Luận án tiến sĩ y học nghiên cứu một số đặc điểm hình thái não bộ và đa hình gen trong bệnh tâm thần phân liệt

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y ĐẶNG TIẾN TRƯỜNG NGHIÊN CỨU MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM HÌNH THÁI NÃO BỘ VÀ ĐA HÌNH GEN TRONG BỆNH TÂM THẦN PHÂN LIỆT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI – 2019 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC ii BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y ĐẶNG TIẾN TRƯỜNG NGHIÊN CỨU MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM HÌNH THÁI NÃO BỘ VÀ ĐA HÌNH GEN TRONG BỆNH TÂM THẦN PHÂN LIỆT Chuyên ngành: Khoa học Y sinh Mã số: 9720101 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS TS TRẦN HẢI ANH PGS TS NGUYỄN DUY BẮC HÀ NỘI – 2019 HỌC VIỆN QUÂN Y iii LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan công trình nghiên cứu tơi với hướng dẫn khoa học tập thể cán hướng dẫn Các kết nêu luận án trung thực công bố phần báo khoa học Luận án chưa công bố Tác giả Đặng Tiến Trường iv LỜI CẢM ƠN Trước tiên, xin trân trọng cảm ơn người thầy, người hướng dẫn khoa học, tận tình giúp đỡ, trực tiếp hướng dẫn thực nghiên cứu khoa học trình học tập thực luận án Tơi xin chân thành cảm ơn Bộ môn-khoa-Bệnh viện tạo điều kiện, hỗ trợ, giúp đỡ q trình học tập thực luận án Tơi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới lãnh đạo sở đào tạo sở hợp tác nghiên cứu tạo điều kiện giúp đỡ q trình thực nghiên cứu Tơi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới bệnh nhân gia đình họ giúp tơi có số liệu luận án Cuối cùng, xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Bố, Mẹ, Vợ, Con gia đình ln bên cạnh động viên, giúp đỡ sống, học tập công tác Nghiên cứu sinh Đặng Tiến Trường v MỤC LỤC Trang phụ bìa ii Lời cam đoan iii Lời cảm ơn iv Mục lục v Danh mục chữ, ký hiệu viết tắt luận án viii Danh mục bảng ix Danh mục hình xii ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Bệnh tâm thần phân liệt 1.1.1 Những khái niệm chung tâm thần phân liệt 1.1.2 Bệnh sinh bệnh tâm thần phân liệt 1.2 Hình thái đại não liên quan bệnh tâm thần phân liệt 1.2.1 Hình thái đại thể kích thước đại não 1.2.2 Các rãnh đường phân chia bán cầu đại não 1.2.3 Các thùy hồi bán cầu đại não 10 1.2.4 Vỏ não 13 1.2.5 Đặc điểm hình thái não bệnh nhân tâm thần phân liệt 18 1.3 Biến đổi số gen bệnh tâm thần phân liệt 24 1.3.1 Gen DISC1 đa hình bệnh tâm thần phân liệt 25 1.3.2 Gen COMT đa hình bệnh tâm thần phân liệt 28 1.4 Nghiên cứu hình thái não gen tâm thần phân liệt Việt Nam 30 Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 32 2.1 Đối tượng nghiên cứu 32 2.1.1 Nghiên cứu hình thái não 32 2.1.2 Nghiên cứu đa hình gen 33 2.1.3 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân nghiên cứu 33 2.1.4 Địa điểm thời gian nghiên cứu 36 2.2 Thiết bị vật liệu nghiên cứu 36 2.2.1 Thiết bị nghiên cứu hình thái não 36 2.2.2 Vật liệu, hóa chất thiết bị nghiên cứu gen 36 vi 2.3 Phương pháp nghiên cứu 38 2.3.1 Phương pháp nghiên cứu hình thái não 39 2.3.2 Phương pháp nghiên cứu đa hình gen 44 2.3.3 Xử lý số liệu 48 2.4 Đạo đức nghiên cứu 49 Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 50 3.