Nghiên cứu kết quả điều trị của restasis trên bệnh nhân khô mắt

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Khơ mắt tình trạng rối loạn film nước mắt thiếu hụt lượng nước mắt nước mắt bay nhiều, gây tổn thương cho bề mặt nhãn cầu vùng khe mi kèm theo triệu chứng khó chịu khác mắt [56] Bệnh xảy 1-2% dân số nói chung 3,5% khơ mắt có triệu chứng Khô mắt gặp lứa tuổi, nữ giới nhiều nam giới, đặc biệt phụ nữ tiền sau mãn kinh thứ phát sau bệnh tự miễn [2], [9] Khô mắt gặp người đeo kính tiếp xúc sau mổ Lasik [60], [61] Tại Mỹ, bệnh gặp 4,3 triệu người độ tuổi từ 65-84 với 14,6% số người trờn 65 tuổi Bệnh khô mắt ảnh hưởng trực tiếp tới chất lượng sống triệu chứng khó chịu mắt bỏng rát, ngứa, cảm giác dị vật, đỏ mắt Vì vậy, bệnh nguyên nhân khiến bệnh nhân tới khám mắt với phí tổn lớn từ chi phí điều trị làm giảm suất lao động [12] Khi khô mắt không điều trị, mắt không nuôi dưỡng bảo vệ liên tục lớp film nước mắt ổn định dễ bị tác động yếu tố ngoại lai, dẫn tới mắc bệnh lý mi, tuyến lệ, kết giác mạc mãn tính làm ảnh hưởng trực tiếp tới khả tiết lớp film nước mắt Đó vịng xoắn bệnh lý, lâu dần dẫn tới bệnh lý thực thể bề mặt nhãn cầu nhuyễn GM, viờm loét GM, sừng hóa GM… dẫn tới giảm thị lực vĩnh viễn Các nghiên cứu gần cho bề mặt nhãn cầu khụ gõy kích thích thần kinh liên tục, làm hoạt hóa tế bào lympho T bề mặt nhãn cầu sản xuất cytokin gõy viờm Cỏc cytokin xâm nhập gây tổn hại tới nang tuyến lệ ống dẫn gây bất thường film nước mắt cuối làm xáo trộn ổn định nội mơi bề mặt mắt Đó tình trạng viêm miễn dịch bệnh lý khô mắt Điều trị khô mắt trước thường cỏc bỏc sỹ định chủ yếu trì nước mắt, bồi phụ nước mắt giảm dẫn lưu nước mắt [7] Tất biện pháp có chung tác dụng cung cấp thành phần lớp film nước mắt làm giảm triệu chứng khó chịu tạm thời mắt Hiện nay, Restasis với thành phần Cyclosporin A có hàm lượng 0,05% hãng Allergan thuốc điều hòa miễn dịch chấp nhận điều trị nguyên nhân gây khô mắt [40] mở hướng điều trị bệnh Trên giới, có số nghiên cứu tác dụng Restasis điều trị khơ mắt mạn tính bước đầu khẳng định hiệu thuốc Tại Việt Nam, nay, chưa có nghiên cứu vấn đề cơng bố Vì vậy, chúng tơi tiến hành nghiên cứu đề tài "Nghiên cứu kết điều trị Restasis bệnh nhân khô mắt", nhằm mục tiêu: - Đánh giá kết điều trị tác dụng phụ thuốc Restasis bệnh nhân khô mắt - Nhận xét số yếu tố ảnh hưởng tới kết điều trị Chương TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan film nước mắt Film nước mắt lớp màng mỏng, tạo ranh giới mắt khụng khí, mặt khúc xạ mắt trì tính suốt giác mạc [10] Do film nước mắt đóng vai trị quan trọng chức thị giác 1.1.1 Cấu tạo film nước mắt: Film nước mắt trước giác mạc, gồm lớp từ trước sau: Lớp lipid: dày 0,11m có chức giúp trải film nước mắt bề mặt nhãn cầu, giảm áp lực bề mặt giúp trì bền vững film nước mắt Lớp tạo độ dày màng film nước mắt chống bốc nước mắt khỏi bề mặt nhãn cầu Lớp lipid cịn có tác dụng ngăn cản tràn nước mắt khỏi bờ mi, làm trơn bề mặt nhãn cầu giúp mắt chớp dễ dàng, kết nối hai mi ngủ tránh hở mi Các nghiên