh viện.
Số ngày nằm viện trung bình là 11,63 ± 5,04 ngày.
3.3.2 Kết quả theo dõi sau phẫu thuật 1 tháng
Bảng 3.32 Biểu hiện lâm sàng
Kết quả theo dõi sau mổ 1 tháng Số bệnh nhân
Biểu hiện lâm sàng tại thời điểm 1 tháng gặp với tỷ lệ rất ít: nói khàn2,94%; khó nuốt 1,96%.(Sửa Lại: So sách với trước mổ ntn, hạch gì?)
Có hạch cổ Không có hạch cổ Biểu đồ 3.4 Tỷ lệ xuất hiện hạch cổ sau mổ 1 tháng Tại thời điểm 1 tháng sau mổ có 17/102 bệnh nhân chiếm 16,7% có hạch cổ.
Bảng 3.33 Đặc điểm xét nghiệm hormon tuyến giáp sau phẫu thuật 1 tháng
10,8% tăng Tg, 8,8% tăng anti-tg sau phẫu thuật 1 tháng
Bảng 3.34 So sánh nồng độ hormon tuyến giáp trước và sau phẫu thuật 1 tháng
Xét nghiệm hormon Trước phẫu thuật
*Kiểm định dấu và hạng Wilcoxon
Nồng độ FT3, FT4, Tg sau phẫu thuật giảm và nồng độ TSH tăng có ý nghĩa so với trước điều trị (p < 0,05).
3.3.3 Kết quả theo dõi tái phát - di căn hạch
Bảng 3.35 Số lượng bệnh nhân được tái khám tại từng thời điểm
Lần khám Số bệnh nhân (n = 102) Tỷ lệ %
Từ thời điểm 2 năm trở đi tỷ lệ bệnh nhân tái khám có xu hướng giảm dần
Bảng 3.36 Số bệnh nhân được ghi nhận tái phát theo thời gian theo dõi Thời gian Số bệnh nhân tái phát
Số bệnh nhân tái khám Tỷ lệ
Có 12/102 bệnh nhân được ghi nhận và theo dõi tái phát sau mổ (chẩn đoán với định lượng thyroglobulin) trong đó thời điểm 12 tháng được ghi nhận nhiều nhất Nhóm bệnh nhân tái phát được điều trị tái phát với dược chất phóng xạ I-131.
Bảng 3.37 Liên quan giữa tỷ lệ tái phát với một số đặc điểm lâm sàng trước điều trị
- Bệnh nhân có đột biến gen BRAF V600E có tỷ lệ tái phát cao hơn (91,7% so với 8,3%) bệnh nhân không đột biến (p = 0,02).
- Bệnh nhân nữ có tỷ lệ tái phát cao hơn bệnh nhân nam, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p = 0,02)
Bảng 3.38 Liên quan giữa dấu ấn miễn dịch với tái phát
Tái phát Dấu ấn miễn dịch
SL Tỷ lệ% SL Tỷ lệ%
Chưa thấy sự liên quan của các dấu ấn miễn dịch với tái phát.
Bảng 3.39 Thời gian xuất hiện tái phát với một số đặc điểm liên quan Đặc điểm Thời gian trung bình (tháng) p * Đột biến gen BRAF
* Kiểm định Independent-Samples T Test
- Thời gian tái phát ở bệnh nhân có đột biến gen BRAF V600E sớm hơn so với ở bệnh nhân không có đột biến (p = 0,01).
- Thời gian tái phát ở bệnh nhân nam sớm hơn so với ở bệnh nhân nữ (p = 0,02).
Biểu đồ 3.5 Nguy cơ tái phát ở các bệnh nhân có đột biến gen BRAF V600E
Biểu đồ Kaplan-Meier cho thấy nhóm bệnh nhân có đột biến genBRAF V600E làm tăng nguy cơ tái phát so với nhóm không có đột biến gấp 9,14 lần, có ý nghĩa thống kê (p=0,04) (kiểm định Log-rank).
Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ung thư biểu mô tuyến giáp
Theo báo cáo của Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ (2014) [2] và Hiệp hội tuyến giáp Anh (2014) [12] cho biết ung thư biển mô tuyến giáp gặp ở mọi lứa tuổi, cả nam và nữ Tuổi và giới tính có liên quan đến yếu tố tiên lượng và chỉ định điều trị Thông thường, tỷ lệ ung thư biểu mô tuyến giáp gặp ở nữ nhiều hơn nam,.
Trong nghiên cứu của chúng tôi chủ yếu bệnh nhân trong độ tuổi
40 - 49 chiếm 25,4%; 30 - 39 và 50 - 59 cùng chiếm 21,6% Tuổi thấp nhất trong nghiên cứu 17; tuổi cao nhất là 80 Tuổi trung bình 45,14 ± 13,42. Chủ yếu là bệnh nhân nữ (82,4%); tỷ lệ nữ/nam = 4,67/1.
Giống như bệnh lý ung thư của các cơ quan khác, ung thư tuyến giáp cũng được xếp loại TNM trong chẩn đoán và điều trị Tuy nhiên đối với ung thư tuyến giáp ngoài 3 yếu tố T, N, M và cách xếp giai đoạn, trong thực hành lâm sàng người ta nhận thấy rằng tuổi tác là một yếu tố tiên lượng quan trọng và yếu tố này đã được đưa vào trong các hệ thống xếp loại khác như: hệ thống AGES, AMES, MACIS… Người ta nhận thấy rằng những bệnh nhân ung thư tuyến giáp trên 45 tuổi có tiên lượng xấu hơn. Trong nghiên cứu của chúng tôi, số bệnh nhân ≥ 45 tuổi là 51 trường hợp chiếm 50%, đây là lứa tuổi thuộc nhóm nguy cơ cao.
Tuổi trung bình trong nghiên cứu của chúng tôi cũng tương tự như một số nghiên cứu khác.
Nghiên cứu của Nguyễn Trung Quân (2015), trong số 62 bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp có 49 bệnh nhân nữ (79%) và 13 bệnh nhân nam (21%) Tỷ lệ bệnh nhân nữ/nam là 3,8/1 Tuổi thấp nhất là 13, cao nhất là 81 Tuổi trung bình của bệnh nhân nam là 46 ± 20,4 và của bệnh nhân nữ là 43,92 ± 13,16 Tuổi trung bình chung cho cả 2 giới là 44,35 ± 14,8 Lứa tuổi mắc bệnh chủ yếu từ 21 - 60 (83,8%), đặc biệt có 32/62 (51,6%) bệnh nhân ≥ 45 tuổi.
Nghiên cứu của Trần Minh Đức (2002) [26] trên 131 trường hợp tạiBệnh viện 103 cho thấy tuổi trung bình của bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp là 45,76 ± 15,59 tuổi Tuổi trung bình ở nam là 47,3 ± 18,17 của nữ là 45,3 ± 14,8 tuổi Tỷ lệ nữ/nam là 101/30 (3,37/1)
Trong nghiên cứu của tác giả Phạm Văn Trung (2010) [111] tìm ra ở
198 bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp cho thấy tuổi trung bình là 46,9 ± 14,9 tuổi tương đương với nghiên cứu của chúng tôi, nhưng tỷ lệ nữ/nam là 136/ 62 (2,19/1) lại thấp hơn nghiên cứu của chúng tôi.
Ngược lại, có một số nghiên cứu khác độ tuổi trung bình và tỷ lệ nam/nữ có sự khác biệt khá nhiều so với nghiên cứu của chúng tôi Phan Hoàng Hiệp (2014) [36], nghiên cứu 60 bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp cho thấy tuổi nhỏ nhất 8 tuổi, lớn nhất 48 tuổi, trung bình 28 ± 9,2 tuổi thấp hơn rất nhiều so với nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ nam/ nữ = 56/4 (14/1) lại cao hơn rất nhiều so với nghiên cứu của chúng tôi Nghiên cứu của Nguyễn Mai Anh (2008) [4] tiến hành ở 41 bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp, độ tuổi trung bình của bệnh nhân nghiên cứu là 43,41 ± 12,39, tỷ lệ nam/nữ là 4/1 Nghiên cứu của Đỗ Hữu Liệt (2011) [59] tuổi trung bình của bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp 35,5 ± 9,46 (21 - 53) tuổi.
Wanebo H (1998) [116] nghiên cứu 347 bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp thể biệt hoá đã thấy tuổi trung bình của bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp biệt hóa là 52 ( 21 - 84 tuổi), lứa tuổi mắc cao nhất từ 21 -
Guilherme Souza Silva (2014) [101] nghiên cứu 101 bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp, được điều trị bằng phẫu thuật cắt bỏ tuyến giáp và nạo vét hạch cổ trong khoảng thời gian từ năm 2005 - 2013 tại Bệnh viện lâm sàng - Đại học Quốc gia Minas Gerais Brasile Kết quả nghiên cứu cho thấy: 81,2% bệnh nhân là nữ; 18,8% là nam, tuổi trung bình 42, thấp nhất
Các nghiên cứu khác từ các nhà nghiên cứu trong và ngoài nước nhưChaukar DA (2012) [17] cho các kết quả khác nhau về tuổi trung bình, tỷ lệ độ tuổi thường gặp và tỷ lệ khác biệt giữa nam/nữ Những khác biệt trên nhiều khả năng do sự khác nhau về đối tượng, phạm vi nghiên cứu, đặc điểm thu dung của từng bệnh viện, khác biệt giữa các vùng địa lý Tuy nhiên, các nghiên cứu đều nhận thấy ung thư biểu mô tuyến giáp thể biệt hóa hay gặp ở nữ hơn nam, tỷ lệ bệnh nhân ở lứa tuổi đang lao động chiếm tỷ lệ khá cao Đặc biệt, các bệnh nhân thuộc lứa tuổi trẻ em và người lớn tuổi cũng chiếm tỷ lệ đáng kể trong báo cáo của Samuel AM (2011) [96].
Trong nghiên cứu của Trần Minh Đức (2002) [26], Phạm Văn Trung
(2010) [111] thì ung thư biểu mô tuyến giáp là một bệnh tiến triển âm thầm, kéo dài, do vậy các triệu chứng ban đầu thường nghèo nàn, ít có giá trị chẩn đoán, khi triệu chứng đã rõ thì bệnh đã ở giai đoạn muộn Bệnh nhân đến khám bệnh thường do tình cờ phát hiện có khối u hoặc hạch vùng cổ Cũng theo nghiên cứu của hai tác giả trên thì khi khối u đã lớn gây xâm lấn vào cơ quan lân cận, các triệu chứng cơ năng có thể giúp ích cho chẩn đoán nhưng thường đã muộn U tuyến giáp có thể đã có từ lâu không thay đổi kích thước nhưng phát triển to hơn trong thời gian ngắn và cứng hơn.Điều này giải thích lý do vì sao trong nghiên cứu của chúng tôi đa số bệnh nhân vào viện với lý do có khối bất thường vùng cổ trước chiếm 86,3% Số bệnh nhân phát hiện sớm trong vòng 1 năm chiếm đến 61,8% Tuy nhiên,bệnh nhân phẫu thuật sau phát hiện bệnh 5 năm cũng lên tới 14,7% Theo tác giả Phạm Văn Trung (2010) [111] ở 198 bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp tại bệnh viện 103, giai đoạn 2003 - 2007 cho thấy chỉ có 25,3% bệnh nhân được điều trị thích hợp trong vòng 1 năm kể từ khi phát hiện bệnh, 16,7% được điều trị trong vòng 1 - 3 năm và 58% bệnh nhân được điều trị sau 3 năm Số bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi được phát hiện sớm và điều trị thích hợp ngay từ đầu cao hơn so với một số nghiên cứu khác trong nước Như vậy trong nghiên cứu của chúng tôi số lượng bệnh nhân được điều trị thích hợp sớm hơn tăng lên một cách đáng kể Đây cũng là một yếu tố thuận lợi cho kết quả và tiên lượng sau này.
Trong nghiên cứu của chúng tôi 100% bệnh nhân có biểu hiện u tuyến giáp; số trường hợp có biểu hiện nuốt vướng cũng chiếm tỷ lệ cao 37,3% Các biểu hiện lâm sàng khác gặp với tỷ lệ ít hơn như khó thở 12,7%, nói khàn 8,8%.
Các triệu chứng cơ năng trong nghiên cứu của chúng tôi gặp với tỷ lệ thấp hơn so với các nghiên cứu khác.
Trong nghiên cứu của Trần Minh Đức (2002) [26], tỷ lệ bệnh nhân có triệu chứng nuốt vướng là 53,4%, khàn tiếng 15,3%
Sở dĩ có sự khác biệt này, theo chúng tôi có thể giải thích do số lượng nghiên cứu, thời điểm nghiên cứu và đặc điểm kinh tế - xã hội, khu vực địa lý, cảm nhận chủ quan của bệnh nhân trong các nghiên cứu là khác nhau
Trong báo cáo nghiên cứu của Nguyen QT (2015) [80] thì tiên lượng và điều trị ung thư tuyến giáp phụ thuộc vào kích thước khối u và giai đoạn tại thời điểm chẩn đoán Do người bị bệnh ung thư biểu mô tuyến giáp thường được phát hiện và điều trị phẫu thuật muộn nên kết quả điều trị hạn chế, tỷ lệ tái phát và di căn còn cao Tỷ lệ di căn hạch cổ và di căn xa cao so với các nghiên cứu nước ngoài Việc bệnh nhân đến muộn, không được điều trị sớm cũng gây cho phẫu thuật viên gặp khó khăn trong phẫu thuật cắt tuyến giáp và vét hạch cổ, do khối u tuyến giáp to, phá vỡ vỏ bao, xâm lấn vào tổ chức lân cận, di căn nhiều hạch cổ
U tuyến giáp và hạch cổ là hai triệu chứng thường xuất hiện đầu tiên ở hầu hết bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp Những triệu chứng này cũng là lý do đến khám của phần lớn các trường hợp Cáctriệu chứng này là một trong những căn cứ liên quan đến chỉ định phẫu thuật.
- U tuyến giáp: trong nghiên cứu của chúng tôi 100% bệnh nhân có khối u tuyến giáp
+ Vị trí khối u: 30,4% có u ở cả 2 thùy, u 1 thùy chiếm 66,7% trong đó thuỳ phải 34,3%, thùy trái 32,4% và ở eo tuyến 2,9% Tỷ lệ này phù hợp với kết quả của Nguyễn Trung Quân (2015), nhưng cao hơn kết quả nghiên cứu của Trần Minh Đức (2002) [26], khối u ở cả 2 thuỳ chiếm 50,4% và ở
Đặc điểm xét nghiệm hóa mô miễn dịch và đột biến gen BRAF V600E
4.2.1 Kết quả xét nghiệm hóa mô miễn dịch
Trong ung thư biểu mô tuyến giáp, người ta nhận thấy tính phức tạp về các thành phần tế bào u ở mỗi loại u, những hướng biệt hoá khác nhau của các tế bào u và mỗi nhóm nhỏ như vậy lại có xu hướng tiến triển khác nhau, thời gian nhân đôi u cũng khác nhau, dẫn tới tiên lượng, phương pháp điều trị và theo dõi bệnh nhân sau phẫu thuật cũng khác nhau Năm
2004 Tổ chức Y tế Thế giới đã đưa ra bảng phân loại ung thư biểu mô tuyến giáp gần đây nhất Theo phân loại này, hầu hết các trường hợp, có thể chẩn đoán và xác định týp mô bệnh học một cách dễ dàng dựa trên các xét nghiệm mô bệnh học và lâm sàng Tuy nhiên, trong thực tế có một số trường hợp, việc phân biệt lành tính hay ác tính, xác định chính xác týp mô bệnh học, tính chất và mức độ xâm nhập, di căn v.v… còn gặp khó khăn, khi đó cần thiết phải có kỹ thuật bổ trợ khác, đó là kỹ thuật hoá mô miễn dịch.