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 50 3.1.1 Đối tượng nghiên cứu hình thái não 50 3.1.2 Đối tượng nghiên cứu đa hình gen 50 3.2 Đặc điểm hình thái não đối tượng nghiên cứu 51 3.2.1 Thể tích cấu trúc não chung 51 3.2.2 Thể tích độ dày chất xám vỏ não thùy trán 54 3.2.3 Thể tích độ dày chất xám vỏ não thùy thái dương 61 3.2.4 Thể tích độ dày chất xám vỏ não phần hồi đai 67 3.2.5 Thể tích nhân xám 68 3.2.6 Thể tích phần thể chai 69 3.3 Đặc điểm đa hình số gen đối tượng nghiên cứu 70 3.3.1 Đặc điểm đa hình rs821616 gen DISC1 70 3.3.2 Đặc điểm đa hình rs4680 gen COMT 74 Chương BÀN LUẬN 78 4.1 Về tuổi giới đối tượng nghiên cứu 78 4.1.1 Về tuổi giới nhóm nghiên cứu hình thái não 78 4.1.2 Về tuổi giới nhóm nghiên cứu gen 79 4.2 Về hình thái não tâm thần phân liệt 79 4.2.1 Về hình thái não chung bệnh tâm thần phân liệt 80 4.2.2 Về hình thái thùy trán bệnh tâm thần phân liệt 85 4.2.3 Về hình thái thùy thái dương bệnh tâm thần phân liệt 89 4.2.4 Về hình thái hồi đai bệnh tâm thần phân liệt 92 4.2.5 Về hình thái số cấu trúc vỏ bệnh tâm thần phân liệt 93 4.2.6 Về hình thái thể chai bệnh tâm thần phân liệt 94 4.3 Về đa hình gen bệnh tâm thần phân liệt 95 4.3.1 Về đa hình rs821616 gen DISC1 bệnh tâm thần phân liệt 95 vii 4.3.2 Về đa hình rs4680 gen COMT bệnh tâm thần phân liệt 101 KẾT LUẬN 106 Đặc điểm hình thái não bệnh nhân tâm thần phân liệt 106 Đặc điểm đa hình gen DISC1 COMT bệnh tâm thần phân liệt 107 KIẾN NGHỊ 108 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH CƠNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN 109 TÀI LIỆU THAM KHẢO 110 PHỤ LỤC 123 PHỤ LỤC 131 viii DANH MỤC CÁC CHỮ, KÝ HIỆU VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN TT Phần viết tắt ANCOVA Phần viết đầy đủ Analysis of covariance Phân tích hiệp phương sai COMT Catechol-O-methyl transferase DISC1 Disrupted in schizophrenia NMDA N-Methyl-D-aspartic acid hay N-Methyl-D-aspartate TTPL Tâm thần phân liệt RNA Ribonucleic acid Axít Ribonucleic SNPs Single-nucleotide polymorphisms Đa hình đơn GABA Gamma-Aminobutyric acid Axít Gamma-Aminobutyric 10 5-HT 5-hydroxytryptamine receptors Thụ thể 5-hydroxytryptamin 11 CT Computed Tomography Chụp cắt lớp vi tính 12 MRI Magnetic resonance imaging Chụp cộng hưởng từ 13 HF Hypocampal formation Phức hợp hải mã 14 PFC Prefrontal cortex Vỏ não trán trước 15 DLPFC Dorsolateral prefrontal cortex Vùng lưng vỏ não trán trước 16 NC Não chung ix DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Tên bảng Trang 2.1 Cặp mồi xuôi-ngược sử dụng PCR cho rs821616 gen DISC1 37 rs4680 gen COMT 2.2 Chu trình nhiệt PCR cho khuếch đại đoạn gen DISC1 COMT 45 2.3 Chu trình nhiệt BigDye 47 3.1 Tuổi giới hai nhóm nghiên cứu hình thái não 50 3.2 Tuổi giới hai nhóm nghiên cứu đa hình gen 51 3.3 Thể tích cấu trúc não chung hai nhóm nghiên cứu 52 3.4 Thể tích não chung hai nhóm nghiên cứu sau hiệu chỉnh theo 53 tuổi, giới thể tích nội sọ 3.5 Thể tích khối chất trắng, chất xám não hai nhóm nghiên cứu 54 sau hiệu chỉnh theo tuổi, giới thể tích nội sọ 3.6 Thể tích não, chất trắng độ dày chất xám vỏ não hồi trán 55 hai nhóm nghiên cứu sau hiệu chỉnh