BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH MDR1 C3435T TRÊN KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VIÊM, LOÉT DẠ DÀY TÁ TRÀNG CÓ NHIỄM HELICOBACTER PYLORI Ở TRẺ EM Chuyên ngành NHI KHOA Mã số 97201[.]
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - MDR1 C3435T TRÊN KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VIÊM, LOÉT DẠ DÀY-TÁ TRÀNG CÓ NHIỄM HELICOBACTER PYLORI Ở TRẺ EM Chuyên ngành: NHI KHOA Mã số: 9720106 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC TP Hồ Chí Minh - Năm 2023 CƠNG TRÌNH ĐƯỢC HỒN THÀNH TẠI: ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH Người hướng dẫn khoa học: Phản biện 1: Phản biện 2: Phản biện 3: Luận án bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp Trường ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH vào ngày tháng năm 2023 Có thể tìm hiểu luận án tại: Thư viện Thư viện GIỚI THIỆU LUẬN ÁN Đặt vấn đề Nhiễm Helicobacter pylori (H pylori) trẻ em có liên quan với bệnh đường tiêu hóa viêm dày mạn tính, loét dày, loét tá tràng ung thư dày Theo khuyến cáo gần Hiệp hội Tiêu hóa, Gan Dinh dưỡng Nhi Châu Âu-Bắc Mỹ Nhật Bản, phác đồ đầu tay điều trị tiệt trừ H pylori trẻ em nên dựa theo nhạy cảm kháng sinh Bên cạnh tính đề kháng kháng sinh vi khuẩn, có nhiều yếu tố khác ảnh hưởng đến hiệu điều trị tiệt trừ chẳng hạn tuân thủ điều trị người bệnh, hiệu thuốc ức chế tiết axit dày Thuốc ức chế bơm proton (PPI) đóng vai trị chìa khóa phác đồ điều trị tiệt trừ Thuốc hấp thu qua đường uống chuyển hóa gan bị ảnh hưởng đa hình gen MDR1 C3435T CYP2C19 Do đó, nồng độ PPI huyết tương khác nhóm kiểu gen CYP2C19 MDR1 C3435T ảnh hưởng đến hiệu điều trị tiệt trừ Vì vậy, chúng tơi thực đề tài “Ảnh hưởng đa hình gen CYP2C19 MDR1 C3435T kết điều trị viêm, loét dày tá tràng có nhiễm H pylori trẻ em” với mong muốn đánh giá hiệu điều trị tiệt trừ dựa theo nhạy cảm kháng sinh xác định ảnh hưởng yếu tố gen ký chủ: CYP2C19 MDR1 C3435T đến hiệu điều trị nhằm tối ưu hóa hiệu điều trị tiệt trừ Mục tiêu: Xác định tỷ lệ đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng bệnh nhi viêm, loét dày-tá tràng có nhiễm H pylori Đánh giá hiệu điều trị tiệt trừ H pylori dựa theo nhạy cảm kháng sinh bệnh nhi viêm, loét dày-tá tràng Xác định phân bố alen, kiểu gen mối liên quan đa hình gen CYP2C19 MDR1 C3435T với kết điều trị tiệt trừ H pylori bệnh nhi viêm, loét dày-tá tràng Tính cấp thiết đề tài Một thách thức lớn thời gian gần tỉ lệ tiệt trừ H pylori thất bại cao nguyên nhân quan trọng tình trạng đề kháng