Bg mot so dang bao che dac biet 8195

TRƯỜNG ĐẠI HỌC VÕ TRƯỜNG TOẢN KHOA DƯỢC  BÀI GIẢNG MÔN HỌC MỘT SỐ DẠNG BÀO CHẾ ĐẶC BIỆT Đơn vị biên soạn: KHOA DƯỢC XÁC NHẬN CỦA BCN KHOA DƯỢC Hậu Giang – Năm 2019 MỤC LỤC BÀI 1: SỰ PHÁT TRIỂN CÁC DẠNG THUỐC & HỆ THỐNG TRỊ LIỆU MỚI BÀI 2: CÁC HỆ THỐNG TRỊ LIỆU PHĨNG THÍCH KÉO DÀI ĐƯỜNG UỐNG BÀI 3: DẠNG THUỐC CẤY DƯỚI DA (IMPLANTS) 16 BÀI 4: HỆ THỐNG ĐIỀU TRỊ PHĨNG THÍCH KÉO DÀI DÙNG CHO MẮT 18 BÀI 5: HỆ THỐNG CHUYỂN GIAO THUỐC QUA NIÊM MẠC MÁ 21 BÀI 6: HỆ THỐNG TRỊ LIỆU ĐƯA THUỐC ĐẾN MỤC TIÊU 24 BÀI 7: HỆ THỐNG CHUYỂN GIAO THUỐC QUA ÂM ĐẠO 32 BÀI 8: HỆ CHUYỂN GIAO THUỐC QUA DA (THUỐC DÁN) 34 BÀI 8: VI NANG 37 BÀI 1: SỰ PHÁT TRIỂN CÁC DẠNG THUỐC & HỆ THỐNG TRỊ LIỆU MỚI Các giai đoạn quan trọng phát triển bào chế 1.1 GIAI ĐOẠN TIỀN BÀO CHẾ HỌC (PREPHARMECEUTICAL) - Bắt đầu từ thời Galien, bào chế dạng đơn giản - Hình thức dạng bào chế đơn điệu, chủ yếu thuốc uống dung ngồi - Chưa hình thành sở lý luận, ngun tắc bào chế 1.2 GIAI ĐOẠN BÀO CHẾ QUI ƯỚC (Conventional pharmaceutics) - Được xem hệ thứ I dược phẩm Sản phẩm đa dạng phong phú: viên nén, viên nang, thuốc mỡ, kem, thuốc lỏng,… - Đã hình thành sở lý luận, nguyên tắc bào chế - Hiệu sử dụng phụ thuộc cách thụ động theo đặc tính vốn có dược chất Các chế phẩm loại phóng thích tức thời, tác động trị liệu ngắn 1.3 GIAI ĐOẠN BÀO CHẾ HỌC HIỆN ĐẠI (Modern pharmaceutics) - Hiểu biết đầy đủ trình động học thuốc thể Các yếu tố ảnh ưởng đến hiệu trị liệu Cơ sở lý luận sở đánh giá chất lượng chế phẩm nhờ phát triển dược động học sinh dược học - CÓ SỰ TÁC ĐỘNG TRỰC TIẾP CỦA SINH DƯỢC HỌC TRONG LÝ LUẬN VÀ KỸ THUẬT BÀO CHẾ - Cho phép chủ động thiết kế, bào chế chế phẩm có hiệu trị liệu thực 1.3.1 Các dược phẩm hệ II - Thập niên 50’s, xuất xu hướng điều chế sản phẩm phóng thích kéo dài với ý định thay đổi, cải thiện hiệu thuốc cách kéo dài thời gian tác động - Đây dạng thuốc phóng thích chậm, đơn giản hình thức viên nén, viên nang Lượng thuốc phóng thích khơng kiểm sốt 1.3.2 Các dược phẩm hệ III - Giữa cuối cuối thập niên 60’s, xuất khái niệm “cung cấp thuốc có kiểm soát” - Làm sở cho nguyên lý thiết kế - Các hệ thống CCTCKS hệ thống phóng thích dược chất biến đổi, làm chậm, kiểm soát với mục tiêu bổ sung phối hợp với mục tiêu tác động kéo dài: an toàn, nâng cao SKD, cải thiện hiệu lực hiệu trị liệu, đáng tin cậy, thu hút sử dụng chấp nhận BN Thập niên 70’s xuất thuật ngữ “hệ thống trị liệu” - Có loại hệ thống trị liệu: a Hệ thống trị liệu lập trình trước: Có tính độc lập tuyệt tất trình sinh học Vd: màng xốp, lớp dẻo kiểm soát khuếch tán thuốc b Hệ thống trị liệu chủ động kiểm sốt lập trình trước tác nhân thể c Tác nhân kiểm sốt có khả tiếp nhận phản ứng tín hiệu điện từ tác nhân ngồi thể KS 1.3.3 Các dược phẩm hệ III - Hệ thống trị liệu chủ động, tự lập trình - Là hệ thống chứa yếu tố nhạy cảm đáng ứng với môi trường sinh học Vd: nồng độ đường máu người bị bệnh đái đường – nhằm điều chỉnh phóng thích thuốc đáp ứng với thông tin nhận - Các dược phẩm hệ IV Là hệ thống vừa kiểm sốt tốc độ phóng thích dược chất cách xác, định trước mà chuyển giao cách chọn lọc tác nhân trị liệu đến đích tác động nơi chuyên biệt Phát huy tối đa hiệu lực, làm tăng hiệu trị liệu, giảm tối đa tác động phụ Vd: Liposome, siêu vi nang, hệ thống mang thuốc BÀI 2: CÁC HỆ THỐNG TRỊ LIỆU PHĨNG THÍCH KÉO DÀI ĐƯỜNG UỐNG ĐẠI CƯƠNG VỀ CÁC DẠNG THUỐC PTKD 1.1 Dạng thuốc thay đổi phóng thích (MR) Làm thay đổi vị trí, thời điểm tốc độ phóng thích dược chất Có loại MR bản: Phóng thích trễ (delayed release dosage