theo tuổi, giới thể tích nội sọ 3.7 Thể tích não, chất trắng độ dày chất xám vỏ não hồi trán 55 hai nhóm nghiên cứu sau hiệu chỉnh theo tuổi, giới thể tích nội sọ 3.8 Thể tích não, chất trắng độ dày chất xám vỏ não hồi trán 56 hai nhóm nghiên cứu sau hiệu chỉnh theo tuổi, giới thể tích nội sọ 3.9 Thể tích não, chất trắng độ dày chất xám vỏ não hồi ổ mắt hai 57 nhóm nghiên cứu sau hiệu chỉnh theo tuổi, giới thể tích nội sọ 3.10 Thể tích não, chất trắng độ dày chất xám vỏ não hồi trước 58 trung tâm hai nhóm nghiên cứu sau hiệu chỉnh theo tuổi, giới thể tích nội sọ 3.11 Thể tích não, chất trắng độ dày chất xám vỏ não hồi cạnh trung tâm hai nhóm nghiên cứu sau hiệu chỉnh theo tuổi, giới thể tích nội sọ 58 x Bảng Tên bảng 3.12 Thể tích não, chất trắng độ dày chất xám vỏ não cực trán hai Trang 59 nhóm nghiên cứu sau hiệu chỉnh theo tuổi, giới thể tích nội sọ 3.13 Thể tích thùy trán vỏ não trán trước hai nhóm nghiên cứu sau 60 hiệu chỉnh theo tuổi, giới thể tích nội sọ 3.14 Thể tích não, chất trắng độ dày chất xám vỏ não thùy đảo hai 60 nhóm nghiên cứu sau hiệu chỉnh theo tuổi, giới thể tích nội sọ 3.15 Thể tích não, chất trắng, độ dày chất xám vỏ não hồi thái dương trên, 61 giữa, hai nhóm nghiên cứu sau hiệu chỉnh theo tuổi, giới thể tích nội sọ 3.16 Thể tích não, chất trắng độ dày chất xám vỏ não hồi thái dương 62 hai nhóm nghiên cứu sau hiệu chỉnh theo tuổi, giới thể tích nội sọ 3.17 Thể tích não, chất trắng độ dày chất xám vỏ não hồi thái dương 62 hai nhóm nghiên cứu sau hiệu chỉnh theo tuổi, giới thể tích nội sọ 3.18 Thể tích não, chất trắng độ dày chất xám vỏ não hồi thái dương 63 ngang hai nhóm nghiên cứu sau hiệu chỉnh theo tuổi, giới thể tích nội sọ 3.19 Thể tích não, chất trắng độ dày chất xám vỏ não hồi cạnh hải mã 64 hai nhóm nghiên cứu sau hiệu chỉnh theo tuổi, giới thể tích nội sọ 3.20 Thể tích não, chất trắng độ dày chất xám vỏ não nội khứu hai 64 nhóm nghiên cứu sau hiệu chỉnh theo tuổi, giới thể tích nội sọ 3.21 Thể tích chất xám hải mã hạnh nhân hai nhóm nghiên cứu 65 sau hiệu chỉnh theo tuổi, giới thể tích nội sọ 3.22 Thể tích não, chất trắng độ dày chất xám vỏ não cực thái dương hai nhóm nghiên cứu sau hiệu chỉnh theo tuổi, giới thể tích nội sọ 66 116 58 Olabi B., Ellison-Wright I., McIntosh A.M., et al (2011) Are there progressive brain changes in schizophrenia? A meta-analysis of structural magnetic resonance imaging studies Biological Psychiatry, 70(1): 88–96 59 Sanchez-Pulido L., Ponting C.P (2011) Structure and evolutionary history of DISC1 Human Molecular Genetics, 20(R2): R175–181 60 Palo O.M., Antila M., Silander K., et al (2007) Association of distinct allelic haplotypes of DISC1 with psychotic and bipolar spectrum disorders and with underlying cognitive impairments Human Molecular Genetics, 16(20): 2517–2528 61 Zhou X., Geyer M.A., Kelsoe J.R (2008) Does disrupted-in-schizophrenia (DISC1) generate fusion transcripts? Molecular Psychiatry, 13(4): 361–363 62 Mouaffak F., Kebir O., Chayet M., et al (2011) Association of Disrupted in Schizophrenia (DISC1) missense variants with ultra-resistant schizophrenia The Pharmacogenomics Journal, 11(4): 267–273 63 Raznahan