kháng sinh tăng nhanh diễn biến phức tạp Bên cạnh đó, số yếu tố thể chủ góp phần làm thay đổi hấp thu chuyển hóa thuốc PPI, từ gián tiếp ảnh hưởng hiệu điều trị, có tính đa hình gen MDR1 CYP2C19 Hiện có nghiên cứu nước tính đa hình gen này, đặc biệt tính đa hình gen MDR1 Đồng thời, với tình trạng đề kháng kháng sinh tăng nhanh việc có số liệu cập nhật đặc điểm kháng thuốc H pylori cần thiết Chính vậy, đề tài nghiên cứu có tính cấp thiết, ý nghĩa khoa học giá trị thực tiễn cao Những đóng góp luận án - Tỉ lệ đề kháng kháng sinh H pylori với CLA, AMO, MET, LEV TET là: 80,6%, 71,7%, 49,4%, 45,1% 11,4% - Kết điều trị tiệt trừ H pylori phác đồ dựa nhạy cảm kháng sinh: tỷ lệ tiệt trừ thành công 83,1% - Về tính đa hình hình gen CYP2C19 MDR1 C3435T + Tỷ lệ kiểu hình chuyển hóa CYP2C19 EM 40,1%, IM 46,4% PM 13,5% + Tỷ lệ kiểu gen MDR1 3435 C/C, C/T T/T 43%, 40,1% 16,9% + Tỷ lệ tiệt trừ thành công bệnh nhi có kiểu hình CYP2C19 EM, IM PM 78,3%, 83,3% 96,4% Khơng có khác biệt tỷ lệ tiệt trừ H pylori kiểu hình CYP2C19 + Tỷ lệ tiệt trừ thành cơng bệnh nhi có kiểu gen MDR1 3435C/C 85,4%, C/T 86,7% T/T 68,6% Có khác biệt có ý nghĩa thống kê nhóm bênh nhi mang kiểu gen MDR1 3435T/T so với kiểu gen MDR1 3435C/C MDR1 3435C/T Đa hình gen CYP2C19 khơng ảnh hưởng đến hiệu điều trị tiệt trừ H pylori phác đồ dựa nhạy cảm kháng sinh với PPI sử dụng esomeprazole Kiểu gen MDR1 C3435T yếu tố độc lập ảnh hưởng đến hiệu điều trị tiệt trừ H pylori Bố cục luận án Luận án gồm 135 trang, 45 bảng, 07 biểu đồ, 06 hình, 02 sơ đồ 162 tài liệu tham khảo Phân phối luận án hợp lý với phần đặt vấn đề 03 trang, tổng quan tài liệu 37 trang, đối tượng phương pháp nghiên cứu 21 trang, kết nghiên cứu 34 trang, Bàn luận 33 trang, kết luận 02 trang kiến nghị 01 trang CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Bệnh viêm, loét dày-tá tràng vi khuẩn H pylori 1.1.1 Bệnh viêm, loét dày-tá tràng - Viêm dày tổn thương viêm niêm mạc dày, thể đáp ứng niêm mạc dày với yếu tố công - Loét dày-tá tràng (DD-TT) tình trạng tổn thương bề mặt lớp niêm mạc vượt qua lớp niêm cân yếu tố công yếu tố bảo vệ niêm mạc DD-TT - Nguyên nhân thường gặp gây viêm, loét DD-TT nhiễm vi khuẩn H pylori 1.1.2 Vi khuẩn H pylori - Vi khuẩn H pylori vi khuẩn Gram âm, dài từ 1,5-5 μm, đường kính từ 0,3-1,0 μm, có từ 4-6 lơng - Tình hình đề kháng kháng sinh H pylori có xu hướng gia tăng tồn cầu 1.1.3 Điều trị H pylori: - Mục tiêu điều trị: theo khuyến cáo ESPGHAN/NASPGHAN, tỷ lệ điều trị tiệt trừ H pylori thành công lần đầu nên đạt ≥ 90% theo