form): dược chất phóng thích thời điểm khác tức thời sau sử dung Vị trí và/hoặc thời điểm phóng thích bị thay đổi Vd: viên bao tan ruột, viên phóng thích kiểu lập lại Phóng thích kéo dài (extended release): tốc độ phóng thích dược chất kiểm soát (controlled release) làm chậm kéo dài (sustained release) Phóng thích mục tiêu tác động (targeted release): dược chất phóng thích nơi tác động gần nơi tác động để làm tăng hiệu trị liệu đồng thời làm giảm tác dụng không mong muốn Các thuật ngữ thường dùng: LP: libération prolongeé SR: sustained release LA: libération allongeé CR: controlled release Extended, Modified, Timed, Delayed, Slow (release) Repetabs, Depocaps, Retard… Thuốc phóng thích kéo dài hay hệ thống trị liệu PTKD - Các dạng thuốc có khả phóng thích dược chất cách liên tục gián đoạn theo thời gian để trì nồng độ dược chất phạm vi điều trị khoảng thời gian dài, nhằm giảm bớt số lần dung thuốc, nâng cao hiệu điều trị, giảm bớt tác dụng không mong muốn - Thuốc xem PTKD làm giảm tối thiểu lần tần số dùng thuốc Dạng thuốc phóng thích có kiểm sốt (controlled release dosage form) Dược phẩm sản phẩm có tác động sinh học khác có dược chất phóng thích từ hệ thống theo cách có hoạch định, tiên đốn chậm bình thường - Các dạng thuốc hay hệ thống tạo tác dụng trị liệu trì hiệu lực điều trị khoảng thời gian dài so với dạng thông thường có hoạt chất Vd:  Viên clorpheniramin maleat 4mg dạng thơng thường có hiệu lực 4-6 Viên clor-Trimeton với dược chất clorpheniramin maleat 8mg dạng PTKD có hiệu lực 12  Viên voltaren với dược chất diclofenac sodium dạng thông thường có hiệu lực trị liệu 6-8 Viên voltaren LP 75mg 100mg dạng PTKD có hiệu lực điều trị 24 PHÂN LOẠI THUỐC THEO ĐẶC TÍNH PHĨNG THÍCH DC 2.1 Dạng thuốc phóng thích tức thời: Tồn lượng thuốc phóng thích khoảng thời gian ngắn Vd: viên clopheniramin maleat 4mg có hiệu lược 4-6 Viên nang telfast 60mg (fexofenadine) có hiệu lực 12 Viên đặt lưỡi risordan 5mg (isosorbid dinitrat) có hiệu lực 2-6 - Thời gian bắt đầu có tác động trị liệu thường nhanh - Thời gian có hiệu lực phụ thuộc vào đặc tính chuyển hóa, thời gian bán thải, nhiên, thường ngắn, phải sử dụng nhiều lần cần kéo dài điều trị 2.2 Dạng thuốc khơng phóng thích tức thời: Tiêu biểu dạng phóng thích kéo dài, dược chất khơng phóng thích ạt, tồn bộ, lúc sau dung thuốc; phóng thích dược chất từ dạng thuốc kiểm sốt chế: Phóng thích chậm Phóng thích từ từ với tốc độ không đổi định trước Phóng thích ạt nơi đặc biệt, nơi điều trị có diện receptor đặc biệt 2.2.1 Đặc điểm trị liệu với dạng thơng thường, phóng thích tức thời - Thơng thường chất có thời gian bán thải ngắn, thời gian tác động ngắn, để cáo thể trị liệu liên tục phải sử dụng nhiều lần liên tục theo chế độ đa liều - Thời gian sử dụng liều tính tốn cho nồng độ dược chất máu luôn nằm khoảng nồng độ trị liệu - Chế độ điều trị đa liều thường thực cách sử dụng liều giống sau khoảng thời gian định vào thời - Để đảm bảo nhanh chóng có hiệu lực trì hiệu lực điều trị khoảng thời gian dài, dạng thuốc PTKD thường thiết kế gồm phần: a Phần phóng thích tức thời: chứa tỉ lệ dược chất định, dược chất phần phóng thích sau dung để hấp thu đạt nồng độ trị liệu thời gian ngắn b Phần phóng thích dược chất chậm: chứa tỉ lệ dược chất nhiều hơn, phóng thích hấp thu dược chất tính tốn cho tương đương với lượng dược chất bị chuyển hóa thải trừ để trì nồng độ thuốc ổn định khoảng nồng độ trị liệu thời gian định trước Do cách thiết kế nên hệ thống khác a Trường hợp thuốc thiết kế với nhiều liều phóng thích dược chất thời điểm khác nhau: - Nồng độ thuốc máu có dao động, tương ứng với chế độ điều trị đa liều - Ưu điểm giảm số lần dung thuốc bệnh nhân b Trường hợp dược chất phóng thích có kiểm sốt theo tốc độ định có đặc điểm: - Duy trì nồng độ định thuốc huyết tương - Ưu điểm giảm số lần dung thuốc bệnh nhân c Trường hợp dược chất phóng thích với đốc độ chậm kéo dài 2.2.2 Ưu, nhược điểm dạng thuốc PTKD: a Ưu điểm - Giảm số lần dùng thuốc - Nâng cao hiệu trị liệu trì nồng độ thuốc định máu, cho phép kiểm sốt tình trạng bệnh tốt - Giảm thiểu loại bỏ tác dụng phụ, độc tính thuốc - Nâng cao SKD số dược chất cách điều chế cấu trúc đặc biệt bảo vệ dược chất tránh tác động môi trường - Kinh tế tiết kiệm dược chất đợt điều trị b Nhược điểm Dược chất phải có tính chất thích hợp cho việc thiết kế sử dụng hình - thức phóng thích tác dụng kéo dài u cầu trình độ cơng nghệ trang thiết bị đại phù hợp đảm bảo thiết kế - xác, tốc độ phóng thích dược chất ổn định, đồng lơ theo hoạch định - Sai sót kỹ thuật, sử dụng khơng cách gây phóng thích ạt dược chất dẫn đến tình trạng liều bệnh nhân Căn vào đặc điểm phóng thích dược chất, có loại: - Hệ thống phóng thích trễ hay phóng thích trì hỗn (Delayed release system) - Hệ thống phóng thích kéo dài (Extended release system) - Hệ thống phóng thích nơi đặc biệt (Site-specific release system) - Hệ thống phóng thích có thụ thể tiếp nhận (Receptor release system) 2.2.3 Phương pháp trì nồng độ trị liệu tạo hiệu lực kéo dài: Phương pháp sinh lý: dùng chất ức chế chức tiết thận Phương pháp hóa học: biến đổi dược chất thành dẫn chất, phức hợp khó tan, chậm tan… Phương pháp bào chế: phương pháp thông dụng để làm chậm kiểm sốt tốc độ phóng thích dược chất a Thiết kế dạng thuốc: cho tốc độ phóng thích DC từ dạng thuốc định tốc độ hấp thu b Hằng số tốc độ phóng thích: lý tưởng số bậc c Để đạt nồng độ trị liệu nhanh trì nồng độ khoảng thời gian dài, định trước, dạng thuốc thiết kế gồm hai phần:  Liều khởi đầu Di: phóng thích tức thời để đạt nồng độ trị liệu nhanh  Liều trì Dm: để trì nồng độ thuốc máu Trong thiết kế hệ thống PTKD phải lưu ý yếu tố: - Đường sử dụng hệ thống - Dạng hệ thống - Đặc điểm bệnh lý - Bệnh nhân - Thời gian điều trị - Các đặc tính lý hóa sinh học thuốc Các đặc tính lý hóa sinh học thuốc có ảnh hưởng lớn đến hiệu cách tác động hệ thống bao gồm: Tính chất lý hóa: - Sự hịa tan nước số pKa - Sự phân bố dầu nước - Sự ổn định thuốc hệ tràng vị - Sự kết hợp với protein huyết tương - Kích thước phân tử khả khuếch tán qua màng Đặc điểm sinh học: - Sự hấp thu - Sự thải trừ thời gian bán thải - Hiệu ứng phụ an toàn - Độ lớn liều sử dụng Tính chất lý hóa a Sự hòa tan nước số pKa: - Để hấp thu thuốc phải hòa tan nơi hấp thu khuếch tán qua màng sinh học - Các thuốc có độ tan thấp (≤ 0,01 mg/ml), tốc độ hòa tan chậm => thời gian tác dụng dài => không cần thiết kế dạng PTKD - Các dược chất có độ tan khoảng 0,1 mg/ml tương đối phù hợp - Các dược chất có độ tan cao tốc độ nhanh khơng phù hợp => Thiết kế dạng PTKD với dược chất có độ tan trung bình khó tan b Hệ số phân bố Dầu - Nước: - Để hấp thu vào máu, thuốc phải qua màng sinh học, - Khả thấm đánh giá hệ số phân bố dầu – nước: K = Co/Cw - Khả qua màng cao, hoạt tính mạnh - Hoạt tính tối ưu thuốc có hệ số phân phố lý tưởng K=1,00 - Thuốc có hệ số phân bố cao q thấp khơng phù hợp điều chế dạng PTKD - Ảnh hưởng đến khả khuếch tán dược chất từ bể chứa quang màng khối xốp c Sự ổn định thuốc hệ tràng vị: Thuốc có bị hư hỏng tác nhân kiềm, acid, men hệ tràng vị? - Thuốc dạng rắn bị phân hủy chậm dạng lỏng => dược chất dễ hỏng