A., Lee Y., Long R., et al (2011) Common functional polymorphisms of DISC1 and cortical maturation in typically developing children and adolescents Molecular Psychiatry, 16(9): 917–926 64 Hashimoto R., Numakawa T., Ohnishi T., et al (2006) Impact of the DISC1 Ser704Cys polymorphism on risk for major depression, brain morphology and ERK signaling Human molecular genetics, 15(20): 3024–3033 65 Gong X., Lu W., Kendrick K.M., et al (2014) A brain-wide association study of DISC1 genetic variants reveals a relationship with the structure and functional connectivity of the precuneus in schizophrenia Human Brain Mapping, 35(11): 5414–5430 66 Vazquez-Bourgon J., Mata I., Roiz-Santianez R., et al (2014) A Disruptedin-Schizophrenia Gene Variant is Associated with Clinical Symptomatology in Patients with First-Episode Psychosis Psychiatry Investigation, 11(2): 186–191 117 67 Vazquez-Bourgon J., Ayesa-Arriola R., Fatjo-Vilas M., et al (2015) Effect of DISC1 polymorphisms on the long-term course of neurocognitive deficits in non-affective psychosis European psychiatry, 30(7): 861–867 68 Li Y., Liu B., Hou B., et al (2013) Less efficient information transfer in Cys-allele carriers of DISC1: a brain network study based on diffusion MRI Cerebral Cortex, 23(7): 1715–1723 69 Nakata K., Lipska B.K., Hyde T.M., et al (2009) DISC1 splice variants are upregulated in schizophrenia and associated with risk polymorphisms Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 106(37): 15873–15878 70 Gothelf D., Law A.J., Frisch A., et al (2014) Biological effects of COMT haplotypes and psychosis risk in 22q11.2 deletion syndrome Biological psychiatry, 75(5): 406–413 71 Henquet C., Rosa A., Krabbendam L., et al (2006) An experimental study of catechol-o-methyltransferase Val158Met moderation of delta-9tetrahydrocannabinol-induced effects on psychosis and cognition Neuropsychopharmacology, 31(12): 2748–2757 72 Henquet C., Krabbendam L., de Graaf R., et al (2006) Cannabis use and expression of mania in the general population Journal of Affective Disorders, 95(1-3): 103–110 73 Costas J., Sanjuan J., Ramos-Rios R., et al (2011) Interaction between COMT haplotypes and cannabis in schizophrenia: a case-only study in two samples from Spain Schizophrenia Research, 127(1-3): 22–27 74 Papaleo F., Burdick M.C., Callicott J.H., et al (2014) Epistatic interaction between COMT and DTNBP1 modulates prefrontal function in mice and in humans Molecular Psychiatry, 19(3): 311–316 75 Okochi T., Ikeda M., Kishi T., et al (2009) Meta-analysis of association between genetic variants in COMT and schizophrenia: an update Schizophrenia Research, 110(1-3): 140–148 118 76 Costas J., Sanjuan J., Ramos-Rios R., et al (2011) Heterozygosity at catechol-O-methyltransferase Val158Met and schizophrenia: new data and meta-analysis Journal of Psychiatric Research, 45(1): 7–14 77 de Castro-Catala M., Barrantes-Vidal N., Sheinbaum T., et al (2015) COMT-by-sex interaction effect on psychosis proneness BioMed research international, 2015, 829237 78 Zhang F., Liu C., Chen Y., et al (2012) No association of catechol-Omethyltransferase polymorphisms with