PP - Các định điều trị tiệt trừ H pylori trẻ em theo khuyến cáo ESPGHAN/NASPGHAN năm 2017: + Loét dày, tá tràng + Thiếu máu thiếu sắt kháng trị sau loại trừ nguyên nhân khác + Nhiễm H pylori phát qua nội soi mà khơng lt đường tiêu hóa, việc điều trị xem xét sau thảo luận với bệnh nhi cha mẹ + Xem xét điều trị tiệt trừ bệnh nhi xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mạn tính 1.2 Đa hình gen CYP2C19 - Gen CYP2C19 thuộc họ cytochrome P450, nằm nhánh dài nhiễm sắc thể số 10 vị trí 23.33 (10q23.33) - Gen CYP2C19 có exon với 38 biến thể (*) alen + Alen CYP2C19*1: chủng hoang dại (wild type allele: wt) alen bình thường + Alen CYP2C19*2: vị trí đa hình rs4244285, chuyển đổi nucleotide G > A exon + Alen CYP2C19*3: vị trí đa hình rs4986893, chuyển đổi nucleotide G> A exon - Phân bố alen kiểu gen CYP2C19 + Ở Việt Nam, phân bố tỷ lệ alen gen CYP2C19 tương đồng với nước Châu Á khu vực Đông Nam Á, thường gặp alen CYP2C19*1 *2, gặp alen CYP2C19*3 + Trên giới Ai Cập nghiên cứu Settin A tỷ lệ kiểu hình CYP2C19 EM 65%, IM 26% PM 9% Ở Hoa Kỳ, tỷ lệ kiểu hình CYP2C19 UM 33%, EM 40% PM/IM 27% 1.3 Đa hình gen MDR1 C3435T - Gen MDR1 nằm nhánh dài nhiễm sắc thể số vị trí 21.12 (7q21.12), mã hóa tổng hợp protein màng tế bào Pglycoprotein có chức xuất chất từ bên tế bào bên tế bào - Gen MDR1 bao gồm 28 exon, có đa hình exon 26 (C3435T) gen MDR1 có liên quan với mức độ biểu chức P-glycoprotein - Đa hình gen MDR1 C3435T có alen chủng hoang dại (wild-type allele) alen C, xảy đột biến tạo alen loại biến thể alen T - Phân bố alen kiểu gen MDR1 C3435T + Ở Việt Nam theo Nguyễn Thanh Liêm tỷ lệ alen C chiếm 67,6% alen T chiếm 32,4% Tỷ lệ kiểu gen C/C, C/T T/T tương ứng 48,0%, 39,2% 12,8% + Trên giới theo Zhao T CS Trung Quốc, alen C chiếm 52,0% alen T chiếm 48,0% Tỷ lệ kiểu gen C/C, C/T T/T tương ứng 31,8%, 45,3% 22,9% 1.4 Tình hình nghiên cứu hiệu điều trị tiệt trừ H pylori mối liên quan đa hình gen CYP2C19, MDR1 C3435T với kết điều trị tiệt trừ giới Việt Nam 1.4.1 Tình hình nghiên cứu hiệu điều trị tiệt trừ H pylori dựa theo nhạy cảm kháng sinh trẻ em - Nghiên cứu Kotilea K Bỉ, tỷ lệ tiệt trừ H pylori thành công đạt 89,9%, nghiên cứu Silva G.M Bồ Đào Nha 97,8% nghiên cứu Butenko T Slovenia 85,9% - Nghiên cứu Tăng Lê Châu Ngọc, tỷ lệ tiệt trừ H pylori thành công bệnh nhi viêm DD-TT đạt 60,8% Nghiên cứu Hà Văn Thiệu, tỷ lệ tiệt trừ H pylori bệnh nhi loét DD-TT 44,7% 1.4.2 Tình hình nghiên cứu gen CYP2C19 MDR1 C3435T - Đa hình gen CYP2C19 Nghiên cứu Settin A CS Ai Cập, tỷ lệ tiệt trừ thành