tràng vị SKD nâng cao bào chế dạng PTKD - Nếu thuốc không ổn định acid dạng PTKD phóng thích thuốc ruột phù hợp - Đối với thuốc không ổn định mt kiềm giải cách:  Điều chế loại prodrug  Điều chế hệ thống phóng thích có khả định vị dày d Sự kết hợp với protein huyết tương: - Nhiều thuốc có đặc tính kết hợp thuận nghịch với protein huyết tương - Sự phân bố thuốc vào mơ định q trình cân phân giải thuốc khỏi protein - Đối với thuốc có tỉ lệ kết hợp cao, phức hợp protein-thuốc có tác dụng kho dự trữ cho phóng thích kéo dài - Dược chất có tỉ lệ kết hợp với protein cao, thời gian bán thải dài khơng cần điều chế dạng phóng thích kéo dài e Kích thước phân tử khả khuếch tán qua màng: - Thuốc phải có khả khuếch tán qua màng polymer khối matrix thường dung hệ thống PTKD - Khả khuếch trán đánh giá hệ số khuếch tán dược chất, đồng thời phụ thuộc vào kích thước hình dạng ống cấu trúc xốp màng polyme - Phân tử có trọng lượng trung bình 100-400 cho hệ số khuếch tán trung bình đa số polymer thông dụng Phương pháp điều chế 4.1 Phương pháp polymer hóa nhũ tương - Hỗn hợp chứa dược chất, monomer, chất diện hoạt, chất ổn định, chất xúc tác….được đun nóng khuấy trộn để nhũ tương hóa đồng thời polymer hóa Sự khuấy trộn giúp hình thành nhũ tương với kích thước hạt nhỏ 100µm, thường 1µm chứa dược chất đồng thời với polymer hình thành chất mang - Ưu điểm phương pháp polymer tạo với tốc độ nhanh nhiệt độ tương đối thấp - Nhược điểm sản phẩm lẫn monomer thừa 4.2 Phương pháp polymer hóa liên bề mặt - Dược chất phân tán mơi trường khơng hỗn hịa chứa monomer Các monomer có khuynh hướng tập trung liên bề mặt hai pha Tiếp tục thêm monomer thứ chất xúc trác - Sự polymer hóa xảy liên bề mặt tạo thành màng phim mỏng bao bọc dược chất - Mức độ polymer hóa tùy thuộc vào nồng độ monomer, nhiệt độ hệ thống thành phần pha lỏng 4.3 Phương pháp làm bốc dung môi - Dược chất polymer phân tán đồng dung môi dễ bay - Hỗn hợp phân tán môi trường không đồng tan - Nâng cao từ từ nhiệt độ hệ thống, dung môi bốc hình thành tiểu phân rắn chứa dược chất 4.4 Phương pháp ngưng giọt đông tụ - Dược chất phân tán dung dịch polyme - Thêm từ từ tác nhân gây ngưng tụ polyme - Các giọt tụ hình thành tập trung tạo thành lớp bao, bọc lấy dược chất có kích thước định Vd: với polymer gelatin, tác nhân gây ngưng tụ Na2SO4 - Kích thước tiểu phân tùy thuộc mức độ phân tán tốc độ ngưng tụ 27 - Sự phối hợp dược chất vào siêu vi hạt cách:  Polyme hóa monosom với diện dược chất  Hấp phụ thuốc vào siêu vi hạt polymer hóa trước  Phân tán thuốc khối polyme  Bao bọc thuốc vật liệu polymer polymer hình thành tức thời bề mặt tiểu phân thuốc - Hầu hết sản phẩm siêu vi hạt dễ chảy, đông khô, vơ khuẩn chứa 0,1% chất diện hoạt khơng ion hóa để giúp tái phân tán dung môi nước - Hầu hết dược chất vi hạt siêu vi hạt tác nhân độc với tế bào: dactinomycin (actinomycin B), fluorouracil, doxorubicin, methotrexate; peptid protein có hoạt tính sinh học Sự phóng thích dược chất từ vi hạt siêu vi hạt - Thuốc phóng thích khuếch tán, bào mịn bề mặt, phân rã, hydrat hóa phá vỡ tiểu phân - Sự phóng thích hoạt chất từ vi cầu theo mơ hình hai pha:  Pha nhanh: khởi đầu  Pha chậm: phóng thích theo bậc I Độ tan dược chất môi trường lớn tốc độ phóng thích nhanh Tùy thuộc vào đặc tính dược chất, tính chất, cấu trúc tiểu phân, mức độ liên kết với polymer dược chất, điều kiện môi trường… Liposome - Liposome thể lipid có cấu trúc nhiều lớp kép hình thành từ loại phospholid - Liposom dung làm hệ thống chất mang dạng tiểu phân nghiên cứu rộng rãi có nhiều triển