schizophrenia in the Han Chinese population Genetic Testing and Molecular Biomarkers, 16(9): 1138–1141 79 Vercammen A., Weickert C.S., Skilleter A.J., et al (2014) Common polymorphisms in dopamine-related genes combine to produce a 'schizophrenia-like' prefrontal hypoactivity Translational Psychiatry, 4, e356 80 Xu Q., Xiong Y., Yuan C., et al (2017) ZNF804A rs1344706 interacts with COMT rs4680 to affect prefrontal volume in healthy adults Brain Imaging and Behavior, 12(1): 13–19 81 Nkam I., Ramoz N., Breton F., et al (2017) Impact of DRD2/ANKK1 and COMT Polymorphisms on Attention and Cognitive Functions in Schizophrenia PLoS One, 12(1): e0170147 82 Matsuzaka C.T., Christofolini D., Ota V.K., et al (2017) Catechol-Omethyltransferase (COMT) polymorphisms modulate working memory in individuals with schizophrenia and healthy controls Revista Brasileira de Psiquiatria, 39(4): 302–308 83 Fischl B., van der Kouwe A., Destrieux C., et al (2004) Automatically parcellating the human cerebral cortex Cerebral Cortex, 14(1): 11–22 84 Fischl B., Salat D.H., van der Kouwe A.J., et al (2004) Sequenceindependent segmentation of magnetic resonance images Neuroimage, 23(Suppl 1): S69–84 85 Fischl B (2012) FreeSurfer Neuroimage, 62(2): 774–781 119 86 Cardinale F., Chinnici G., Bramerio M., et al (2014) Validation of FreeSurfer-estimated brain cortical thickness: comparison with histologic measurements Neuroinformatics, 12(4): 535–542 87 Venkatasubramanian G., Jayakumar P.N., Gangadhar B.N., et al (2008) Automated MRI parcellation study of regional volume and thickness of prefrontal cortex (PFC) in antipsychotic-naive schizophrenia Acta Psychiatr Scand, 117(6): 420–431 88 Desikan R.S., Segonne F., Fischl B., et al (2006) An automated labeling system for subdividing the human cerebral cortex on MRI scans into gyral based regions of interest Neuroimage, 31(3): 968–980 89 Dale A.M., Fischl B., Sereno M.I (1999) Cortical surface-based analysis I Segmentation and surface reconstruction Neuroimage, 9(2): 179–194 90 Velasco-Annis C., Akhondi-Asl A., Stamm A., et al (2018) Reproducibility of Brain MRI Segmentation Algorithms: Empirical Comparison of Local MAP PSTAPLE, FreeSurfer, and FSL-FIRST Journal of neuroimaging, 28(2): 162–172 91 Perlaki G., Horvath R., Nagy S.A., et al (2017) Comparison of accuracy between FSL's FIRST and Freesurfer for caudate nucleus and putamen segmentation Scientific Reports, 7(1): 2418 92 Potvin O., Dieumegarde L., Duchesne S., et al (2017) Freesurfer cortical normative data for adults using Desikan-Killiany-Tourville and ex vivo protocols Neuroimage, 156, 43–64 93 Chung S., Wang X., Lui Y.W (2017) Influence of T1-Weighted Signal Intensity on FSL Voxel-Based Morphometry and FreeSurfer Cortical Thickness AJNR American journal of neuroradiology, 38(4): 726–728 94 Backhausen L.L., Herting M.M., Buse J., et al (2016) Quality Control of Structural MRI Images Applied Using FreeSurfer-A Hands-On Workflow to Rate Motion Artifacts Frontiers in neuroscience, 10: 558 95 Potvin O., Mouiha A., Dieumegarde L., et al (2016) FreeSurfer subcortical normative data Data Brief, 9: 732–736 120 96 