điều chế 11(4methylpheny)4,11dihydrobenzogfuro3,4bquinoline1,5,10(3H)trione , điều chế 11(4methoxyphenyl)4,11dihydrobenzogfuro3,4b)quinoline1,5,10(3H)trione , điều chế 11(4Chlorophenyl)4,11dihydrobenzogfuro3,4bquinoline1,5,10(3H)trione . điều chế 11(4Fluorophenyl)4,11dihydrobenzogfuro3,4bquinoline1,5,10(3H)trione
MỤC LỤC MỤC LỤC DANH MỤC HÌNH ẢNH DANH MỤC SƠ ĐỒ QUY TRÌNH .5 DANH MỤC BẢNG BIỂU LỜI CẢM ƠN LÝ DO CHỌN ĐỀ TÀI CHƯƠNG I TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan phản ứng đa thành phần .8 1.1.1 Giới thiệu chung phản ứng đa thành phần 1.1.2 Giới thiệu phản ứng có hỗ trợ vi sóng 1.2 Tổng quan lớp chất podophyllotoxin 10 1.2.1 Giới thiệu chung lớp chất podophyllotoxin 10 1.2.2 Tình hình nghiên cứu tổng hợp số dẫn xuất podophyllotoxin .12 1.3 Mục đích đối tượng nghiên cứu luận văn 22 CHƯƠNG II Thực nghiệm .23 2.1 Trang thiết bị hóa chất 23 2.1.1 Hóa chất 23 2.1.2 Trang thiết bị 24 2.2 Tổng hợp hợp chất podophyllotoxin 25 2.2.1 11-(4-methylpheny)-4,11dihydrobenzo[g]furo[3,4-b]quinoline-1,5,10(3H)-trione (5a) 25 2.2.2 11-(4-methoxyphenyl)-4,11dihydrobenzo[g]furo[3,4-b)quinoline-1,5,10(3H)-trione (5b) 27 2.2.3 11-(4-Chlorophenyl)-4,11- dihydrobenzo[g]furo[3,4-b]quinoline-1,5,10(3H)-trione (5c) 28 2.2.4 11-(4-Fluorophenyl)-4,11- dihydrobenzo[g]furo[3,4-b]quinoline-1,5,10(3H)-trione (5d) 2.3 30 Đánh giá khả gây độc tế bào hợp chất tổng hợp 31 CHƯƠNG III Chương 3: Kết thảo luận 32 3.1 Nghiên cứu quy trình tổng hợp tối ưu 32 3.2 Tổng hợp dẫn xuất podophyllotoxin chứa nguyên tố Flo 33 3.3 Xác định cấu trúc dẫn xuất 33 3.4 Kết hoạt tính gây độc tế bào dẫn xuất tổng hợp 36 CHƯƠNG IV Kết luận định hướng nghiên cứu tương lai 37 DANH MỤC TÀI LIỆU THAM KHẢO 38 PHỤ LỤC PHỔ .41 11-(4-Methylphenyl)-4,11-dihydrobenzo[g]furo[3,4b]quinoline-1,5,10(3H)-trione (5a) 41 11-(4-Methoxyphenyl)-4,11-dihydrobenzo[g]furo[3,4b]quinoline-1,5,10(3H)-trione (5b) 44 11-(4-Chlorophenyl)-4,11-dihydrobenzo[g]furo[3,4b]quinoline-1,5,10(3H)-trione (5c) 46 11-(4-Fluorophenyl)-4,11-dihydrobenzo[g]furo[3,4b]quinoline-1,5,10(3H)-trione (5d) 49 DANH MỤC HÌNH ẢN Hình Cấu trúc podophyllotoxin Hình Các dẫn xuất tạo cách phân cắt chọn lọc vòng A 12 Hình Cấu trúc alpha-peltatin beta-peltatin 13 Hình Dẫn xuấtEtyl hydrazide hợp chất cho biến đổi vòng D podophyllotoxin 15 Hình Minh họa cấu trúc dẫn xuất biến đổi vòng E 16 Hình Cấu trúc dẫn xuất 4-aza-2,3 – didehydropodollotoxin 17 Hình Tổng hơp rượu Arylamino, cấu trúc độc tố N (2-hydroxy-etyl)-2,3-didehydroazapodophyllotoxin 18 Hình Cấu trúc dẫn xuất 4-aza-2,3- didehydropodophyllotoxin điều chế công bố tác giả [23] 19 Hình Cấu trúc 11-(4-methylpheny)-4,11- dihydrobenzo[g]furo[3,4-b]quinoline-1,5,10(3H)-trione (5a) 24 Hình 10 Cấu trúc 11-(4-methoxyphenyl)-4,11- dihydrobenzo[g]furo[3,4-b)quinoline-1,5,10(3H)-trione (5b) 26 Hình 11 11-(4-Chlorophenyl)-4,11- dihydrobenzo[g]furo[3,4-b]quinoline-1,5,10(3H)-trione (5c) 27 Hình 12 11-(4-Fluorophenyl)-4,11- dihydrobenzo[g]furo[3,4-b]quinoline-1,5,10(3H)-trione (5d) 28 Hình 13 Phổ 1H NMR hợp chất 5a 32 Hình 14 Phổ 13 C NMR hợp chất 5a 33 Hình 15 Phổ HRMS hợp chất 5a .33 DANH MỤC SƠ ĐỒ QUY TRÌNH Sơ đồ Quy trình tổng hợp hợp chất 5a .23 Sơ đồ Quy trình tổng hợp hợp chất 5b .24 Sơ đồ Quy trình tổng hợp hợp chất 5c .25 Sơ đồ Quy trình tổng hợp hợp chất 5d .27 Sơ đồ Quy trình tổng hợp hợp chất 5a .29 Sơ đồ Quy trình tổng hợp hợp chất 5a-d 30 DANH MỤC BẢNG BIỂ Bảng Danh sách hóa chất sử dụng 20 Bảng Sàng lọc điều kiện phản ứng tối ưu cho