So sánh phác đồ ngắn và phác đồ dài để kích thích buồng trứng cho thụ tinh trong ống nghiệm

1 Đặt vấn đề Thiên chức làm cha mẹ điều mong muốn cặp vợ chồng sau kết hôn tất cặp vợ chồng có thai tự nhiên mà số người cần đến giúp đỡ y học Bên cạnh đó, xã hội ngày nhiều phụ nữ có trình độ học vấn cao, trọng phát triển nghề nghiệp mình, tham gia nhiều vào lực lượng lao động Ýt phụ nữ kết sớm, mặt khác biện pháp kế hoạch hóa gia đình đa dạng hóa, chất lượng ngày nâng cao, có nhiều chọn lựa biện pháp kế hoạch hóa gia đình nên nhiều phụ nữ thường trì hỗn việc sinh đến sau 30 tuổi, người phụ nữ khó có khả có thai phụ nữ trẻ tỷ lệ sẩy thai cịng gia tăng Vơ sinh định nghĩa tình trạng cặp vợ chồng khơng có thai sau năm chung sống mà không sử dụng biện pháp tránh thai [61] Trên giới vô sinh chiếm tỷ lệ 8-12% [148] theo WHO vô sinh còng vấn đề nằm chiến lược chăm sóc sức khỏe cộng đồng [182] Tại Việt Nam, theo Nguyễn Khắc Liêu vô sinh chiếm tỷ lệ 13% cặp vợ chồng, vô sinh nữ 54,4% vơ sinh nam chiếm 35,6%, cịn lại 10% khơng rõ ngun nhân, nhóm ngun nhân vơ sinh nữ vơ sinh tắc vịi tử cung 46,7% [8],[9] chiến lược chăm sóc sức khoẻ sinh sản dân số 2001-2010 nước ta, chẩn đoán điều trị vơ sinh mục tiêu bình đẳng với kế hoạch hố gia đình [13] Việc điều trị vô sinh thực nhiều phương pháp khác phương pháp thụ tinh ống nghiệm Vào năm 1959, Min Chueh Chang lần thực thụ tinh ống nghiệm động vật kỹ thuật ứng dụng người vào năm 1978 Patrick Steptoe Robert Edwards, đến ngày 25 tháng năm 1978 Louise Brown đời Oldham nước Anh đánh dấu bước thành công lớn thụ tinh ống nghiệm người, tính đến giới có triệu đứa trẻ sinh từ phương pháp thụ tinh ống nghiệm [29] Hiện nay, phương pháp thụ tinh ống nghiệm ngày có thay đổi tiến kỹ thuật tiêm tinh trùng vào bào tương nỗn, hỗ trợ phơi màng …đã giúp cho nhiều cặp vợ chồng vơ sinh có nhiều hội có thai Tại Việt Nam có 10 trung tâm thụ tinh ống nghiệm, em bé thụ tinh ống nghiệm chào đời vào ngày 30-4-1998 bệnh viện Phụ sản Từ Dũ - thành phố Hồ Chí Minh, song song với 1500 chu kỳ thụ tinh ống nghiệm thực năm bệnh viện Phụ sản Trung ương, ngày 26-6-2001 cháu bé thô tinh ống nghiệm đời Để có tỷ lệ thành cơng thơ tinh ống nghiệm mục tiêu tạo khoảng 2-3 phơi có chất lượng tốt để chuyển vào buồng tử cung số lượng nỗn mét chu kỳ phải có đủ để đảm bảo cho thơ tinh phát triển thành phơi Muốn có đủ số lượng nỗn trưởng thành chóng ta cần phải kích thích buồng trứng để có nhiều nang nỗn trưởng thành tùy theo giai đoạn, kinh nghiệm trung tâm, thầy thuốc, bệnh nhân mà chọn lựa phác đồ kích thích buồng trứng thích hợp để có số noãn tốt Tại bệnh viện Phụ sản Trung ương còng sử dụng số phác đồ kích thích buồng trứng khác nhau, cho kết đáng khích lệ vấn đề quan tâm nên chọn loại phác đồ cho đối tượng để có kết tốt Do tiến hành đề tài: “So sánh phác đồ ngắn phác đồ dài để