vọng sử dụng đưa thuốc đến mục tiêu 6.1 Nguyên tắc bào chế cấu trúc liposome Liposom có kích thước trung bình 1-5µm - Hịa tan phospholipid lipid khác chloroform thành dung dịch - Làm bốc dung mơi 28 - Hỗn hợp lipid hịa tan lại ethanol, them dung dịch dược chất, dung dịch muối đẳng trương chứa EDTA pH 7,4; nhiệt độ 37oC - Khuấy trộn => Liposom hình thành gần có hình cầu, cấu tạo nhiều lớp kép lipid xen kẽ với lớp nước - Có thể biến đổi thể liposome nhiều lớp thành thể lớp có kích thước nhỏ cách tái hòa tan lại xử lý điều kiện phù hợp - Để bào chế hệ thống mang thuốc dược chất phải thêm vào trình hình thành liposome cách trộn đơn giản thành phần phospholipid lipid khác với dung dịch dược chất:  Các hợp chất thân nước hòa tan lớp nước liposome  Hợp chất sơ nước giữ lớp kép lipid Các yếu tố ảnh hưởng  Điện tích liposome  Mức độ bão hòa độ dài chuỗi acid béo  Nhiệt độ  Tác động số protein huyết tương 6.2 Cơ chế phóng thích dược chất từ liposome - Liposome khơng có tính thấm dược chất, khơng thể phóng thích dược chất khơng tương tác với tế bào - Sự tương tác với tế bào xảy theo chế khác nhau:  Sự hợp màng liposome với màng tế bào: chế phần lipid liposome trở thành phần tế bào  Sự hấp thu vào thành tế bào: theo chế có di chuyển chất chứa liposome cách khuếch tán qua lớp lipid liposome màng tế bào  Sự nội bào hóa liposome tế bào: tồn chất chứa liposome đưa vào tế bào 6.3 Ưu nhược điểm hệ thống mang thuốc dạng liposome - Liposome trơ sinh học hoàn toàn phân hủy sinh học 29 - Khơng có độc tính, tính kháng ngun, tính sinh nhiệt phospholidpid thành phần tự nhiên tất màng tế bào - Liposome điều chế với kích thước, thành phần, điện tích bề mặt…khác nhau, tùy theo yêu cầu ứng dụng - Có thể dung để mang bao nhiều loại dược chất thân nước thân dầu enzyme, vitamin, kháng sinh, tác nhân kháng tang sinh tế bào - Thuốc giữ liposome cách ly với mơi trường bị phân hủy bất hoạt tác động môi trường bên enzyme, chất ngăn chặn… Khi nghiên cứu sử dụng điều trị cần khảo sát yếu tố: - Tính tinh khiết ổn định lipid - Sự ổn định dược chất nguy chảy khỏi liposome - Sự kiểm sốt kích thước liposome, hiệu suất mang thuốc sản xuất lô lớn 6.4 Đặc tính định hướng đến mục tiêu ứng dụng trị liệu - Sau tiêm IV, liposome nhanh chóng bị đẩy khỏi tuần hồn tế bào RES trước hết tế bào gan; t½ máu khoảng vài phút đến nhiều tùy thuộc chất thành phần lipid, đặc tính bề mặt kích thước liposome - Liposome mang điện tích âm bị loại khỏi hệ tuần hoàn nhanh liposome mang điện tích dương trung tính tương ứng - Các liposome đơn lớp nhỏ thấm qua khe hở 0,1µm nội bì mao quản gan, lách, tủy xương đến tế bào nhu môi bên - Nội bì khơng liên tục gan chứa khoảng trống lớn 0,1µm cho phép thấm liposome nhiều lớp liposome lớn lớp - Khi tăng liều làm giảm tương đối bắt giữ liposome gan làm gia tang diện máu bị bắt giữ tụy xương; kéo dài thời gian thải máu thoát khỏi bắt giữ RES làm tang khả thực tế liposome tương tác với tế bào nội bì mao mạch tế bào máu tuần hồn - Khi tiêm phúc mạc kích thước, liposome tích tụ phần gan lách, đến mô theo đường bạch huyết 30 - Sự tiêm chỗ liposome lớn làm tích tụ đáng kể nơi tiêm Sự rã chậm chất mang phóng thích dược chất khuếch tán vào tuần hoàn huyết; liposome nhỏ vào hạch bạch huyết tuần hồn máu, cuối tích tụ gan tụy - Ứng dụng trị liệu - Vì hệ RES mục tiêu tự nhiên, liposome nghiên cứu dùng làm hệ thống mang thuốc điều trị bệnh gan quan RES Ví dụ:  Glaucocerebroside liposome tiêm IV bệnh nhân mắc bệnh Gaucher làm gan giảm kích thước đáng kể; enzyme dạng tự khơng có hiệu lực khơng có