Nghiên cứu đặc điểm một số yếu tố nguy cơ tim mạch và nồng độ asymmetric dimethylarginine huyết tương ở bệnh nhân ghép thận tt

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y NGUYỄN THỊ THÚY NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM MỘT SỐ YẾU TỐ NGUY CƠ TIM MẠCH VÀ NỒNG ĐỘ ASYMMETRIC DIMETHYLARGININE HUYẾT TƯƠNG Ở BỆNH NHÂN GHÉP THẬN Ngành đào tạo: Nội khoa Mã số : 9720107 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Hà Nội – 2023 Cơng trình hồn thành tại: Học viện Qn y Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Lê Việt Thắng Phản biện 1: Phản biện 2: Phản biện 3: PGS.TS Lê Thu Hà Bệnh viện TƯQĐ 108 GS.TS Phạm Văn Thức Trường Đại học Y Dược Hải Phòng PGS.TS Nguyễn Oanh Oanh Học viện Quân y Luận án bảo vệ Hội đồng chấm luận án cấp Trường Học viện Quân y vào hồi ngày tháng năm 2023 Có thể tìm hiểu luận án tại: Thư viện Quốc gia Thư viện Học viện Quân y Thư viện thông tin y học Trung ương DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH CƠNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN Nguyen Thi Thuy, Le Viet Thang (2022) Asymmetric dimethylarginine serum levels are associated with patient characteristics after renal transplant Tạp chí Y dược học Quân sự, Vol 47, N05 – 2022: 180-189 Nguyễn Thị Thúy, Lê Việt Thắng (2022) Liên quan nồng độ asymmetric dimethylarginine huyết tương với số yếu tố nguy tim mạch bệnh nhân bệnh thận mạn giai đoạn cuối trước ghép thận, Tạp chí Y dược lâm sàng 108, Tập 17- Số 5/2022: 153-158 Evaluating several clinical and subclinical characteristics of patients pre- and post- kidney transplant at 103 military hospital Tập 17 số Tiếng Anh 12/2022:112-117 ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh thận mạn tính giai đoạn cuối (BTMTGĐC) ngày gia tăng vấn đề sức khỏe toàn cầu gánh nặng cho ngành y tế nhiều quốc gia, đặc biệt nước có nguồn lực thấp Tính đến năm 2017 tồn giới có 9,1% (697,6 triệu người) dân số mắc BTMTGĐC, gần 1/3 số ca từ Trung Quốc (132,3 triệu người), Ấn Độ (115,1 triệu người) Bệnh nhân BTMTGĐC đối mặt với tăng nguy tử vong, chủ yếu bệnh tim mạch Các báo cáo gần cho thấy bệnh nhân BTMTGĐC có nguy tử vong bệnh lý tim mạch cao gấp 10-100 lần so với người khỏe mạnh bình thường Các yếu tố nguy đái tháo đường, tăng huyết áp, rối loạn lipid máu, thừa cân - béo phì, thiếu máu, viêm tuổi cao coi yếu tố dự báo độc lập bệnh lý tim mạch bệnh nhân BTMTGĐC Trong số phương pháp điều trị BTMTGĐC, ghép thận giải pháp điều trị thay tối ưu người bệnh quay trở lại sống gần bình thường, nhiên biến chứng tim mạch trước ghép tồn lưu nguyên nhân gây tử vong hàng đầu bệnh nhân sau ghép thận Các yếu tố