kích thích buồng trứng cho thô tinh ống nghiệm” nhằm hai mục tiêu: Đánh giá hiệu tác dụng hai phác đồ kích thích buồng trứng Xác định số yếu tố ảnh hưởng hai phác đồ kích thích buồng trứng nói Chương tổng quan 1.1.Tình hình vơ sinh Vơ sinh tình trạng khơng có thai sau thời gian định chung sống vợ chồng mà không áp dụng biện pháp tránh thai Vơ sinh ngun phát (hay cịn gọi vơ sinh 1) chưa có thai lần sau năm xây dựng gia đình Vơ sinh thứ phát (vơ sinh 2) chưa có thai lại sau lần có thai trước năm [192] Vơ sinh nam trường hợp mà nguyên nhân vô sinh hồn tồn người chồng, người vợ hồn tồn bình thường Vô sinh nữ trường hợp mà nguyên nhân hoàn toàn người vợ người chồng hoàn toàn bình thường Thiểu sinh trường hợp khó có thai cặp vợ chồng mà hai giảm khả sinh sản Khơng có khả sinh sản cặp vợ chồng có yếu tố ngăn cản tuyệt đối thụ thai Vô sinh không rõ nguyên nhân trường hợp sau làm xét nghiệm thăm dị có mà khơng phát nguyên nhân [1] Điều kiện tiên để có thai phải có kết hợp nỗn tinh trùng để tạo thành hợp tử thường gọi trứng, sau trứng di chuyển từ vịi tử cung để làm tổ buồng tử cung Quá trình sản sinh phát triển noãn, tinh trùng, đến thô tinh để tạo thành phôi thai làm tổ buồng tử cung chịu ảnh hưởng nhiều yếu tố Nếu thiếu yếu tố gây nên vơ sinh ví dụ nh: khơng phóng nỗn, khơng có hay có Ýt tinh trùng, tắc đường sinh dục ….đều nguyên nhân quan trọng gây vô sinh Ở Việt Nam theo kết điều tra dân số năm 1982, tỷ lệ vô sinh chiếm 13% [8] Ở nhiều nước vô sinh nam vơ sinh nữ có tỷ lệ ngang 40% nguyên nhân hai vợ chồng chiếm 20% Nghiên cứu cặp vợ chồng đến điều trị vơ sinh có đầy đủ xét nghiệm thăm dị Viện Bảo vệ Bà mẹ Trẻ sơ sinh (nay Bệnh viện Phụ Sản Trung ương) từ năm 1993-1997, tác giả thấy: vô sinh nữ chiếm 54,5%, vô sinh nam chiếm 35,6%, vô sinh không rõ nguyên nhân chiếm 9,9% [1] Tỷ lệ vô sinh không rõ nguyên nhân nước ta thấp nửa so với nhiều nước giới (khoảng 20%) [1] Ở Mỹ tỷ lệ vô sinh năm 1988 13,7% [48] Từ năm 1980 đến năm 1986 nghiên cứu 8500 cặp vợ chồng 33 trung tâm thuộc 25 quốc gia cho thấy: nước phát triển tỷ lệ vô sinh chồng 8%, vợ 37%, hai 35% Tại vùng cận Sahara (Sub-Sahara), nguyên nhân chồng chiếm 22%, vợ chiếm 31%, hai chiếm 21% Trong tiến hành thăm dò, 12% có thai tự nhiên 14% khơng xác định nguyên nhân [10],[43] Các số liệu cho thấy tỷ lệ vô sinh nguyên nhân gây vô sinh khác theo vùng, nước giới Sự khác biệt chủ yếu vùng ngun nhân như: tắc vịi tử cung hai bên, dính vùng chậu hông viêm, bệnh lây truyền qua đường tình dục chủ yếu lậu cầu, chlamydia trachomatis biến chứng vô sinh liên quan đến nhiễm khuẩn sau sẩy thai, sau đẻ, sau phá thai, sau đặt vòng tránh thai chiếm 8% tổng số nguyên nhân [10] Theo Tổ chức Y tế Thế giới có khoảng 50-80 triệu phụ nữ giới bị vô sinh [192], nước phát triển chiếm 50% tỷ lệ bị nhiễm bệnh lây truyền qua đường tình dục