khả thấm vào tế bào gan  Dùng amyloglycosidae liposome điều trị bệnh nhân mắc bệnh đường huyết typ II  Dùng ampicillin liposome làm tăng hiệu khoảng 90 lần so với ampicillin tự bệnh nhiễm Listeria monocytogenis 31 BÀI 7: HỆ THỐNG CHUYỂN GIAO THUỐC QUA ÂM ĐẠO Tổng quan - Âm đạo vừa quan sinh dục có vai trị đường đưa thuốc vào thể Thường sử dụng cho tác động chổ - Có tiềm ứng dụng cho tác động tồn thân tác động quan đích (tử cung) Ưu điểm - Dễ đưa thuốc vào - Giảm tác dụng phụ - Diện tích hấp thu lớn - Hệ thống mạch máu dày đặc - Hoạt tính hệ enzyme tương đối thấp - Tránh chuyển hóa lần đầu Khuyết điểm - Nhận thức bệnh nhân&chỉ áp dụng cho nữ giới - Vấn đề giữ vệ sinh quan SD - Chu kỳ kinh nguyệt liên quan đến thay đổi bên âm đạo - Vấn đề sinh hoạt tình dục - Các tác dụng ngoại ý chỗ - Sự hấp thu thuốc khơng ổn định Yếu tố ảnh hưởng 4.1 Các yếu tố sinh lý - Dịch âm đạo (sự hòa tan) - thấm tự nhiên, dịch nhầy cổ tử cung, bạch cầu - Esterogen , hormone SD khác - Các thay đổi lơn giai đoạn rụng trứng - pH (sự ion hóa) e.g PGE2 - pH 4.0 - 5.0, (chu kỳ kinh nguyệt; tuổi, nhiễm trùng, hứng thú tinh dục) - Nồng độ glucose, carbonhydratnội bào 32 - Kinh nguyệt, tiết tử cung tinh dịch - Sự thay đổi có tính chu kỳ - thay đổi nồng độ hormone - Độ dày lớp tể bào biểu mô, độ sâu khe gian bào, pH, tiết hoạt động tiết enzyme 4.2 Các yếu tố dược học - Khối lượng phân tử - Độ phân cực ion hóa - Điện tích bề mặt - Bản chất hóa học 4.3 Yếu tố liên quan đến dạng bào chế: - Khả giải phóng hoạt chất: lượng dịch thể giới hạn, chất dạng bào chế - Nồng độ thuốc: kích ứng chỗ - Diện tích tiếp xúc có hiệu quả: (~ 60 cm2): thân nước, cỡ liều, độ nhớt chế phẩm - Thời gian tồn tại: kết dính sinh học, hệ polymer sử dụng 33 BÀI 8: HỆ CHUYỂN GIAO THUỐC QUA DA (THUỐC DÁN) Đặt vấn đề - Thuốc dán sử dụng màng đặc biệt để kiểm soát tốc độ phóng thích dượcchất - Thuốc dán phát triển năm1970 chấp nhận lần Cơ quan quản lý Dược thực phẩm Hoa kỳ năm 1979 để điều trị say tàu xe - Hệ trị liệu hấp thu qua da hữu ích để phát triển ứng dụng cho liệu pháp có giảm tượng chuyển hóa lần đầu qua gan làm giảm tác dụng phụ Ưu điểm - Vượt qua tượng chuyển hóa lần đầu qua gan - Khơng gây đau, dễ quản lý, đưa thuốc trực tiếp vào thể mà không gây xâm lấn - Không bị phân hủy dịch đường tiêu hóa gan - Dược chất phóng thích có kiểm sốt, phân phối thuốc ổn định khoảng thời gian dài - Ít tác dụng phụ đường uống - Có thể chấm dứt điều trị nhanh chóng - Giảm chi phí điềutrị Nhược điểm - Giới hạn dược chất thân nước hạn chế thấm qua da phù hợp với dược chất thân dầu - Chỉ phù hợp với dược chất có hoạt lực mạnh - Nồng độ thuốc huyết tương thấp - Không phù hợp cho dược chất có kích thước phân tử lớn - Đối với da nhạy cảm với dược chất tá dược gây kích ứng da - Thuốc trì thời gian lớp sừng Đòi hỏi cần thời gian dài để thuốc hấp thu vào hệ tuần hoàn đạt nồng độ cần thiết cho tác dụng điều trị Các thành phần - Lớp 34 - Dược chất - Màng kiểm soát - Chất nhạy dính - Lớp bảo vệ Kỹ thuật bào chế - Thiết kế băng dán kiểu bể chứa chất lỏng (Liquid Reservoir-Type Patch Design) - Thiết kế băng dán kiểu dược chất tan dính có cấu trúc nhiều lớp (Multilamilate DIA Patch Design) Ứng dụng bào chế BÀO CHẾ THUỐC DÁN FENTANYL KIỂU KHUNG MATRIX Nguyên liệu: - Fentanyl micro, Hydroxyl ethyl cellulose (HEC), ethyl cellulose (EC), Carbomer940 - Aqualon, 3V Sigma Hydroxypropyl methylcellulose (HPMC K4M, HPMC K15M HPMC K100M) Eudragit ® E - Màng kiểm soát bao gồm: màng CotranTM 9702, 50 µm, 9% vinyl acetat(VA), màng Cotran TM 9706, 100 µm, 