cứu thấy nú giỳp giữ cân màng film nước mắt mắt chớp [7], [10] Lớp lipid tuyến Meibomius, tuyến Molls tuyến Zeiss sinh ra, tuyến nằm chiều dày sụn mi [9], [47], [60] Khi lớp bị biến đổi, mắt bị khô film nước mắt bị bốc nhanh hơn, độ bền vững film nước mắt giảm áp lực bề mặt giảm Ở bệnh nhân khô mắt, bốc film nước mắt tăng gấp lần so với người bình thường [2] Lớp nước: Là lớp dày (7m), có vai trị dinh dưỡng giác mạc, có chứa ụxy, protein, chất khống … Lớp cịn có tác dụng chống nhiễm khuẩn nhờ chất hòa tan globulin miễn dịch, lysin, lactoferin, lysozym [47], [60] có tác dụng làm mắt, loại bỏ dị vật, làm phẳng giác mạc giác mạc có khiếm khuyết [7] Lớp nước sản xuất chủ yếu tuyến lệ tuyến lệ phụ Bệnh lý khô mắt thường gặp tổn thương lớp [23] Khi chức tuyến lệ bị ảnh hưởng làm giảm tiết lớp nước lớp film nước mắt, vậy, mắt bị khơ Lớp nhày(mucin): dày 0,02 - 0,05 m, nằm sát giác mạc, nhờ tớnh ưu trương lớp mà nước mắt trải biểu mô giác mạc Lớp nhày tế bào hình đài kết mạc, tuyến Manz nang Henlộ tiết [7], [10] Khi lớp nhày bị biến đổi bệnh lý, độ bền vững film nước mắt giảm, khả thấm nước mắt biờủ mụ giác mạc giảm, dẫn tới bệnh khô mắt Trong bệnh lý rối loạn bề mặt nhãn cầu thường khô mắt tổn hại tế bào hình đài gây thiếu nhày Hình 1.1 Màng film nước mắt Bình thường, nước mắt luân chuyển phản xạ chớp mắt hai mi Lớp nước mắt sinh thay lớp nước mắt cũ Sau rửa đồ giác mạc 25% lượng nước mắt bị bốc lại 75% đào thải qua hệ thống lệ đạo [9] Trong hội chứng khô mắt, 75% nước mắt bị bốc trình liên quan tới phân bố thành phần film nước mắt, đặc biệt vai trò mucin [2] Mucin hịa tan có tác dụng làm tăng độ nhớt film nước mắt giúp tăng thời gian vỡ film nước mắt bệnh nhân [54] làm giảm trình bốc film nước mắt 1.1.2 Sự điều hòa film nước mắt * Sự điều hịa Hormon: Đã có nhiều nghiên cứu rằng, triệu chứng khô mắt thường xảy phụ nữ thời kỳ mãn kinh [6] Sự hiểu biết ngày nhiều chế tạo film nước mắt yếu tố kiểm sốt ổn định nội mơi bề mặt mắt cho thấy tầm quan trọng androgen estrogen Androgen estrogen điều chỉnh giải phẫu, sinh lý, miễn dịch tuyến Meibomius tuyến nước mắt Các hormon có mặt cấu trúc tuyến lệ, kết mạc, giác mạc, … tham gia vào điều tiết chức dinh dưỡng, phát triển, động học, … film nước mắt Các hormon khác LH, FSH, TSH, prolactin, progesteron có tác động lên film nước mắt thông qua hai hormon androgen estrogen [9] Khi androgen thiếu hụt dẫn tới chế tiết nước mắt giảm gõy viêm bề mặt nhãn cầu cung phản xạ thần kinh mặt nhãn cầu hệ thần kinh trung ương tuyến nước mắt Nhãn cầu bị viêm gây thay đổi máy tiết nước mắt Khi lớn tuổi, lượng androgen giảm phái nam phái nữ lượng androgen phái nam bình thường vốn cao nữ giới, nên bị giảm tuổi, phái nữ thường bị ảnh hưởng trực tiếp rõ rệt so với nam giới Cermark cộng gần nhận thấy phụ nữ bị hội chứng Sjửgren nguyờn phát thứ phát bị thiếu androgen Họ giả thiết thiếu nội tiết tố góp phần vào rối loạn chức tuyến Meibomius, bất ổn film nước mắt khơ mắt bốc điển hình rối loạn tự miễn Họ chứng minh androgen điều hịa chức