nguy tim mạch bệnh nhân tồn từ thời điểm trước ghép bị tác động việc dùng thuốc ức chế miễn dịch Gần số yếu tố cho có liên quan đến biến cố tim mạch người bệnh sau ghép thận CRP, homocystein asymmetric dimethylarginine (ADMA) Nghiên cứu cho thấy nồng độ ADMA huyết tương bệnh nhân mắc BTMT cao gấp 1,13 -1,36 lần so với người khỏe mạnh bình thường tăng lên mức cao giai đoạn BTMTGĐC ADMA chất ức chế tổng hợp Nitric oxide (NO), nồng độ chất tỷ lệ nghịch với mức lọc cầu thận liên quan đến biến cố tim mạch người bệnh trước sau ghép thận.Nồng độ ADMA tăng cao có liên quan đến biến chứng tim mạch nguy tử vong bệnh nhân BTMTGĐC trước sau ghép thận Do đó, ADMA yếu tố dự báo biến chứng tim mạch bệnh sau ghép thận Tuy nhiên Việt Nam có nghiên cứu ADMA biến chứng tim mạch bệnh nhân sau ghép thận chưa có nghiên cứu mối tương quan yếu tố nguy tim mạch với ADMA Do đó, chúng tơi thực đề tài “Nghiên cứu đặc điểm số yếu tố nguy tim mạch nồng độ asymmetric dimethylarginine huyết tương bệnh nhân ghép thận” Mục tiêu đề tài 1.1 Khảo sát số yếu tố nguy tim mạch, số số xơ vữa, nồng độ asymmetric dimethylarginine huyết tương mối liên quan với lâm sàng, cận lâm sàng người mắc bệnh thận mạn tính giai đoạn cuối trước ghép thận 1.2 Đánh giá biến đổi số yếu tố nguy tim mạch, số xơ vữa nồng độ asymmetric dimethylarginine huyết tương người bệnh sau ghép thận tháng Những đóng góp luận án - Đây nghiên cứu thực Việt Nam yếu tố nguy tim mạch Asymmetric dimethylarginine (ADMA) đối tượng bệnh nhân ghép thận Số liệu nghiên cứu bước đầu cung cấp cho nhà lâm sàng gợi ý chất thị tiên lượng biến cố tim mạch bệnh nhân suy thận - Số liệu nghiên cứu ghi nhận số ADMA bệnh nhân sau ghép thận giảm rõ rệt so với thời điểm trước ghép thận, điều gợi ý sau bệnh nhân phẫu thuật thay thận giúp làm giảm nguy xuất biến cố tim mạch - Nghiên cứu sử dụng kỹ thuật miễn dịch enzyme để đo lường nồng độ ADMA huyết tương bệnh nhân Đây kỹ thuật có giá thành rẻ phương pháp khác, độ xác cao, dễ thực hiện, áp dụng rộng rãi cho đối tượng bệnh nhân - Dữ liệu nghiên cứu tài liệu tham khảo cho nghiên cứu ADMA bệnh nhân bệnh thận mạn tính bệnh nhân ghép thận để tiếp tục làm rõ thêm vai trò ADMA bệnh lý tim mạch đối tượng bệnh nhân Bố cục luận án Luận án gồm 139 trang, với chương: Đặt vấn đề 02 trang, Chương – Tổng quan: 38 trang, Chương – Đối tượng phương pháp nghiên cứu 23 trang, Chương – Kết nghiên cứu 33 trang, Chương – Bàn luận 40 trang, Kết luận kiến nghị 03 trang Luận án có 41 bảng, 11 biểu đồ, 05 hình vẽ, 01 sơ đồ, 169 tài liệu tham khảo có 13 tài liệu tiếng Việt 156 tài liệu tiếng Anh CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Bệnh thận