Hóa mô miễn dịch là sự kết hợp giữa mô học và miễn dịch học nhằm xác định sự biểu hiện của một kháng nguyên riêng biệt của một mô và tình trạng kháng nguyên khác nhau của các tế bào trong cùng một mô, dựa vào tính chất đặc hiệu cao của các kháng thể để xác định các kháng nguyên riêng biệt Trong nghiên cứu này chúng tôi đã tiến hành xác định tỷ lệ bộc lộ dấu ấn miễn dịch ở bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp trên một số dấu ấn chủ yếu như HBME-1; CK19; COX-2, p53; Ki67 và RET.
Trong hầu hết trường hợp, chẩn đoán có thể dễ dàng dựa trên các bằng chứng mô học và lâm sàng Tuy nhiên, trong quá trình chẩn đoán đôi khi cũng gặp phải một số khó khăn:
- Những khối u có giới hạn, có xâm nhập tối thiểu vỏ xơ.
- Những tổn thương nghi ngờ di căn từ nơi khác đến.
- Những biến thể nang và biến thể tế bào oncocytic của ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú, ung thư biểu mô tuyến giáp thể tủy.
Theo Panayiotou KP (2010) [84] và Liang H (2010) [58] một hoặc kết hợp nhiều kháng thể đã làm cải thiện đáng kể độ chính xác của chẩn đoán ung thư biểu mô tuyến giáp Chúng có những chức năng khác nhau: tham gia vào việc bám dính tế bào (galectin-3, E-cadherin, fibronectin), tiếp nhận tín hiệu (RET), gen phiên mã điều khiển (yếu tố phiên mã 1 tuyến giáp), chế tiết chất keo (thyroglobulin, calcitonin, kháng nguyên ung tư bào thai), phân chia tế bào theo chu kỳ (p27, cyclin D1), và cấu trúc tế bào (cytokeratin 19) Chúng được phát hiện ở vị trí khác nhau như: màng tế bào và / hoặc bào tương (Hector Battifora mesothelial 1, β-catenin) và nhân (p53)
Hóa mô miễn dich được áp dụng nhằm giải quyết những vấn đề chính sau:
- Xác định tiềm năng sinh học của khối u.
- Dự đoán đáp ứng điều trị.
- Giúp xác định các yếu tố tiên lượng.
- Xác định nguồn gốc tuyến giáp của ung thư không biệt hóa.
- Xác định các ung thư biểu mô vi xâm nhập, phân biệt với tổn thương thâm nhiễm giả xâm nhập.
- Xác định các ung thư biểu mô di căn tiềm ẩn.
- HBME-1: HBME-1 là một kháng thể đơn dòng nhận biết một kháng nguyên có trong vi nhung mao của các trung biểu mô khí quản và trong ung thư biểu mô tuyến ở phổi, tuyến tụy, và tuyến vú HBME-1 cũng được coi là một dấu ấn quan trọng phát hiện tính chất ác tính trong các u tuyến giáp Hầu hết các ung thư nhú dương tính khi nhuộm HBME-1 (55%-100%) Một nghiên cứu của Qiao J (2017) [90] cho thấy tỷ lệ HBME-1 dương tính là tương đương cho ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú và thể nang Còn trong một nghiên cứu khác của Durmus SE (2016)
[27] cho kết quả nhuộm HBME-1 và CK19 để phát hiện ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú cho thấy tỷ lệ dương tính 3+ tương ứng 72,3% và 83%.
Một số nghiên cứu từ Demellawy DE (2008) [24] và Shahebrahimi
K (2013) [100] đã cho thấy HBME-1 hỗ trợ việc xác định các khối u ác tính chưa rõ ràng khi không thấy có xâm nhập mạch hoặc vỏ xơ hoặc không thấy bất thường về nhân của ung thư thể nhú trong 29% đến 66% các trường hợp Độ nhạy, độ đặc hiệu, dương tính thật và độ chính xác củaHBME-1 để phân biệt lành tính và ác tính là 80%, 96%, 96,7% và 86,4%.Theo Scognamiglio T (2006) [98], HBME-1, galectin-3 (GAL3),cytokeratin 19, và anti - CITED1 là những dấu ấn miễn dịch quan trọng để phân biệt biến thể nang của ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú với u nang tuyến giáp Trong đó độ đặc hiệu là 100% và độ nhạy là 96% cho HBME-1/CK19 Nghiên cứu của Liu Y (2013) [64], cũng cho một kết quả tương tự.
Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy 99% bệnh nhân dương tính với HBME -1.
- CK19: Cytokeratin là nhóm gồm các protein có thể hòa tan trong nước có trọng lượng phân tử nằm trong khoảng 40 - 79 kD.Chúng được tìm thấy ở cấu trúc vi ống, cấu trúc được xem như là khung xương của các tế bào biểu mô Có 20 cytokeratin đã được xác định, đánh số từ 1 đến 20 và chúng được chia thành 2 dưới nhóm là nhóm I và nhóm II CK19 phát hiện u tuyến nang và ung thư biểu mô tuyến giáp thể nang thường ít khó khăn hơn so với ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú Tương tự, Demellawy DE
(2008) [24], nghiên cứu 175 trường hợp có u tuyến giáp, trong đó có 75 trường hợp ung thư tuyến giáp, 35 trường hợp u tuyến và 65 trường hợp tổn thương khác ở tuyến giáp Kết quả cho thấy, CK19 là một dấu ấn có giá trị trong chẩn đoán ung thư tuyến giáp thể nhú (PTC) Nghiên cứu từ tác giả Panayiotou KP (2010) [84], nghiên cứu 83 mẫu tiêu bản được chọc hút bằng FNA, trong đó có 44 mẫu nhân giáp được chẩn đoán là ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú; 39 mẫu là hạch di căn từ ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú Các tiêu bản này được nhuộm hóa mô miễn dich để phát hiện các dấu ấn như CK19, Galectin-3, HBME-1, CD-44, CD-56 Kết quả cho thấy, CK19 dương tính với 77/83 trường hợp chiếm 92,7%; Galectin-3 dương tính với 74/83 trường hợp chiếm 89,1%; HBME1 dương tính 78,3% và CD-44 dương tính 86,7%.
Trong nghiên cứu của chúng tôi 100% số bệnh nhân có kết quả dương tính với CK19.
Trong nghiên cứu này do không có nhóm đối chứng là các bệnh nhân bướu giáp lành tính, nên chúng tôi không tính được giá trị dương tính thật,dương tính giả, âm tính thật, âm tính giả của HBME-1 và CK19 trong chẩn đoán ung thư biểu mô tuyến giáp, nhưng với tỷ lệ dương tính là 99% choHBME-1 và 100% cho CK19 ở tất cả 102 mẫu bệnh phẩm cho thấy đây à 2 dấu ấn có giá trị trong chẩn đoán ung thư biểu mô tuyến giáp.
- COX-2: Cyclo-oxygenasevà prostaglandin H synthase tham gia vào việc hình thành prostaglandin từ acid arachidonic Gần đây, COX-2 đã được phát hiện ở tuyến giáp Ung thư thể nhú và thể nang thể hiện một phản ứng miễn dịch cao ở màng nhân so với các tế bào nang bình thường và u tuyến Độ nhạy với ung thư thể nhú và ung thư thể nang khác nhau trong các nghiên cứu, từ 70% đến 90% và 26% đến 93% Nhưng nó không có giá trị như một dấu ấn chẩn đoán được chỉ rõ tại báo cáo của Shahebrahimi K (2013) [100] Trong nghiên cứu của chúng tôi chỉ có 62,7% dương tính với COX-2 ở các mức độ khác nhau.