cơng nhóm bệnh nhi có kiểu hình CYP2C19 IM PM cao so với nhóm EM (84,6% 77,8% so với 69,2%) với p >0,05 Nghiên cứu Bùi Hữu Hoàng CS (2017), tỷ lệ tiệt trừ H pylori thành công khơng có khác biệt kiểu hình CYP2C19 (EM 84,7%, IM 80,8% PM 81,8%) - Đa hình gen MDR1 C3435T Ở quốc gia Âu - Mỹ: nghiên cứu Ba Lan GawronskaSzklarz B CS (2010), tỷ lệ tiệt trừ H pylori thành cơng nhóm bệnh nhân mang kiểu gen MDR1 3435T/T 73,5% không khác biệt so với kiểu gen 3435C/C 75% 3435C/T 73,7% Nghiên cứu Karaca O.R CS (2017) Thổ Nhĩ Kỳ, nhận thấy khơng có khác biệt tỷ lệ tiệt trừ H pylori nhóm kiểu gen MDR1 3435C/C, 3435C/T 3435T/T Ở quốc gia Châu Á: nghiên cứu Nhật Bản Furuta T CS nhận thấy tỷ lệ tiệt trừ H pylori thành công kiểu gen MDR1 3435T/T 67%, thấp có ý nghĩa thống kê so với kiểu gen MDR1 3435C/C 3435C/T tương ứng 82% 81% (p=0,004) CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG, PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Thiết kế nghiên cứu: mô tả cắt ngang 2.2 Đối tượng nghiên cứu: Tất bệnh nhi từ đến 16 tuổi có bệnh lý viêm, loét DD-TT có định điều trị tiệt trừ H pylori Bệnh viện Nhi Đồng Thành phố Cần Thơ Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Cần Thơ thời gian từ tháng 01/04/2019 đến tháng 01/05/2022 2.2.1 Tiêu chuẩn chọn mẫu 2.2.1.1 Tiêu chuẩn chọn vào nghiên cứu Bệnh nhi chọn vào nghiên cứu thỏa 03 tiêu chuẩn sau: - Tiêu chuẩn lâm sàng: Bệnh nhi có triệu chứng viêm, loét DD-TT: đau bụng, nơn buồn nơn, ợ chua, ợ hơi, nóng rát thượng vị, - Tiêu chuẩn chẩn đoán viêm, loét DD-TT: + Chẩn đoán viêm DD-TT dựa nội soi mơ bệnh học Chẩn đốn dựa nội soi tiêu hóa trên: theo phân loại Sydney: Viêm dày: viêm sung huyết/xuất tiết, viêm trợt phẳng, viêm trợt lồi, viêm teo, viêm xuất huyết, viêm phì đại, viêm trào ngược dịch ruột Viêm tá tràng: viêm sung huyết/ xuất tiết, viêm trợt, viêm xuất huyết, viêm dạng nốt Chẩn đốn dựa mơ bệnh học: theo phân loại Sydney cập nhật: viêm mạn tính, viêm mạn tính hoạt động, viêm teo chuyển sản ruột + Chẩn đoán loét DD-TT dựa nội soi tiêu hóa trên: ổ loét có đường kính ≥ mm, - Tiêu chuẩn chẩn đoán xác định nhiễm H pylori: Chẩn đoán nhiễm H pylori mảnh sinh thiết niêm mạc dày qua nội soi có kết ni cấy dương tính với H pylori 2.2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ * Tiêu chuẩn loại trừ trước điều trị: - Bệnh nhi sử dụng thuốc kháng sinh, bismuth vòng tuần thuốc ức chế bơm proton vòng tuần trước lúc đến nội soi DD-TT - Bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu * Tiêu chuẩn loại trừ trình điều