mạn tính giai đoạn cuối Theo NKF-KDOQI (Kiney Disease Outcomes Quality Initiative) Hội thận học Hoa Kỳ - 2012, bệnh thận coi mạn tính có tiêu chuẩn sau: - Tổn thương thận cấu trúc chức thận, có không làm giảm mức lọc cầu thận (MLCT) > tháng - MLCT giảm < 60 ml/phút/1,73 m2 liên tục tháng, có khơng có tổn thương cấu trúc thận kèm Bệnh thận mạn tính (BTMT) phân chia thành năm giai đoạn dựa theo suy giảm mức lọc cầu thận: giai đoạn (MLCT ≥ 90 ml/phút/1,73 m2), giai đoạn (60-89 ml/phút/1,73 m 2), giai đoạn 3a (45-59 ml/phút/1,73 m2), giai đoạn 3b (30-44 ml/phút/1,73 m 2), giai đoạn (15-29 ml/phút/1,73 m2), giai đoạn ( 4,0 59 52,7 CRI – II > 3,0 40 35,7 AC > 2,0 93 83,0 Tăng CRP máu > mg/L 50 44,6 Thiếu máu 104 93,7 Hút thuốc 25 22,3 Phì đại thất trái 61 54,5 Nhận xét: Trong số yếu tố nguy tim mạch, thiếu máu tăng huyết áp chiếm tỷ lệ cao với 93,7% 90,2%, tiếp đến rối loạn lipid máu (83,9%), AC > (83,0%), AIP > 0,11 (65,2%), phì đại thất trái (54,5%) CRP máu > mg/L (44,6%) Hút thuốc thừa cân, béo phì hai yếu tố nguy chiếm tỷ lệ thấp với 22,3% 20,5% Bảng 3.15 Nồng độ ADMA huyết tương nhóm bệnh chứng Chỉ tiêu Nhóm bệnh Nhóm chứng p ADMA (µmol/L) 0,62 0,17 < 0,001 Trung vị (Tứ phân vị) (0,50 – 0,74) (0,13 – 0,23) Min 0,27 0,09 Max 1,16 0,37 Nhận xét: Nhóm bệnh có nồng độ ADMA huyết tương trung bình cao so nhóm chứng, khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,001 Nồng độ ADMA nhỏ cao nhóm bệnh 0,27 µmol/ L 1,16 µmol/L, nồng độ cao so với nhóm chứng 13 Bảng 3.20 Liên quan nồng độ ADMA huyết tương với số yếu tố nguy tim mạch, số xơ vữa Đặc điểm ADMA (µmol/L) Trung vị (Tứ phân vị) Tăng HA Có (n=101) 0,62 (0,50 – 0,74) Không (n=11) 0,66 (0,46 – 0,80) p > 0,05 Rối loạn lipid máu Có (n=94) 0,64 (0,52 – 0,76) Không (n=18) 0,54 (0,39 – 0,64) p < 0,01 Thừa cân, béo phì Có (n=23) 0,68 (0,49 – 0,87) Không (n=89) 0,62 (0,51 – 0,69) p > 0,05 Thiếu máu Có (n=104) 0,62 (0,51 – 0,74) Khơng (n=7) 0,61 (0,41 – 0,88) p > 0,05 Tăng CRP máu Có (n=50) 0,63 (0,55 – 0,81) Khơng (n=62) 0,61 (0,46 – 0,70) p > 0,05 Chỉ số AIP < 0,11 (n=39) 0,53 (0,42 – 0,63) 0,11-0,21 (n=21) 0,66 (0,55 – 0,74) > 0,21 (n=52) 0,68 (0,60 – 0,84) p < 0,001 CRI – I > 4,0 (n= 58) 0,65 (0,53- 0,77) ≤ 4,0 (n= 54) 0,58 (0,44- 0,71) p > 0,05b CRI- II > 3,0 (n= 40) 0,65 (0,57- 0,79) ≤ 3,0 (n= 72) 0,61 (0,47- 0,70) p > 0,05 AC > 2,0 (n= 92) 0,63 (0,53- 0,74) ≤ 2,0 (n= 20) 0,54 (0,42- 0,69) p < 0,001 Nhận xét: Có mối liên quan nồng độ ADMA huyết tương với YTNCTM như: rối loạn lipid máu số sinh xơ vữa AIP, hệ 14 số xơ vữa động mạch AC với p < 0,01 0,001 Khơng có mối liên quan nồng độ ADMA huyết tương với YTNCTM như: THA, phì đại thất trái, thừa cân béo phì, thiếu máu, tăng CRP hút thuốc lá, p > 0,05 3.3 Biến đổi số yếu tố nguy tim mạch, số xơ vữa nồng độ ADMA huyết tương bệnh nhân sau tháng ghép thận Bảng 3.28 Đặc điểm nồng độ ure, creatinine máu, MLCT protein niệu bệnh nhân sau ghép tháng ghép thận Đặc điểm Số BN Tỷ lệ % Tăng 13 17,3 Ure (mmol/L) X̅± SD 5,72 ± 1,62 Tăng 31 41,3 Creatinine(µmol/L) X̅± SD 102,50 ± 23,05 < 60 ml/phút 9,3 Trung vị (Tứ MLCT (ml/phút) 72 (65 – 86) phân vị) Dương tính 5,3 Protein niệu Âm tính 71 94,7 Nhận xét: Có 17,3 % bệnh nhân cịn tăng ure 41,3% tăng creatinine sau ghép thận tháng Tỷ lệ bệnh nhân có MLCT < 60 ml/ phút cịn 9,3% Sơ bệnh nhân cịn protein niệu sau ghép tháng 5,3% Bảng 3.29 So sánh tỷ lệ yếu tố nguy tim mạch trước sau ghép thận tháng (n=75) Chỉ tiêu Trước ghép Sau ghép P Tăng huyết áp, n (%) 67 (89,3) 45 (60,0) < 0,001 ĐTĐ, n (%) (0) (4) N/A Thừa cân, béo phì, n (%) 15 (20) 15 (20) > 0,05 Rối loạn lipid máu, n (%) 59 (78,7) 65 (86,7) > 0,05 Tăng CRP > mg/l, n(%) 31 (41,3) 15 (20) < 0,01 Thiếu máu, n (%) 68 (90,7) 22 (29,3) < 0,001 Phì đại thất trái, n (%) 44 (58,7) 18 (24,0) < 0,001 Chỉ số AIP > 0,11, n (%) 45 (60) 53 (70,7) > 0,05 15 CRI - I > 4,0, n (%) 39 (52) 40 (53,3) > 0,05 CRI - II > 3,0, n (%) 25 (33,3) 33 (44,0) > 0,05 AC > 2,0, n (%) 61 (81,3) 67 (89,3) > 0,05 Nhận xét: Các số THA, tăng CRP, thiếu máu phì đại thất trái giảm rõ rệt sau ghép thận tháng so với thời điểm trước ghép, khác biệt có có ý nghĩa thống kê với p < 0,005 Sau ghép tháng có bệnh nhân (4%) mắc ĐTĐ Khơng có khác biệt tỷ lệ bệnh nhân thừa cân béo phì, rối loạn lipid máu số xơ vữa trước sau ghép thận tháng, p > 0,05 Bảng 3.31 So sánh nồng độ ADMA huyết tươngtrước sau ghép thận tháng (n=75) ADMA (µmol/L) ADMA Trung vị (Tứ phân vị) Min Max Trước ghép (1) 0,62 (0,49-0,74) Sau ghép (2) 0,57 (0,47-0,65) Chứng (3) 0,17 (0,13-0,23) 0,27 1,16 0,12 1,00 0,09 0,37 p < 0,001 (1)(2) < 0,05 (1)(3) < 0,001 (2)(3) < 0,001 Nhận xét: Nồng độ ADMA huyết tương trung bình sau ghép thận tháng giảm so trước ghép có ý nghĩa thống kê, p < 0,001 Mặc dù có giảm nồng độ ADMA huyết tương sau ghép tháng cao nhóm người khoẻ mạnh có ý nghĩa, p < 0,001 16 Bảng 3.34 Tương quan nồng độ ADMA huyết tương với số số huyết học sinh hoá thời điểm tháng thứ sau ghép thận Chỉ số ADMA (µmol/L) Phương trình tương R p quan Hemoglobin (g/L) 0,157 > 0,05 Ure (mmol/L) 0,141 > 0,05 ADMA = 0,773 MLCT (ml/phút) -0,261 < 0,05 0,003*MLCT Acid uric ADMA = 0,001*Acid 0,287 < 0,05 (µmol/L) uric + 0,379 ADMA = 0,275*AIP + AIP 0,468 < 0,001 0,482 ADMA = 0,046*CRI-I CRI – I 0,319 < 0,01 + 0,358 ADMA = 0,056*CRI-II CRI – II 0,311 < 0,01 + 0,394 ADMA = 0,046*AC + AC 0,319 < 0,01 0,404 CRP (mg/L) 0,099 > 0,05 Nhận xét: Tại thời điểm tháng thứ sau ghép thận, nồng độ ADMA tương quan nghịch với MLCT tương quan thuận với nồng độ acid uric số sinh xơ vữa, p < 0,05 Không thấy mối tương quan nồng độ ADMA với hemoglobin, ure, CRP máu bệnh nhân sau ghép thận tháng, p > 0,05 CHƯƠNG BÀN LUẬN 4.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu Nghiên cứu ghi nhận tỷ lệ nam cao gấp ~ 2,73 lần so với nữ, nam chiếm 73,2% nữ 26,8% Nghiên cứu Hoàng Trọng Ái Quốc có tỷ lệ nam, nữ 52,8% 47,2%, Nguyễn Hoàng Thanh Vân 55,93% 44,07%, Abelling 59% 41%, Goncalves 59,5% 40,5% Sự khác tỷ lệ nam/nữ nghiên cứu nghiên cứu chúng tơi thực chọn tồn bộ, ngẫu nhiên, tỷ lệ nam/nữ chênh lệch so với nghiên cứu sử dụng phương pháp chọn mẫu có chủ đích 17 Tuổi trung bình nam/nữ, nhóm bệnh nhóm chứng gần tương đương (36,67 – 36,60 tuổi), trẻ so với nghiên cứu Hoàng Trọng Ái Quốc (54,47 tuổi), Seoane-Pillado (46,97 tuổi), Goncalves (49,6 tuổi) Sự chênh lệch độ tuổi nghiên cứu với số nghiên cứu nhiều nguyên nhân đối tượng nghiên cứu, phương pháp pháp điều trị, cỡ mẫu Các phương pháp điều trị áp dụng cho hầu hết bệnh nhân, 83,0% điều trị lọc máu thận nhân tạo, 7,2% điều trị lọc màng bụng, 9,8% điều trị nội khoa bảo tồn BTMT tiến triển làm dần chức thận dẫn đến suy thận giai đoạn cuối, thời gian tiến triển nhanh hay chậm tùy thuộc vào nguyên nhân, vị trí tổn thương yếu tố tác động, dẫn đến suy thận giai đoạn cuối nhanh Với bệnh nhân MLCT < 15 ml/phút cần điều trị thay thận lọc máu thận, lọc màng bụng ghép thận Các trường hợp chẩn đoán BTMGĐC số lượng nước tiểu bệnh nhân bình thường, đáp ứng với điều trị nội khoa, tiếp tục theo dõi chờ ghép thận 4.2 Đặc điểm số yếu tố nguy tim mạch, số số xơ vữa, nồng độ ADMA huyết tương mối liên quan đến lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân bệnh thận mạn trước ghép thận Đặc điểm số sinh hóa, huyết học Các số sinh hóa, huyết học ure, creatinine, acid uric triglyceride (TG) nhóm bệnh nhân cao hẳn so với nhóm chứng, số khác như: huyết sắc tố, cholesterol, LDL-C HDL-C nhóm bệnh lại thấp so với nhóm chứng Rối loạn lipid máu số yếu tố nguy tim mạch nghiên cứu bệnh thận mạn cho thấy có xuất rối loạn lipid máu Nghiên cứu Hoàng Trọng Ái Quốc, Tae R O Mikolasevic ghi nhận nồng độ cholesterol, TG huyết thanh, LDL-C HDL-C nhóm bệnh cao nhóm chứng Tuy nhiên lứa tuổi có khác tỷ lệ tăng, điều thời điểm xét nghiệm, độ tuổi tỷ lệ giới đối tượng nghiên cứu Các nghiên cứu lựa chọn tỷ lệ nam/nữ đồng đều, độ tuổi cao ~ 60 tuổi, nghiên cứu chúng tơi đối tượng bệnh nhân trẻ (~ 37 tuổi), khác độ tuổi dẫn tới chênh lệch số sinh hóa, huyết học