quy trình tổng hợp hợp chất 5a 29 Bảng Khả gây độc tế bào tế bào ung thư 33 Y LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, em xin cảm ơn trường Đại học Công nghiệp Hà nội, khoa Cơng nghệ Hóa thầy khoa tạo điều kiện để em học tập làm quen môi trường nghiên cứu Viện Hóa học Em cảm ơn Ban Lãnh đạo Viện Hóa học tạo điều kiện vật tư kỹ thuật hỗ trợ em q trình thực cơng tác học tập nghiên cứu Em cảm ơn TS Nguyễn Hà Thanh ln nhiệt tình hướng dẫn, quan tâm sát động viên em trình thực hồn thành đề tài khóa luận tốt nghiệp Xin cảm ơn tập thể cán phịng Hóa dược-Viện Hóa học đồng hành em suốt thời gian nghiên cứu Anh/Chị động lực để em vượt qua khó khăn thực đề tài để tiếp tục hồn thiện đề tài Em cảm ơn PGS TS Phạm Thị Thắm, cô giảng dạy chuẩn bị cho em nguồn kiến thức dồi để em thực đề tài Cơ người trao cho em hội để làm việc với mơi trường chun nghiệp ngồi nhà trường, tham gia học tập phịng Hóa dược- Viện hóa học em nhận thân cịn nhiều thiếu sót so với tập thể cán Viện Đó hội để em kịp thời nhận sửa phần thiếu sót đó, cảm ơn cho em hội để chuẩn bị hành trang tốt nghiệp Hà Nội, ngày tháng năm Sinh viên thực Nguyễn Thị Hưởng LÝ DO CHỌN ĐỀ TÀI Hiện nay, có 185/204 quốc gia có báo cáo thống kê tình hình bệnh ung thư Theo GLOBOCAN, Việt Nam, ước tính có 182.563 ca mắc 122.690 ca tử vong ung thư, có 354.000 người “sống chung” với ung thư Cứ 100.000 người có 159 người chuẩn đốn mắc 106 người tử vong ung thư Ngồi việc giày vị sức khỏe bệnh nhân ung thư cịn phải gánh chịu chi phí điều trị lớn gây gánh nặng kinh tế cho cá nhân người bệnh người thân Trước số biết nói tiến KHKT không ngừng phát triển để phát chủng bệnh với để kịp thời có biện pháp phòng ngừa hay chữa trị Việc phát đồng hành với việc nghiên cứu biện pháp chữa trị Từ việc nhẹ sử dụng thuốc nặng hóa trị Thuốc điều trị bệnh qi ác khơng ngừng phát triển để cho có tính hiệu thân thiện Việc nghiên cứu hoạt chất có nguồn sinh khối đề cao, dẫn xuất chúng Đó lý em chọn đề tài nghiên cứu dẫn xuất podophyllotoxin, nghiên cứu giúp đánh giá phần khả hiệu gây độc cho số loại tế bào ung thư, xây dựng quy trình tổng hợp, … Đề tài mang tính cấp thiết thực tiễn việc tổng hợp đánh giá nhiều dẫn xuất mang nhiều kết cho thuốc cho ngành hóa dược mai sau Tiêu chí đánh giá bao gồm khả gây độc, hiệu suất thu hồi,… CHƯƠNG IV Kết luận định hướng nghiên cứu tương lai Qua trình tổng hợp đánh giá thu kết sau: - Tổng hợp dẫn xuất podophyllotoxin - Ứng dụng phản ứng đa thành phần để tổng hợp, sản phẩm thu có hiệu suất cao ⩾80% Kết hợp phản ứng đa thành phần với hỗ trợ tác nhân vi sóng giảm lượng lớn thời gian bước phản ứng tài liệu công bố trước - Xác định cấu trúc dẫn xuất - Thử nghiệm hoạt tính gây độc tế bào hợp chất với dòng tế bào KB, HepG2, MCF7, A549, SK-Lu1, Hek-293 Trong hợp chất 5d có hoạt tính đáng ý có tiềm phát triển tương lai Đi kèm kết luận trên, định hướng cho tiến trình nghiên cứu dẫn xuất podophyllotoxin khác sau: - Thiết lập sơ đồ tối ưu sản xuất để đảm bảo yếu tố tiến như: tiết kiệm thời gian phản ứng, lượng xúc tác an toàn giá thành phù hợp, hiệu suất thu hồi tinh chế dễ dàng,… - Tổng hợp them dẫn xuất podophyllotoxin khác chứa nhóm khác vòng phenyl C-11 nhằm nghiên cứu ảnh hưởng nhóm đến khả gây độc tế bào hiệu suất tổng hợp - Tăng cường phát triển quy trình tổng hợp thay nhóm N-H thành nhóm khác nhằm đa dạng hóa dẫn xuất đánh giá tính chất sản phẩm thu DANH MỤC TÀI LIỆU THAM KHẢO Smith, K., Ed., Solid Supports and Catalysts in Organic Synthesis, