Bệnh viêm da dị ứng thuốc: lâm sàng, xét nghiệm điều trị Phần Đặt vấn đề .1 Phần Tổng quan tài liệu 2.1 DÞ øng thuèc 2.1.1 Tình hình dị ứng thuốc giới Việt Nam 2.1.2 Phân loại dị ứng thuốc 2.1.2.1 Cách phân loại cđa Ado A.D vµ céng sù 2.1.2.2 Cách phân loại dựa sở phân loại Gell Coombs (1969) 2.1.3 Những biểu lâm sàng dị ứng thuốc 2.1.3.1 Những biểu lâm sàng hay gặp dị ứng thuốc 2.1.3.2 Các biểu da thờng gặp 2.1.4 C¸c xÐt nghiƯm dïng cho chÈn đoán dị ứng thuốc .9 2.1.4.1 Các test da 2.1.4.2 Test kÝch thÝch .9 2.1.4.3 Các phản øng in vitro 2.1.4.4 Các phơng pháp trực tiếp định lợng kháng thể dị ứng .10 2.1.4.5 Phản ứng phân hủ tÕ bµo Mastocyte 10 2.1.4.6 Test ¸p .12 2.2 Bệnh viên da dị ứng thuèc 13 2.2.1 Kh¸i niƯm 13 2.2.2 Đặc điểm dịch tÔ .13 2.2.3 Các thuốc gây viêm da dị ứng thờng gỈp 13 2.2.4 Mét sè nghiên cứu trớc 13 2.2.5 Đặc điểm lâm sàng 14 2.2.6 Chẩn đoán xác định 15 2.3 Điều trị 15 PhÇn Đối tợng phơng pháp nghiên cứu 17 3.1 Đối tợng nghiên cứu 17 3.2 Phơng pháp nghiên cứu 17 3.3 Phơng pháp sử lí số liÖu 17 Phần Kết nghiên cứu 18 4.1 Đặc điểm thuốc gây dị ứng 18 4.1.1 Danh sách thuốc gây viêm da dÞ øng 18 4.1.2 Các nhóm thuốc gây viêm da dị ứng 19 4.1.3 C¸c thuèc kh¸ng sinh gây viêm da dị ứng 20 4.1.4 Các họ kháng sinh gây viêm da dị øng 21 4.1.5 C¸c kh¸ng sinh lactame gây viêm da dị ứng 22 4.2 Đặc điểm lâm sàng 22 4.2.1 Đặc điểm bệnh nhân 22 Bệnh viêm da dị ứng thuốc: lâm sàng, xét nghiệm điều trị 4.2.1.1 Ti, giíi 22 4.2.1.2 Nghª nghiƯp 23 4.2.1.3 TiỊn sư dÞ øng thuèc 23 4.2.1.4 §êng dïng thuèc .24 4.2.2 Đặc điểm lâm sàng 25 4.2.2.1 Thêi gian đ bƯnh 25 4.2.2.2 VÞ trÝ biĨu hiƯn bƯnh trªn da 25 4.2.2.3 Triệu chứng lâm sàng 26 4.3 Mét sè xÐt nghiƯm cËn l©m sµng .27 4.3.1 Công thức máu, máu lắng 27 4.3.2 Ho¸ sinh m¸u 27 4.3.3 XÐt nghiƯm níc tiĨu 28 4.4 Điều trị .28 4.4.1 Danh mục thuốc thờng dùng điều trị bệnh viêm da dị ứng 28 4.4.2 Thời gian điều trÞ 30 4.4.3 Kết điều trị 30 BƯnh viªm da dị ứng thuốc: lâm sàng, xét nghiệm điều trị Phần Bàn luận .31 5.1 Sè bệnh nhân điều trị nội trú khoa dị ứng từ 1994-2001 có su hớng giảm dần 31 5.2 Đặc điểm thuốc gây viêm da dị ứng 32 5.3 §êng dïng thuèc, thời gian ủ bệnh loại hình dị ứng 34 PhÇn KÕt luËn .35 * Bản cam kết * Tài liệu tham khảo * Danh sách bệnh nhân nghiên cứu Bệnh viêm da dị ứng thuốc: lâm sàng, xét nghiệm điều trị Phần Đặt vấn đề Trong năm gần đây, với bùng nổ số lợng loại thuốc tân dợc, đông dợc với nhiều chủng loại lạm dụng thuốc cộng đồng gia tăng bệnh dị ứng thuốc, dị ứng thuốc ngày đà trở nên phổ biến nỗi lo lắng chung cho thầy thuốc nh bệnh nhân Những biểu lâm sàng dị ứng thuốc phong phú đa dạng: Shock phản vệ, bệnh huyết thanh, bệnh da, biểu nhiều quan phận: Hô hấp, tiêu hoá, tim mạch, máu, da.Trong biểu da sớm thờng gặp bao gồm: Mày đay, phù Quincke, viêm da dị ứng, đỏ da toàn thân, HC Stevens-Jonhson, HC Lyell Với mục đích: Tìm hiểu thuốc gây viêm da dị ứng bệnh nhân điều trị nội trú khoa Dị ứng Miễn dịch lâm sàng bệnh viện Bạch Mai Tìm hiểu đặc điểm lâm sàng hội chứng viêm da dị ứng Nhận xét kết điều trị viêm da dị ứng thuốc Chúng nghiên cứu đề tài: Bệnh viêm da dị ứng thuốc: lâm sàng, xét nghiệm điều trị. Bệnh viêm da dị ứng thuốc: lâm sàng, xét nghiệm điều trị Phần Tổng quan tài liệu 2.1 Dị ứng thuốc 2.1.1 Tình hình dị ứng thuốc giới Việt Nam 1,3,7,10,13 - Từ kỉ XIX Diatkopxki E đà thông báo biểu lâm sàng tình trạng không dung n¹p thc cđa mét sè ngêi bƯnh - Philomatplutxkia A 1836, Manatxim V.A 1879 Lewin L 1894 đà đa chứng tác động không mong muốn hoá dợc liệu pháp gây cho ngời bệnh - Năm 1901 Brocq đà thông báo hội chứng hồng ban nhiễm sắc cố định dùng Aspirin - Năm 1923 Schultz Kracke đà mô tả trờng hợp dị ứng dùng Pyramidon với biểu giảm bạch cầu hạt - Năm 1928 Flemming ngời phát kháng sinh Penicilline, thời gian ngắn sau Penicilline đợc bán rộng rÃi, 1943 Keefer đà thông báo trờng hợp dị ứng Penicilline - Năm 1958, WHO nghiên cứu tình hình dị ứng thuốc số lợng lớn bệnh nhân (625.000 ngêi) ë 17 níc cho thÊy r»ng tÊt c¶ loại thuốc gây dị ứng, nhiều kháng sinh, loại kháng sinh gây dị ứng nhiều Penicilline, tỷ lệ Shock phản vệ dùng Penicilline 1/70.000 - Ơ Đan Mạch, 10 triệu ngời dïng kh¸ng sinh cã mét ngêi tư vong Shock phản vệ Ơ Hoa Kỳ từ năm 1954 đến 1960, tỷ lệ tử vong dị ứng kháng sinh tăng gấp 12 lần - Ơ Liên Xô cũ, 10 năm (1971-1980) đà sảy 12.283 trờng hợp tai biến dùng thuốc, dị ứng kháng sinh 9.400 trờng hợp (71,05%), hàng năm có 2/1.000.000 ngời bệnh bị tử vong dị ứng thuốc kháng sinh - Hurwite (1969) cho biết dị ứng thuốc chiếm 2,9% trờng hợp ngời bệnh vào viện điều trị - Theo kết điều tra Bộ môn Dị ứng trờng Đại học Y Hà Nội năm 1980-1984 Hà Nội tỷ lệ dị ứng thuốc chiếm 2,5%, có xu hớng tăng cao năm gần - Nguyễn Năng An (1970-1973) cho thấy tỷ lệ dị ứng kháng sinh 70,82% Penicilline chiếm 52,79%, tiếp đến thuốc giảm đau hạ sốt chống viêm không Sternoid (7,3%) Bệnh viêm da dị ứng thuốc: lâm sàng, xét nghiệm điều trị - Lê Văn Khang nghiên cứu tình hình dị ứng kháng sinh khoa dị ứng (19811990) thông báo tỷ lệ dị ứng với kháng sinh chiếm tỷ lệ cao 80,3%, dị ứng Penicilline 36,3%, tiếp đến thuốc giảm đau hạ sốt chống viêm 8,5%, vitamine 3,4%, thuốc an thần 2,4%, vaccine 2,0%, thuốc đông y 1,7% - Nguyễn Văn Đoàn nghiên cứu 511 bệnh nhân dị ứng với 81 loại thuốc đợc khám điều trị khoa Dị ứng cho thấy tỉ lệ dị ứng kháng sinh 71,2% 2.1.2 Phân loại dị ứng thuốc 2.1.2.1 Cách phân loại Ado A.D cộng 1,2,3 - Năm 1970, Ado cộng đà tiến hành nghiên cứu phân loại phản ứng dị ứng bệnh dị ứng thuốc thành loại sau: Phản ứng dị ứng thuốc cấp tính gồm có: Các dạng phản vệ, bệnh huyết thanh, mày đay, phù Quincke Phản ứng dị ứng thuốc muộn gồm có: Viêm da dị ứng, rối loạn miễn dịch học (giảm tiểu cầu, bạch cầu thuốc), rối loạn chức phổi (viêm