Schoemaker D., Buss C., Head K., et al (2016) Hippocampus and amygdala volumes from magnetic resonance images in children: Assessing accuracy of FreeSurfer and FSL against manual segmentation Neuroimage, 129: 1–14 97 Bjornebekk A., Westlye L.T., Walhovd K.B., et al (2010) Everyday memory: self-perception and structural brain correlates in a healthy elderly population Journal of the International Neuropsychological Society, 16(6): 1115–1126 98 Benedetti F., Radaelli D., Poletti S., et al (2011) Emotional reactivity in chronic schizophrenia: structural and functional brain correlates and the influence of adverse childhood experiences Psychological Medicine, 41(3): 509–519 99 Kim G.W., Kim Y.H., Jeong G.W (2017) Whole brain volume changes and its correlation with clinical symptom severity in patients with schizophrenia: A DARTEL-based VBM study PLoS One, 12(5): e0177251 100 Haijma S.V., Van Haren N., Cahn W., et al (2013) Brain volumes in schizophrenia: a meta-analysis in over 18 000 subjects Schizophrenia bulletin, 39(5): 1129–1138 101 Tanskanen P., Haapea M., Veijola J., et al (2009) Volumes of brain, grey and white matter and cerebrospinal fluid in schizophrenia in the Northern Finland 1966 Birth Cohort: an epidemiological approach to analysis Psychiatry Research, 174(2): 116–120 102 Harrison P.J., Freemantle N., Geddes J.R (2003) Meta-analysis of brain weight in schizophrenia Psychiatry Research, 64(1): 25–34 103 Chayer C., Freedman M (2001) Frontal lobe functions Current neurology and neuroscience reports, 1(6): 547–552 104 Walton E., Hibar D.P., van Erp T.G.M., et al (2018) Prefrontal cortical thinning links to negative symptoms in schizophrenia via the ENIGMA consortium Psychological medicine, 48(1): 82–94 121 105 Honea R., Crow T.J., Passingham D., et al (2005) Regional deficits in brain volume in schizophrenia: a meta-analysis of voxel-based morphometry studies The American journal of psychiatry, 162(12): 2233– 2245 106 Marsh L., Harris D., Lim K.O., et al (1997) Structural magnetic resonance imaging abnormalities in men with severe chronic schizophrenia and an early age at clinical onset Archives of General Psychiatry, 54(12): 1104–1112 107 Dickey C.C., McCarley R.W., Voglmaier M.M., et al (1999) Schizotypal personality disorder and MRI abnormalities of temporal lobe gray matter Biological psychiatry, 45(11): 1393–1402 108 Flaum M., O'Leary D.S., Swayze V.W., 2nd, et al (1995) Symptom dimensions and brain morphology in schizophrenia and related psychotic disorders Journal of Psychiatric Research, 29(4): 261–276 109 Penfield W., Perot P (1963) The Brain's Record of Auditory and Visual Experience A Final Summary and Discussion Brain, 86, 595–696 110 Haglund M.M., Ojemann G.A., Hochman D.W (1992) Optical imaging of epileptiform and functional activity in human cerebral cortex Nature, 358(6388): 668–671 111 Koo M.S., Levitt J.J., Salisbury D.F., et al (2008) A cross-sectional and longitudinal magnetic resonance imaging study of cingulate gyrus gray matter volume abnormalities in first-episode schizophrenia and first-episode affective psychosis Archives of general psychiatry, 65(7): 