9% VA, màng CotranTM 9728, 50 µm, 19% VA Màng kiểm soát bao gồm ethylenvinyl acetat (EVA) chứa 9% 19% VA - Lớp bao gồm: Cotran TM 9720, 75 µm, polyethylen, CotranTM 9722, 75 µm, polyolefin ScothpacTM 9723, 42 µm, polyeste cán polyethylenpolyeste - Lớp nhạy dính PSA, MA-31, MA-46 HY-3 chất nhạy dính PSA 3M-1524, 62,5 µm từ 3M Acronal ® V 210, dung dịch phân tán 70% carboxylatcopolyme acrylate kết hợp với vinyl acetat - Lớp bảo vệ 3M Scotchpak TM 1022 - Lớp lựa chọn với độ dày: 90, 170, 250, 500 µm độ rộng 90mm - Bào chế thuốc dán fentanyl kiểu bể chứa - Thuốc dán kiểu bể chứa bao gồm lớp nền, bể chứa thuốc, màng kiểm sốt tỉ lệ phóng thích lớp nhạy dính bao phủ bới lớp bảo vệ 35 - Dược chất bể chứa thuốc chất lỏng dạng gel phân tán vật liệu polyme - Màng kiểm sốt tốc độ phóng thích bao gồm màng kiểm sốt EVA có lỗ cực nhỏ, ép nhiệt để tạo polyethylen polyeste Các lớp khác kiểm tra cho phù hợp với thiết bị nhiệt - Sau ép kín, thuốc dán kiểu bể chứa kiểm tra rị rỉ bình hút chân khơng - Lớp màng kiểm sốt tốc độ phóng thích cắt thành miếng trịn có đường kính 3,5 cm tương đương 10 cm2 diện tích bề mặt - Sau phết lượng gel thích hợp có fentanyl, rìa chúng ép 1500C 4-8 giây thiết bị ép nhiệt - Sau cắt, miếng dán bảo vệ lớp bảo vệ cuối miếng dán cá nhân đóng gói túi nhiệt kín màu trắng đục Túi bảo vệ polyethylen tỷ trọng thấp, màng nhơm (9 µm) - Khung kiểm soát fentanyl sử dụng HPMC nồng độ khác (K4M, K15M K100M), ethyl cellulose, HEC, vàEudragit ® E - Tạo bể chứa thuốc: K15M K100M, ethyl cellulose, HEC, Eudragit® E - Lượng thuốc xác thuốc 10 cm2 miếng dán xác định cách thay đổi độ dày khung matrix tỉ lệ phần trăm fentanyl phù hợp nạp khung matrix khô Tỉ lệ thuốc/polyme sử dụng 1:10 và1:20 36 BÀI 8: VI NANG Hệ tiểu phân chế phẩm bào chế trung gian hình cầu (hoặc gần hình cầu) có kích thước từ hàng chục nanomet đến hàng nghìn micromet với cấu trúc dạng cốt (matrix) màng bao (recevoir) Khi dùng, hệ tiểu phân đưa vào dạng bào chế khác bột, nang cứng, viên nén, hỗn dịch để uống, tiêm dùng Tuỳ theo kích thước tiểu phân, người ta chia hệ micro hệ nano Đại cương hệ tiểu phân micro : Là tiểu phân có kích thước tính micromet, bao gồm microcapsule (vi nang) microsphere (vi cầu) Vi nang vi cầu khác cấu trúc: vi cầu có cấu trúc dạng cốt đồng nhất, cịn vi nang hệ màng bao có nhân vỏ riêng biệt Mục đích chế tạo hệ tiểu phân micro ngành Dược là: - Hạn chế bay dược chất: chất thơm, tinh dầu - Bảo vệ dược chất tránh tác động ngoại môi: loại vitamin, enzym - Hạn chế tương kỵ - Kiểm sốt giải phóng dược chất: bao tan ruột, bao tác dụng kéo dài - Tăng tính thấm, tăng hấp thu dược chất Vi nang (Microcapsule) Vi nang hệ tiểu phân có cấu trúc dạng màng bao, kích thước từ hàng chục đến hàng nghìn micromet, bao gồm vỏ bao quanh nhân dược chất rắn hay lỏng Vi nang ứng dụng rộng rãi nhiều ngành công nghiệp giấy, hương liệu, thuốc diệt cỏ, thuốc trừ sâu, mỹ phẩm Trong ngành Dược thường dùng loại vi nang có kích thước từ 50 - 800 mcm Dược chất bào chế dạng vi nang phong phú (có thể tiểu phân rắn hơng tan, chất lỏng, dung dịch nước hay dầu ), thường chiếm từ 10 90% khối lượng vi nang Nguyên liệu làm vỏ vi nang đa dạng: Thường polyme như: gôm arabic, PVP, dẫn chất cellulose, Eudragit, sáp, chất béo (sáp ong, sáp Carnauba, acid stearic, alcol béo cao ) Về cấu trúc, hình dạng, vi nang có loại: - Loại hình cầu gồm nhân bao vỏ bao liên tục (hình 12.l a) 37 - Loại hình dạng khơng xác định có nhiều nhân (hình 12.1b) Vi nang lần bào chế phương pháp phun sấy vào năm 1930 Cho đến có nhiều phương pháp bào chế