phổi bạch cầu toan, hen phế quản), bệnh hệ tiêu hoá, tim mạch, thận, bệnh tạo keo quan khác - Xét tốc độ phát triển diễn biến Ado cộng chia phản ứng dị ứng thuốc thành nhóm: Nhóm phản ứng cấp tính Phát triển vßng giê sau tiÕp xóc víi thc, phản ứng kiểu gồm có: shock phản vệ, mày đay cấp, phù Quincke, hen phế quản, thiếu máu dung huyết cấp, giảm bạch cầu hạt Nhóm phản ứng bán cấp Phát sinh ngày đầu (24 giê) sau tiÕp xóc víi thc, kiĨu ph¶n øng dị ứng gồm: Chứng bạch cầu giảm tiểu cầu, ngoại ban sẩn hạt Nhóm phản ứng dị ứng muộn Phát triển vòng vài ngày vài tuần sau tiếp xúc với thuốc, phản ứng kiểu: Bệnh huyết thanh, viêm mạch dị ứng ban xuất huyết, trình viêm khớp, hạch bạch huyết, nội tạng (viêm gan, viêm thận dị ứng) 2.1.2.2 Phân loại dị ứng thuốc sở phân loại Gell Coombs (1969) 1,2,3,6,13,20 Theo công trình nghiên cứu nhiều tác giả (Samter M 1978, Ado AD 1978, Jager L 1978, Kocturkov G 1984) phân dị ứng thuốc loại hình sau: (1) Loại hình (Loại hình phản vệ, loại hình Reagin) - Dị nguyên: Penicilline, streptomycin số loại thuốc khác Bệnh viêm da dị ứng thuốc: lâm sàng, xét nghiệm điều trị - Kháng thể dị ứng: Chủ yếu IgE, phần nhỏ IgG - Cơ chế dị ứng: Các thuốc vào thể chuyền hoá thành sản phẩm trung gian Những sản phẩm trung gian có nhóm đặc hiệu kết hợp với protein thể trở thành dị nguyên Những dị nguyên bị đại thực bào phát hiện, sử lý chuyển đặc điểm dị nguyên đến tế bào có thẩm quyền miễn dịch (Lympho T, B) Do tác động tế bào T, tế bào B biệt hoá thành Plasmocyte sản sinh kháng thể miễn dịch Những kháng thể dị ứng nói gắn màng tế bào đích (Mastocyte, Basophile) Dị nguyên trở lại thể, kết hợp dị nguyên (thuốc) với kháng thể dị ứng xảy màng tế bào đích dẫn đến giải phóng nhiều hoạt chất trung gian (Mediator) nh: Histamin, Serotonin, chất phản ứng chậm dị ứng (SRS.A) hoá ứng động bạch cầu trung tính (NCF.A), chất Kalicrein từ bạch cầu kiềm (BK.A), yếu tố hoá ứng động bạch cầu toan (ECF.A) sinh Mediator thứ phát tác động lên quan đích gây nên biểu lâm sàng dị ứng - Các biểu lâm sàng: Mày đay, phù Quincke, Shock phản vệ, hen phế quản số trờng hợp ban đỏ (2) Loại hình (Loại hình gây độc tế bào) - Dị nguyên: Chloramphenicol, penicilline, sulfamid, quinidin, quinin - Kháng thể dị ứng: IgG, IgM với tham gia bổ thể (C) - Cơ chế dị ứng: Những sản phẩm chuyển hoá trung gian thuốc đóng vai trò Hapten gắn lên bề mặt tế bào máu (Hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu) kết hợp chúng với kháng thể đặc hiệu lu hành huyết bề mặt tế bào gây hoạt hoá C phá vỡ tế bào đích - Biểu lâm sàng: Xuất huyết giảm tiểu cầu, thiếu máu huyết tán miễn dịch, bạch cầu hạt thuốc (3) Loại hình (Loại hình phản ứng Arthur, loại hình phức hợp miễn dịchPHMD-) - Dị nguyên: Penicilline, streptomycin, sulfamid, acid aminosalycilic - Kháng thể dị ứng: IgG, IgM - Cơ chế dị ứng: Sự kết hợp KN-KT tạo thành PHMD Trong điều kiện thừa