746–760 112 Borgwardt S.J., Smieskova R., Fusar-Poli P., et al (2009) The effects of antipsychotics on brain structure: what have we learnt from structural imaging of schizophrenia? Current pharmaceutical design, 15(22): 2535–2549 113 Ratta-Apha W., Hishimoto A., Mouri K., et al (2013) Association analysis of the DISC1 gene with schizophrenia in the Japanese population and DISC1 immunoreactivity in the postmortem brain Neuroscience Research, 77(4): 222–227 122 114 Hotta Y., Ohnuma T., Hanzawa R., et al (2011) Association study between Disrupted-in-Schizophrenia-1 (DISC1) and Japanese patients with treatment-resistant schizophrenia (TRS) Progress in NeuroPsychopharmacology & Biological Psychiatry, 35(2): 636–639 115 Mao Q., Tan Y.L., Luo X.G., et al (2016) Association of catechol-Omethyltransferase Val108/158 Met genetic polymorphism with schizophrenia, P50 sensory gating, and negative symptoms in a Chinese population Psychiatry Research, 242, 271–276 116 Gonzalez-Castro T.B., Hernandez-Diaz Y., Juarez-Rojop I.E., et al (2016) The Role of a Catechol-O-Methyltransferase (COMT) Val158Met Genetic Polymorphism in Schizophrenia: A Systematic Review and Updated Meta-analysis on 32,816 Subjects Neuromolecular medicine, 18(2): 216–231 117 Poletti S., Mazza E., Bollettini I., et al (2016) The COMT Val158Met polymorphism moderates the association between cognitive functions and white matter microstructure in schizophrenia Psychiatric Genetics, 26(5): 193–202 123 PHỤ LỤC 1 Hình ảnh kết phân tích hình thái não phần mềm Freeview FreeSurfer 5.3 Hình PL1.1 Hình ảnh não chung sau loại bỏ toàn da, xương, màng não Hình PL1.2 Hình ảnh minh họa xác định danh giới hồi, thùy, nhân xám, não thất, phần thân não 124 Hình PL1.3 Hình ảnh phân tách chất xám, chất trắng bán cầu đại não Hình PL1.4 Khối chất xám bán cầu đại não 125 Hình PL1.5 Xác định chất xám chất trắng hồi thùy não bán cầu đại não Hình PL1.6 Hình ảnh tái tạo bán cầu đại não sau phân tích 126 Hình ảnh minh họa kết phân tích đa hình gen DISC1 COMT 2.1 Kết khuếch đại đoạn chứa đa hình rs821616 gen DISC1 Hình PL2.1 Kết khuếch đại đoạn gen chứa đa hình rs821616 mẫu có vị trí A1 đến vị trí H6 plate nhóm bệnh Hình PL2.2 Kết khuếch đại đoạn gen chứa đa hình rs821616 mẫu có vị trí A7 đến vị trí H12 plate nhóm bệnh 127 Hình PL2.3 Kết khuếch đại đoạn gen chứa đa hình rs821616 mẫu có vị trí A1 đến vị trí H6 plate nhóm chứng Hình PL2.4 Kết khuếch đại đoạn gen chứa đa hình rs821616 mẫu có vị trí A7 đến vị trí H12 plate nhóm chứng 128 Hình PL2.5 Kết khuếch đại đoạn gen chứa đa hình rs821616 mẫu bệnh chứng cịn lại 2.2 Kết khuếch đại đoạn chứa đa hình rs4680 gen COMT Hình PL2.6 Kết khuếch đại đoạn gen chứa đa hình rs4680 mẫu có vị trí A1 đến vị trí H6 plate nhóm bệnh 129 Hình PL2.7 Kết khuếch đại đoạn gen chứa đa hình rs4680 mẫu có vị trí A7 đến vị trí H12 plate nhóm bệnh Hình PL2.8 Kết khuếch đại đoạn gen chứa đa hình rs4680 mẫu có vị trí A1 đến vị trí H6 plate nhóm chứng 130 Hình PL2.9 Kết khuếch đại đoạn gen chứa đa hình rs4680 mẫu có vị trí A7 đến vị trí H12 plate nhóm chứng (marker 1kb, sản phẩm 178bp) Hình PL2.10 Kết khuếch đại gen DISC1 COMT nhóm bệnh chứng