tăng cao chlamydia làm tăng tỷ lệ vô sinh tắc ống dẫn trứng [36] Những năm gần với phát triển kỹ thuật thô tinh ống nghiệm tạo nhiều niềm hy vọng cho cặp vợ chồng vô sinh, để đạt hiệu cao thô tinh ống nghiệm phải kích thích buồng trứng nhằm làm tăng số lượng nỗn thu được, số phơi thu tăng tỷ lệ có thai 1.2.Sinh lý nội tiết liên quan đến kích thích buồng Trứng 1.2.1.Sự tổng hợp phóng thích GnRH vùng đồi - GnRH decapeptid có 10 acid amin với cấu trúc pGlu-His-Trp-SerTyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 Các nơron tiết GnRH có thân tế bào nằm vùng trước thị chính, nhân cung dải rộng nằm vùng Các sợi trục chúng hướng lồi tận phần bên lớp lồi giữa, đặc biệt gần sát cuống tuyến yên Sau tổng hợp thân tế bào thần kinh GnRH vận chuyển dọc theo sợi trục đến khe tiếp hợp, GnRH phóng thích dạng xung nhịp vào hệ thống mao mạch cửa tuyến yên [35] - Những tế bào sản xuất GnRH có nguồn gốc từ vùng khứu giác Trong q trình phát triển phơi tế bào di chuyển dọc theo thần kinh sọ đến mũi não trước, nhân cung vùng đồi có khoảng 1000-3000 tế bào tiết GnRH Trong hội chứng Kallmann, bệnh nhân thường không ngửi mùi thiếu GnRH Bệnh truyền cho hệ sau theo di truyền liên kết với nhiễm sắc thể giới tính X, di truyền trội nhiễm sắc thể thường, di truyền lặn nhiễm sắc thể thường - Gen mã hóa tiền chất GnRH có 92 acid amin nằm nhánh ngắn nhiễm sắc thể số gồm phần: đoạn phát tín hiệu có 23 acid amin, GnRH decapeptid, vùng ly giải protein có amino acid peptid có 56 acid amin peptid liên quan đến GnRH (GAP-GnRH-associated peptid) GAP ức chế tiết prolactin GnRH nhận chuỗi bên đoạn Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro làm thay đổi cấu trúc ban đầu trở thành chất đồng vận hay đối vận GnRH có ba dạng: GnRH-I vùng hạ đồi, GnRH-II có ngồi não, GnRH-III thường gặp vài loài cá [92] GnRH-II có dạng pGln-His-Trp-Ser-His-Gly-Trp-Tyr-Pro-Gly Gen mã hóa GnRH-II nằm nhiễm sắc thể 20p13, cịn gen mã hóa GnRH-I nằm 8p11.2-p21 [92] - GnRH gắn kết có chọn lọc với thụ thể tế bào hướng sinh dục tuyến n trước hoạt hóa tín hiệu bên tế bào thông qua đường protein G, giúp khởi phát hệ thống truyền tin thứ hai diacylglycerol inositol-4,5-triphosphate Những chất hoạt hóa protein kinase G, tạo AMP vịng, giải phóng ion canxi có tế bào [92] Cả hai tượng làm tăng chế tiết tổng hợp hormon kích thích nang trứng (FSH), hormon kích thích hồng thể (LH) Trong pha nang noãn muộn tần số xung GnRH 71 phút/ nhịp, pha hoàng thể muộn tần số xung 216 phút/nhịp Khi GnRH phóng thích với tần số cao khoảng nhịp/giờ làm giảm chế tiết FSH LH, tượng trơ hóa tuyến yên [78] - Thời gian bán hủy GnRH từ 2-4 phút Bởi thối hóa nhanh nên vào tuần hồn GnRH tác dụng sinh học Do để kiểm sốt chu kỳ sinh sản GnRH phải phóng thích ổn định Chức điều hòa hoạt động sinh sản cần kết hợp phức tạp hormon giải phóng, hormon thần