dị nguyên PHMD lắng đọng mạch máu nhỏ gây viêm tắc mạch, hoạt hoá C Các thành phần C đợc giải phóng (c3a, c5a) có tác dụng hoá ứng động bạch cầu đa nhân tới ổ viêm, gây vỡ hạt tế bào giải phóng Lysosyme làm tiêu tổ chức, hoại tử đứt gÃy mạch máu Bệnh viêm da dị ứng thuốc: lâm sàng, xét nghiệm điều trị - Biểu lâm sàng: Bệnh huyết thanh, sốt thuốc, Luput ban đỏ hệ thống, viêm đa khớp dạng thấp tiến triển, viêm cầu thận, viêm mao mạch dị ứng thuốc (4) Loại hình (Loại hình dị ứng muộn) - Dị nguyên: Penicilline, streptomycin, tetracyclin thuốc khác - Kháng thể dị ứng: Lympho bào mẫn cảm (Lympho T, B) làm chức kháng thể dị ứng - Cơ chế dị ứng: Khi vào thể thuốc gặp đại thực bào sử lý, đại thực bào tiết Inteleukin theo hệ ARN truyền đạt nhóm định kháng nguyên loại thuốc gây bệnh, tạo nên Lympho bào mẫn cảm : Sự kết hợp Lympho bào mẫn cảm với dị nguyên tạo nên PHMD, phức hợp gặp đại thực bào sử lý lần hai Do ảnh hởng yếu tố hoá ứng động, đại thực bào tiếp cận PHMD thực bào phức hợp này, hậu giải phóng Lymphokin có yếu tố gây viêm, yếu tố phân huỷ Lympho bào, yếu tố ức chế di tản bạch cầu đại thực bào Tác động Lymphokin gây triệu chứng lâm sàng - Biểu lâm sàng: Viêm da tiếp xúc, HC Stevens-Jonhson, HC Lyell, đỏ da toàn thân 2.1.3 Biểu lâm sàng dị ứng thuốc 2.1.3.1 Những biểu lâm sàng hay gặp dÞ øng thc 1,2,3,19 BiĨu hiƯn dÞ øng thc rÊt phong phú nhiều quan với nhiều mức độ - Cơ quan hô hấp: Viêm mũi, viêm xoang mũi, hen phế quản - Cơ quan tiêu hoá: Viêm miệng, viêm lỡi, viêm dày, viêm ruột, xuất huyết dày, ruột, viêm gan dị ứng - Bộ phận tim mạch: Viêm tim, viêm nút quanh động mạch, nhồi máu tim, hoại tử chi - Cơ quan tạo máu: Giảm bạch cầu hạt, thiếu máu tan huyết,xuất huyết giảm tiểu cầu - Ơ da: mày đay, ban đỏ , hồng ban cố định , hồng ban đa dạng , đỏ da, tróc vẩy, ngứa sẩn, chàm, ghẻ nớc, viêm da bọng nớc, ban xuất huyết, phản ứng kiểu Arthus 2.1.3.2 Các biểu da thờng gặp 7,10,12,14,17 * Mày đay - Mày đay thờng biểu lâm sàng nhẹ ban đầu phần lớn trờng hợp dị ứng thuốc Bệnh viêm da dị ứng thuốc: lâm sàng, xét nghiệm điều trị - Các loại thuốc gây tình trạng mày đay, hay gặp kháng sinh, vaccin huyết thanh, thuốc chống viêm, giảm đau, hạ sốt,v.v - Sau dïng thc (nhanh lµ sau 5-10 , chËm lµ sau vài ngày), ngời bệnh có cảm giác nãng bõng, ngøa, trªn da nỉi ban cïng sÈn phï Sẩn có màu hồng, xung quanh có viền đỏ, hình tròn, bầu dục, to hạt đậu, đồng xu, liên kết với thành mảng, gÃi tiến triển nhanh lan rộng.Trờng hợp nặng, với mày đay có kèm theo khó thở, đau bụng, đau khớp , chóng mặt , buồn nôn, đau đầu, mệt mái , sèt cao * Phï Quincke - Phï Quincke dạng mày đay khổng lồ, nguyên nhân nhiều loại thuốc khác gây nên, nh kháng sinh, vaccin, huyết thanh, thuốc chống viêm, giam đau, h¹ sèt,v.v - Phï Quincke thêng xt hiƯn nhanh sau dùng thuốc vùng da mỏng, môi, cổ, quanh mắt, bụng , chi, phận sinh dơc,v.v KÝch thíc phï