trị: - Bệnh nhi có tiền sử dị ứng với thuốc phác đồ điều trị tiệt trừ - Bệnh nhi bị tác dụng phụ thuốc phác đồ khơng thể tiếp tục liệu trình điều trị - Bệnh nhi không tuân thủ phác đồ điều trị tiệt trừ đủ 14 ngày - Bệnh nhi không trở lại tái khám làm xét nghiệm urease qua thở kết thúc liệu trình điều trị 2.2.2 Tiêu chuẩn đánh giá sau điều trị - Tiêu chuẩn đánh giá triệu chứng lâm sàng Theo thang điểm GSRS Svedlund J hai thời điểm: trước điều trị tiệt trừ bệnh nhi tái khám kiểm tra hiệu điều trị - Tiêu chuẩn đánh giá hiệu điều trị tiệt trừ H pylori Dựa xét nghiệm urease qua thở 2.3 Cỡ mẫu nghiên cứu - Tính cỡ mẫu theo mục tiêu 2: Cỡ mẫu nghiên cứu tính theo cơng thức: n2 = Z21-α/2 x p x (1 - p) d2 Với hệ số tin cậy với độ tin cậy 95%, sai số tuyệt đối 7% tỷ lệ điều trị tiệt trừ H pylori thành công theo nghiên cứu Tăng Lê Châu Ngọc (2018) 60,8% (p = 0,608) Cỡ mẫu 206 bệnh nhi 11 CHƯƠNG KÊT QUẢ NGHIÊN CỨU Nghiên cứu thu thập thực nuôi cấy vi khuẩn H pylori cho 361 bệnh nhi viêm, loét DD-TT Trong đó, 237 bệnh nhi có kết ni cấy H pylori dương tính thực thành công test nhạy cảm kháng sinh Cuối cùng, tiến hành điều trị, đánh giá hiệu điều trị tiệt trừ H pylori giải trình tự gen CYP2C19, MDR1 C3435 cho 207 bệnh nhi 3.1 Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng bệnh nhi viêm, loét DD-TT có nhiễm H pylori (n=237) 3.1.1 Đặc điểm chung Tỷ lệ nam nữ tương đương Tuổi trung bình 10,5 ± 2,5, nhóm tuổi lớn chiếm ưu Có 36,3% bệnh nhi đến từ tỉnh thuộc vùng Đồng Sơng Cửu Long Thừa cân-béo phì chiếm 33,8% Có 43,0% bệnh nhi có tiền sử gia đình có người sống chung bị nhiễm H pylori 22,8% bệnh nhi điều trị H pylori trước 3.1.2 Đặc điểm lâm sàng Đau bụng triệu chứng thường gặp chiếm 95,8%, triệu chứng buồn nôn nôn chiếm 65,8%, triệu chứng đầy bụng ăn kém, nóng rát thượng vị xuất huyết tiêu hóa gặp Trong nhóm bệnh nhi có triệu chứng đau bụng, chúng tơi ghi nhận có 89,9% bệnh nhi đau bụng vùng thượng vị, 5,9% đau bụng vùng rốn 24,1% đau bụng thức giấc vào ban đêm 3.1.3 Đặc điểm cận lâm sàng - Đặc điểm tổn thương nội soi tiêu hóa trên: viêm DD-TT chiếm 69,2%, loét tá tràng 28,7% loét dày gặp chiếm 2,1% - Đề kháng kháng sinh H pylori: 12 + Tỷ lệ bệnh nhi nhiễm chủng H pylori đề kháng với CLA chiếm tỷ lệ cao 80,6%, đề kháng AMO chiếm 71,7%, tỷ lệ đề kháng với MET, LEV TET 49,4%, 45,1% 11,4% + Mức độ đề kháng kháng sinh H pylori: số bệnh nhi nhiễm chủng H pylori đề kháng với loại kháng sinh chiếm tỷ lệ nhiều 32,9% 46,9%, chủng H pylori đề kháng với 1, loại kháng sinh chiếm tỷ lệ thấp 