kinh khác, hormon hướng sinh dục tuyến yên, steroid sinh dục Hoạt động chất thông qua chế phản hồi kích thích ức chế - Nhịp xung GnRH tăng dần tần số giảm dần biên độ pha nang noãn ngược lại pha hoàng thể Tần số nhịp GnRH tăng chậm pha hồng thể muộn có vai trị quan trọng chế tiết tổng hợp FSH, cho phép FSH tăng chu kỳ Để có chu kỳ kinh nguyệt bình thường GnRH phải phóng thích với tần số biên độ thích hợp Chế tiết theo nhịp đặc trưng nơron GnRH chịu nhiều ảnh hưởng hormon chất dẫn truyền thần kinh khác 1.2.2.FSH LH - Bản chất hóa học FSH LH glycoprotein Lượng carbonhydrat gắn với protein phân tử FSH LH thay đổi điều kiện khác hoạt tính chúng thay đổi FSH cấu tạo 236 acid amin với trọng lượng phân tử 32000, cịn LH có 215 acid amin trọng lượng phân tử 30000 - Chức FSH: kích thích tế bào hạt tiết estradiol, tăng tiết inhibin điều hòa tiết FSH qua chế hồi tác, tăng thụ thể FSH tế bào hạt - Chức LH gồm: chức tổng hợp androgen tế bào vỏ Mặt khác, nang nỗn phát triển FSH kích thích hình thành thụ thể LH tế bào hạt, làm cho nang noãn trưởng thành nhạy với FSH LH, vào gần cuối giai đoạn nang nỗn LH có chức giống FSH Ngồi LH có chức hồng thể hóa phóng nỗn, LH kích thích tế bào hạt lớp vỏ cịn lại phát triển thành hồng thể, kích thích lớp tế bào hạt nang trứng hồng thể tiết estrogen progesteron - Bình thường nồng độ FSH LH nữ dao động chu kỳ kinh nguyệt 1.2.3.Prolactin - Prolactin peptid thùy sau tuyến yên sản xuất làm nhiệm vụ tiết sữa Sự chế tiết bị điều hịa hạ đồi thông qua chất ức chế prolactin (PIF) Nhưng ức chế hoạt động kích thích tuyến n GnRH gây giảm tổng hợp chế tiết gonadotropin - Nồng độ prolactin hormon tăng trưởng cao ức chế tiết GnRH Hội chứng tăng prolactin máu bệnh to đầu chi thường gây vô kinh nữ 1.2.4.Hormon tuyến giáp - Các tế bào nang giáp tiết hai hormon triiodothyronin (T3) tetraiodothyronin (T4) hormon có nhiều chức quan trọng chức chuyển hóa, phát triển hoạt động bình thường quan sinh dục - Khi hormon tuyến giáp thấp (suy giáp): hồi tác âm lên vùng đồi kích thích phóng thích TRH để kích thích phóng thích TSH tuyến n sau kích thích tiết T3, T4 tuyến giáp Tuy nhiên, TRH cịng kích thích làm tăng prolactin tuyến n ảnh hưởng đến phóng nỗn Mặt khác, chuyển hóa chậm làm ảnh hưởng đến chuyển hóa hormon steroid gây rối loạn phóng nỗn - Khi hormon tuyến giáp tăng (cường giáp) gây ức chế tác dụng estrogen thể có niêm mạc tử cung làm niêm mạc tử cung không ổn định gây chảy máu tử cung bất thườnng 1.2.5.Inhibin - Inhibin-A : xuất thụ thể LH tb hạt nang nỗn vượt trội, kiểm sốt LH, inhibin-B chuyển đổi thành inhibin-A, tăng lên từ pha sau nang noãn đạt nồng độ đỉnh pha hồng thể, có tác dụng ức chế FSH xuống đến nồng độ thấp pha hoàng thể - Inhibin-B : tăng chậm đạt đỉnh pha nang noãn sớm giữa, giảm pha sau nang noaxn, thấp pha hồng thể Inhibin-B có tác dụng ức