vi nang khác dựa nguyên lý học (bồi dần), lý - hố (phun sấy, bốc dung mơi, đơng tụ, ) hoá học (polyme hoá, kết tủa ) Sau số phương pháp hay dùng: 2.1 Phương pháp bao Là phương pháp bào chế vi nang gần với phương pháp bao thơng thường Có thể bao từ tiểu phân dược chất rắn (bột, tinh thể), từ hạt hay từ pellet có kích thước thích hợp Kỹ thuật bao kỹ thuật bao màng mỏng, tiến hành nồi bao thông thường thiết bị tầng sôi Vi nang điều chế phương pháp bao thường có hình cầu với vỏ liên tục, kích thước lớn (500 - 2000mcm) Vỏ bao bao lặp lặp lại nhiều lần nên hoàn thiện Do đó, vi nang bào chế theo phương pháp thường dùng với mục đích kiểm sốt giải phóng (bao tan ruột, bao kéo dài tác dụng) 2.2 Phương pháp phun sấy Với dược chất rắn không tan dung dịch vỏ bao, tiến hành phun sấy tạo vi nang qua bước: - Phân tán tiểu phân dược chất vào dung dịch vỏ bao (có thể cho thêm chất chống dính) - Phun hỗn dịch thiết bị phun sấy Khi dung môi bay hơi, chất bao bám lên bề mặt tiểu phân tạo thành lớp vỏ bao Phương pháp tiến hành tương đối nhanh, tạo nhiều vi nang (một nhân nhiều nhân), vỏ bao khơng hồn thiện Kích thước vi nang phụ thuộc vào kích thước tiểu phân dược chất ban đầu, thay đổi phạm vi rộng kết dính nhân vi nang Nếu tiểu phân dược chất to dung dịch vi nang có độ nhớt cao hay gây tắc vịi phun 38 Với dược chất dễ tan dầu (tinh dầu, chất thơm, chất màu, vitamin tan dầu ) tạo vi nang qua bước: - Hoà tan nhân dầu thực vật (hay dung môi hữu cơ) - Nhũ hoá dầu vào dung dịch vỏ bao thân nước tạo nhũ tương D/N Nguyên liệu bao đồng thời đóng vai trị chất nhũ hố như: Gơm arabic, gelatin, tinh bột, biến tính - Phun sấy nhũ tương tạo vi nang Vi nang phun sấy theo phương pháp thường có kích thước từ 10 - 30mcm, nhân chiếm từ 20 - 30% khối lượng vi nang, vỏ dễ tan nước để giải phóng nhân, ổn định q trình bảo quản 2.3 Phương pháp phun đông tụ (spray congealing) Áp dụng trường hợp nhân tiểu phân dược chất rắn không tan vỏ bao sáp hay chất béo Tiến hành tạo vi nang qua bước: - Đun chảy sáp hay chất béo - Phân tán dược chất vào hỗn hợp chảy, khuấy - Phun hỗn hợp vào buồng khí lạnh Nguyên liệu làm vỏ gặp lạnh đông rắn bao lấy tiểu phân dược chất Vi nang điều chế theo phương pháp tỉ lệ dược chất không cao, bảo quản gặp nhiệt độ cao bị chảy 2.4 Phương pháp tách pha đông tụ (Coacervation - phase separation) Là phương pháp bào chế vi nang dựa nguyên lý hoá - lý, thường thực nồi phản ứng Phương pháp tách pha đơng tụ có phạm vi áp dụng rộng: với dược chất không tan dạng tiểu phân dược chất lỏng dạng vi nhũ tương, vỏ bao thường dung dịch polyme có khả đơng tụ nhiều ngun nhân: Do giảm nhiệt độ, tương kỵ, hoá muối, thay đổi dung môi Điều chế vi nang theo phương pháp tách pha đông tụ thường diễn qua ba bước: - Tạo ba thành phần không trộn lẫn gồm: nhân, chất bao môi trường phân tán - Đông tụ chất bao tạo thành lớp vỏ bao quanh nhân - Làm cứng vỏ bao, thu hồi vi nang 2.5 Polyme hóa liên pha Là phương pháp điều chế vi nang phản ứng hoá học hai monome tạo thành vỏ polyme bề mặt nhân môi trường phản ứng 39 Với dược chất lỏng thân dầu, q trình vi nang hố qua bước: - Hoà tan monome thân dầu (như isocyanat) vào dược chất lỏng - Nhũ hoá dung dịch vào pha nước nhờ chất diện hoạt - Hoà tan monome thân nước (như methylen diamin) vào pha ngoại Hai monome phản ứng với tạo thành polyme (polyure) bề mặt giọt nhũ tương hình thành vi nang Trên thực tế cịn có nhiều phương pháp bào chế vi nang khác phương pháp ly tâm, phương pháp tĩnh điện Mỗi phương pháp tạo loại vi nang định trình bày kỹ tài liệu chuyên sâu 40 41