10,1%, 8,9% 1,3% Tỷ lệ đề kháng đồng thời AMO CLA cao 64,2%, AMO LEV 35,0%, AMO MET 33,3%, CLA MET 32,5% thấp TET MET 7,2% - Đặc điểm mơ bệnh học: đa số có mật độ vi khuẩn (+) chiếm 64,1%, mật độ nhiễm H pylori vừa (++) nhiều (+++) chiếm tỷ lệ thấp 16,9% 19,0% Phân loại tổn thương viêm theo Sydney cập nhật: tỷ lệ viêm mạn tính khơng hoạt động 100%, tổn thương viêm mạn tính hoạt động chiếm tỷ lệ cao (77,6%), 19,4% viêm teo niêm mạc dày 2,1% chuyển sản ruột 3.2 Kết điều trị tiệt trừ Helicobacter pylori phác đồ dựa theo nhạy cảm kháng sinh (n=207) Trong tổng số 237 bệnh nhi tham gia nghiên cứu, có 207 bệnh nhi đủ tiêu chuẩn chọn vào điều trị đánh giá hiệu phác đồ dựa nhạy cảm kháng sinh 13 3.2.1 Các phác đồ sử dụng điều trị tiệt trừ H pylori dựa theo nhạy cảm kháng sinh Bảng 3.11 Tỷ lệ phác đồ sử dụng điều trị tiệt trừ Phác đồ Tần số Tỷ lệ % Phác đồ ba thuốc chọn kháng sinh nhạy cảm 58 28,0 sở phác đồ chuẩn Esomeprazole- AMO- CLA 23 11,1 Esomeprazole- AMO- MET 32 15,5 Esomeprazole- AMO- LEV 1,4 Phác đồ ba thuốc chọn 106 51,2 Esomeprazole- TET - MET 67 32,4 Esomeprazole- TET - LEV 17 8,2 Esomeprazole- TET - CLA 15 7,2 Esomeprazole- CLA - MET 1,9 Esomeprazole- TET - AMO 1,4 Phác đồ thuốc với Bismuth 43 20,8 207 100 kháng sinh nhạy cảm EB(T/A)M Tổng Có 51,2% bệnh nhi điều trị tiệt trừ phác đồ ba thuốc dựa theo kháng sinh nhạy cảm bất kỳ, 15,5% sử dụng EAM, 11,1% sử dụng phác đồ EAC 1,4% sử dụng EAL 3.2.2 Đánh giá cải thiện triệu chứng lâm sàng Kết nhận thấy có 192/207 (92,8%) bệnh nhi hết hẳn triệu chứng lâm sàng Tỉ lệ trẻ có triệu chứng sau điều trị giảm có ý 14 nghĩa so với trước điều trị Điểm trung bình GSRS sau điều trị thấp có ý nghĩa thống kê so với điểm GSRS trước điều trị 3.2.3 Kết điều trị tiệt trừ Helicobacter pylori dựa theo nhạy cảm kháng sinh Bảng 3.14 Kết phác đồ sử dụng điều trị tiệt trừ Phác đồ Hiệu tiệt trừ Thành công Thất bại Esomeprazole- AMO- CLA 12 (52,2) 11 (47,8) Esomeprazole- AMO- MET 25 (78,1) (21,9) Esomeprazole- AMO- LEV (66,7) (33,3) 95 (89,6) 11 (10,4) 38 (88,4) (11,6) Phác đồ ba thuốc dựa theo kháng sinh nhạy cảm Phác đồ thuốc với Bismuth EB(T/A)M Tỷ lệ tiệt trừ chung 172 (83,1) 35 (16,9) Tỷ lệ tiệt trừ H pylori thành công phác đồ dựa theo nhạy cảm kháng sinh đạt 83,1% Phác đồ thuốc dựa theo kháng sinh nhạy cảm đạt hiệu cao 89,6% 3.2.4 Các yếu tố liên quan đến kết điều trị tiệt trừ H pylori - Nhóm tuổi từ 5-10 nhóm tổn thương viêm DD-TT có tỷ lệ tiệt trừ thất bại cao có ý nghiã thống kê so với nhóm tuổi từ 11-16 nhóm tổn thương loét DD-TT (p