tuyến Meibomius, kiểm sốt chế tiết lipid film nước mắt thiếu androgen nguyên nhân (hội chứng Sjửgren, mãn kinh, lão hóa, sử dụng thuốc kháng androgen, …) dẫn tới khô mắt bốc [18] * Sự điều hòa thần kinh: Giác mạc cú cỏc tận thần kinh dày đặc, nhiều 60 lần so với tủy Điều cho phép tín hiệu truyền nhanh tới giác mạc để đảm bảo điều chỉnh dinh dưỡng bảo vệ giác mạc Các tuyến lệ phụ, tế bào chế nhày tuyến Meibomius có nhiều mạch đoạn thần kinh, chủ yếu phó giao cảm chất trung gian hóa học acetyl cholin, peptit có hoạt tính với mạch máu Các sợi thần kinh giao cảm tuyến lệ điều khiển dòng máu đến tuyến lệ ảnh hưởng đến chế tiết nước mắt [9] * Phản xạ mi: có cung phản xạ mi đóng vai trị quan trọng điều chỉnh ổn định film nước mắt - Phản xạ chớp mắt: Phản xạ chớp mắt giúp mi dàn film nước mắt bề mặt nhãn cầu thay film nước mắt cũ film nước mắt Nếu phản xạ chớp mắt giảm hay BN mắt độc nhất, BN viờm loột GM herpes film nước mắt cũ tồn lõu bị vỡ tạo mảng khô không nuôi dưỡng bảo vệ bề mặt NC - Phản xạ nhắm mắt: Phản xạ nhắm mắt giúp mi che phủ toàn bề mặt NC, bảo vệ NC thời gian lâu đặc biệt ngủ Khi mi khơng đủ kín để che phủ tồn bề mặt NC vị trí KM GM tương ứng bị hở khô suốt thời gian mi mở nhắm Nếu trình kéo dài lâu ngày, film nước mắt không đảm bảo chức bảo vệ dinh dưỡng bề mặt NC dẫn tới tình trạng khơ mắt Sự kích thích thần kinh mức từ bề mặt nhãn cầu khơ mắt mạn tính dẫn đến viêm thần kinh, với kết hoạt hóa tế bào lympho T cuối giải phóng cytokin gõy viờm bề mặt nhãn cầu, film nước mắt cỏc mụ phụ thuộc [32], [33] Các nghiên cứu có thâm nhiễm lympho bào [46], cytokine gõy viờm [35] tự kháng thể [46] tuyến lệ gây tổn hại vĩnh viễn tới tuyến lệ bệnh nhân dẫn tới bệnh lý khô mắt thực thể 1.2 Tổng quan tuyến chế tiết [1], [9] 1.2.1 Tuyến lệ Tuyến lệ tuyến ngoại tiết nằm hố lệ gúc trờn hốc mắt Tuyến lệ có màu hồng nhạt, vàng, nằm nhãn cầu thành xương hốc mắt Tuyến lệ có hình bầu dục, kích thước khoảng 15 x 10mm, dày 5mm, trọng lượng từ 0,6 - 1g Tuyến lệ chớnh cú hai thựy: thựy hốc mắt thùy mi mắt, cách chẽ cân nâng mi Thùy hốc mắt tuyến lệ phần quan trọng tuyến lệ Thùy hốc mắt nằm hố lệ xương trán Ở mặt trên, thùy dính vào màng xương thành hốc mắt dải tổ chức liên kết Thựy mi mắt tuyến lệ bé, dài 10mm, rộng 8mm, dày 2mm Phần tuyến nằm gúc trờn mi trờn, cú từ 10 - 40 thùy nhỏ Cấu trúc tổ chức học tuyến lệ Tuyến lệ có nhiều thùy, thùy lại chia thành nhiều thùy nhỏ, thùy nhỏ có nhiều tuyến nang Mỗi tuyến nang có ống giữa, quanh ống có nhiều nhánh nhỏ Thành nang tuyến có lớp: lớp đáy phớa rỡa, lớp giữa, gồm tế bào có biểu mô, tế bào Boll, lớp tế bào tiết, kích thước khoảng 20 - 30 m 1.2.2 Các tuyến lệ phụ: Các tuyến lệ phụ bao gồm tuyến Krause tuyến Wolfring Tuyến Krause nằm đồ Tuyến Wolfring phần lớn tập trung rìa sụn mi đồ Cấu trúc tuyến Wolfring gần giống tuyến lệ Từ tuyến Wolfring có ống xuất đổ vào kết mạc Ngồi ra, cũn cú cỏc tế bào hình đài nằm rải rác tuyến Henlộ kết mạc sụn mi trờn, cục lệ tiết nước mắt 1.2.3 Cung phản xạ tiết nước mắt: Trung tâm chế