- p53: gen p53 là gen áp chế u, nằm trên cánh ngắn của nhiễm sắc thể 17, mã hóa cho phosphoprotein, có trọng lượng phân tử là 43,7 kD, p53 của nhân điều hòa sự sinh sản, sự chết tế bào theo chương trình (apoptosis) và ngăn ngừa xảy ra đột biến ở DNA bị tổn thương Đột biến gen p53 là biến đổi di truyền thường gặp nhất trong các loại ung thư ở người Những đột biến của gen p53 thường xuất hiện muộn trong tạo mô học ung thư biểu mô tuyến giáp, do vậy sự tích tụ của p53 có thể được phát hiện bằng hóa mô miễn dich trong ung thư biểu mô tuyến giáp không biệt hoá và kém biệt hoá, đôi khi nó có thể dương tính trong ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú, thể nang và thể tuỷ Dương tính với p53 là một yếu tố tiên lượng độc lập về thời gian sống thêm của bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp Kết quả của chúng tôi chỉ có 52,9% dương tính với p53.
- Ki67: Là kháng nguyên ở nhân tế bào, có trọng lượng phân tử345,395 kD, hiện diện ở kỳ hoạt động của tế bào (G1, S, G2 và M), không xuất hiện trong kì nghỉ ngơi (G0) Trong nghiên cứu của chúng tôi 32,4% dương tính với Ki67 Ki67 dương tính ở khối u kích thước T2 là 36,0% cao hơn so với khối u kích thước T17,1% Kết quả này là phù hợp với một số nhận xét của các tác giả khác cho thấy Ki67 liên quan mật thiết với hình thái tăng trưởng của tế bào, đặc biệt là chỉ số phân bào và độ mô học của u. Những bệnh nhân có thời gian sống thêm ngắn thường có tỷ lệ Ki67 cao.
- Nhà nghiên cứu học Scognamiglio T (2006) [98] nói rằng RET: Là các tiền gen sinh ung thư (c-RET) mã hóa một protein thụ thể thyrosin kinase Trong nhiều loại u nội tiết, những đột biến dẫn đến hoạt hoá cấu trúc của RET, dẫn đến ung thư tuyến giáp thể tủy Ngược lại, sự thay đổi sắp xếp cấu trúc của RET được coi là nguyên nhân sinh ra ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú Nhuộm hóa mô miễn dich đã thể hiện là hữu ích trong việc đánh giá tổn thương tuyến giáp với những tổn thương chưa rõ ràng, nhuộm hóa mô miễn dich đã được chứng minh tại hơn 50% trường hợp kết hợp với những nghiên cứu hình thái học.Việc xác định sự sắp xếp của gen RET biểu hiện là một công cụ chẩn đoán có giá trị cho ung thư tuyến giáp thể nhú, nhưng nó không có giá trị tiên lượng Một số trường hợp những ung thư biểu mô tuyến giáp kém biệt hoá, những xét nghiệm này cho kết quả âm tính Mặc dù mối tương quan chặt chẽ giữa RT-PCR và RET/PTC, phát hiện khi nhuộm hóa mô miễn dich protein RET nói trên, những kết quả này phụ thuộc nhiều vào sự sẵn có của kháng nguyên thích hợp [98]. Trong nghiên cứu của chúng tôi 89,2% dương tính với RET.
Ngoài sự liên quan giữa tỷ lệ dương tính của Ki67 với kích thước khối u, chúng tôi chưa nhận thấy có sự liên quan giữa các dấu ấn miễn dịch với một số đặc điểm lâm sàng và diễn tiến khác của khối u.