chế FSH nang noãn khác để đảm bảo cho phát triển nang noãn vượt trội - Ngồi inhibin cịn ngăn chặn điều hịa làm tăng thụ thể GnRH, giảm số lượng thụ thể GnRH 1.2.6.Activin - Activin có dạng activin A, activin AB, activin B Activin làm tăng gắn kết FSH với thụ thể tế bào hạt, tăng kích thích FSH hoạt động tạo vịng thơm, tăng sản xuất inhibin - Inhibin activin tác động trực tiếp lên tế bào vỏ điều hòa tổng hợp androgen Inhibin kích thích hoạt động LH và/hoặc IGF-I, cịn activin ức chế hoạt động Activin ức chế tế bào hạt sản xuất progesteron ngăn ngừa hoàng thể hóa sớm 1.2.7.Follistatin - Follistatin tiết tb tuyến yên, đồng thời tạo tế bào hạt tác động FSH - Follistatin ức chế tổng hợp FSH, gắn kết với activin làm giảm hoạt động activin Nhưng activin kích thích sản xuất follistatin, inhibin ức chế sản xuất follistatin 1.2.8.Tác dụng điều hòa ngược estrogen progesteron - Tác dụng điều hịa ngược âm tính estrogen progesteron: Cả estrogen progesteron có tác dụng ức chế tiết FSH LH nhiên có mặt progesteron tác dụng ức chế estrogen nhân lên nhiều lần Hai hormon có tác dụng điều hịa ngược lên tiết FSH LH cách tác dụng trực tiếp lên tuyến yên, tác dụng lên vùng đồi yếu chủ yếu để làm thay đổi tần số nhịp tiết GnRH - Tác dụng điều hịa ngược dương tính estrogen: Vào thời điểm 24-48 trước phóng nỗn nồng độ estrogen máu cao kích thích tuyến yên tiết FSH đặc biệt LH với nồng độ cao Kiểu điều hòa gọi điều hịa ngược dương tính 10 1.3.Sự phát triển nang nỗn, chọn lọc nang nỗn, phóng nỗn Hiện tượng kinh nguyệt Sự phát triển nang noãn gồm chuỗi kiện xảy cách có trật tự dẫn tới phóng nỗn chu kỳ, bao gồm chiêu mộ nang noãn, chọn lọc, vượt trội nang nỗn, thối hóa nang nỗn phóng nỗn Q trình phát triển nang noãn nguyên thủy, đến giai đoạn nang sơ cấp, nang noãn thứ cấp, nang trước phóng nỗn Một chu kỳ phát triển nang nỗn trung bình kéo dài khoảng 85 ngày có nang nỗn trưởng thành phóng nỗn chu kỳ kinh 1.3.1.Nang noãn nguyên thủy - Những tế bào mầm nguyên thủy di chuyển vào gờ sinh dục lúc tuổi thai 5-6 tuần Lúc tuổi thai 16-20 tuần số lượng noãn lớn khoảng 6-7 triệu hai buồng trứng [2],[88] Sự hình thành nang nỗn nguyên thủy bắt đầu lúc thai ba tháng hồn tất sau sinh Nang nỗn ngun thủy khơng lớn lên, bao quanh lớp tế bào hạt, noãn ngừng giai đoạn giảm phân thối hóa - Q trình xảy lứa tuổi, từ nhũ nhi đến tuổi mãn kinh Từ số lượng noãn lớn lúc thai 16-20 tuần, số lượng nỗn giảm khơng hồi phục Tỷ lệ nang nỗn giảm tương ứng với tổng số nỗn có; số lượng nang nỗn thường giảm nhanh lúc trước sinh từ 6-7 triệu giảm 1-2 triệu vào lúc sinh cịn 300000-500000 lúc dậy [2] Từ số lượng dự trữ lớn, khoảng 400-500 nang nỗn phóng nỗn năm hoạt động sinh sản người phụ nữ - Mét chu kỳ phát triển nang noãn 85 ngày, hầu hết thời gian phát triển không phụ thuộc vào điều hòa hormon (khoảng 60 ngày) Khi đến giai