Quincke thêng to, cã b»ng bàn tay, gần mắt làm cho mắt híp lại, môi làm môi sng to biến dạng; màu da vùng phù Quincke bình thờng hồng nhạt, phối hợp với mày đay Trờng hợp phù Quincke ë häng, qu¶n , ngêi bƯnh cã thĨ bị nghẹt thở; ruột , dày gây đau bụng; nÃo gây đau đầu * Viêm da dị ứng Viêm da dị ứng thực chất phản ứng chàm (eczema), thơng tổn mụn nớc, kèm theo ngứa tiến triển theo nhiều giai đoạn Viêm da dị ứng thờng xảy nhanh sau tiÕp xóc víi thc, ngêi bƯnh thÊy ngøa d÷ déi, ban đỏ, mụn nớc, phù nề vïng da hë , vïng tiÕp xóc víi thc * Đỏ da toàn thân Đỏ da toàn thân thờng xảy c¸c thuèc nh penicilin, streptomicin, sulfamid, chloramphenicol, tetracylin, thuốc an thần, giảm đau, hạ sốt Bệnh xuất từ đến ngày, trung bình 6-7 ngày, 2-3 tuần lễ sau dùng thuốc Bệnh nhân thấy ngứa khắp ngời, sốt cao, rối loạn tiêu hoá, ban tiến triển thành đỏ da toàn thân, da có vảy trắng, kích thớc không không từ hạt phấn đến hạt da, kẽ tay chân bị nứt chảy nớc vàng, béi nhiƠm cã mđ * Héi chøng viªm lt cấp tính da niêm mạc: (còn gọi hội chøng Stevens-Johnson) c¸c thuèc nh penicilin, streptomicin, tetracylin, sulfamid chậm, thuốc an thần, hạ sốt, giảm đau, chống viêm Sau dùng thuốc, từ vài đến 15-20 ngày, ngời bệnh thấy mệt mỏi, ngứa khắp ngời, có cảm giác nóng ran, sốt cao, ban đỏ, bọng nớc da, hốc tự nhiên (miệng, mắt, Bệnh viêm da dị ứng thuốc: lâm sàng, xét nghiệm điều trị mũi, tai, hậu môn, niệu đạo, âm đạo) tới viêm loét, hoại tử niêm mạc hốc tự nhiên này, kèm theo tổn thơng gan thận , thể nặng dễ gây tử vong * Hội chứng Lyell (còn gọi hội chứng hoại tử tiêu thơng bì nhiễm độc; toxic epidermal necrosis) tình trạng nhiễm độc da dị ứng nghiêm trọng thuốc nh sulfamid chậm, penicilin, ampicilin, streptomycin, tetracyclin, analgin, phenacetin, v.v BƯnh diƠn biÕn nh sau: vài đến vài tuần lễ sau dïng thc, ngêi bƯnh mƯt mái, bµng hoµng mÊt ngđ, sốt cao, ngứa khắp ngời, da xuất mảng đỏ, có chấm xuất huyết; vài ngày sau có sớm hơn, lớp thợng bì tách khỏi da, khẽ động tới trợt mảng (dÊu hiƯu Nikolski d¬ng tÝnh), t¬ng tù héi chøng báng da toàn thân, với tổn thơng da, viêm loét niêm mạc hốc tự nhiên, viêm phổi, màng phổi, viêm gan, viêm thận, tình trạng ngời bệnh thờng nặng, nhanh dẫn đến tử vong * Hồng ban nút - Các thuốc thờng gây hồng ban nút lµ penicillin, streptomycin, sulfamid, iodid, bromid - BƯnh thêng bắt đầu 2-3 ngày sau dùng thuốc, ngời bệnh sốt đau mẩy xuất nút to táo nhỏ lên mặt da, nhẵn đỏ, ấn đau Vị trí nút thờng tứ chi xuất mặt, màu sắc nút dần chuyển từ đỏ đến tím ®Õn xanh nh bíu m¸u * Hång ban nhiƠm sắc cố định - Các thuốc hay gây hồng ban nhiễm sắc cố định macrolid, tetracyclin, aspirin, phenophtalein, bacbituric - Bệnh thờng bắt đầu vài hay vµi ngµy sau dïng thc Ngêi bƯnh sèt nhĐ da xuất hay nhiều ban màu sẫm thờng hình tròn có đờng kính vài cm Các ban tứ chi, hay môi xuất vị trí lần sau bệnh nhân dùng lại thuốc 10