tiết nước mắt nằm cầu não Thần kinh chi phối cho tuyến lệ dây thần kinh V thần kinh phó giao cảm Sự chế tiết nước mắt bao gồm: Chế tiết nước mắt bản: Do tuyến lệ phụ tiết với tốc độ chậm, đặn, có tác dụng giữ cho mắt trơn ướt Chế tiết chiếm 5% số lượng nước mắt chịu chi phối thần kinh giao cảm Chế tiết nước mắt phản xạ: Tiết nước mắt phản xạ tiết lượng lớn nước mắt để phản ứng với kích thích mắt xúc động Tiết nước mắt phản xạ chứa nhiều nước tiết nước mắt Chỳng ớt nhày lipid Tiết nước mắt phản xạ chiếm 95% số lượng nước mắt chịu chi phối thần kinh phó giao cảm Khi mắt bị kích thích vỡ khụ, tuyến nước mắt tiết nước mắt nhiều tiết nước mắt phản xạ Nước mắt không chất lượng chủ yếu chứa nhiều nước nên tốc độ bay mau Mặt khác, nước mắt phản xạ tiết với số lượng nhiều lúc, gây trào chỗ Do đó, chế tiết nhiều nước mắt mắt bị khơ Cung phản xạ: Đường vào: có đường + Đường (phản xạ ngoại biên): Những kích thích vào nụ dây thần kinh số V thuộc kết - giác mạc, niêm mạc, mũi, da Những kích thích bị ức chế gây tê bề mặt tê liệt dây V + Đường phụ (phản xạ trung tâm): Những kích thích ánh sáng vào võng mạc qua dây thần kinh II, thay đổi cảm xúc thể Đường ra: phức tạp Là dây thần kinh vận động tuyến lệ chính, thần kinh phó giao cảm (mượn đường dây thần kinh VII) 1.3 Các Test kiểm tra chế tiết nước mắt ổn định film nước mắt 1.3.1 Các test lâm sàng - Test Schirmer: tác giả Schirmer tiến hành lần đầu vào năm 1903, sử dụng để đo lượng nước mắt tiết từ tuyến chế tiết nước mắt Test schirmer sử dụng test để chẩn đốn khơ mắt thiếu hụt nước mắt Test schirmer có ba loại: + Test Schirmer I: dùng để đo chế tiết nước mắt toàn phần (bao gồm chế tiết nước mắt chế tiết nước mắt phản xạ) Giá trị test bị ảnh hưởng nhiệt độ, độ ẩm, … + Test Schirmer II (Test Jones): dùng để đo chế tiết nước mắt + Test Schirmer III: Dùng để đo chế tiết nước mắt phản xạ Cách thức thực tương tự test Schirmer II Sau đặt băng giấy vào đồ dưới, dùng que bơng để kích thích niêm mạc mũi Kết quả:  15mm: bình thường < 15 mm: khô mắt Như vậy, để xác định tối đa lượng nước mắt tiết ra, người ta tiến hành test Schirmer I để xác định tối thiểu lượng nước mắt tiết ngoài, người ta 10 tiến hành test Schirmer II [2], [10], [23], [31] Ngoài ra, tác giả khỏc cũn sử dụng phương pháp khác để xác định khả chế tiết nước mắt - Tear Break up Time (TBUT)-Thời gian phá huỷ film nước mắt: Dùng để đo độ bền vững film nước mắt Phương pháp cho phép đánh giá chất lượng film nước mắt, tác động qua lại film nước mắt bề mặt nhãn cầu, áp suất bề mặt, độ nhớt tính ổn định bề mặt kết - giác mạc Test BUT có giá trị chẩn đốn sớm khơ mắt có biến đổi thành phần film nước mắt, đặc biệt có suy giảm chức lớp nhày [8], [11] Giá trị TBUT giảm theo thay đổi hormon estrogen, tra thuốc tê, tra thuốc mỡ, thuốc có chất bảo quản giữ mi Giá trị test BUT tăng tra nước mắt nhân tạo, không bị ảnh hưởng nhiệt độ độ ẩm [61] Hình 1.2 Test BUT - Test sợi bơng: Dùng để đo thể tích hồ lệ Đặt đầu gập sợi thấm phenol đỏ vào đồ mi dưới, đợi 15 giây, sau đo độ thấm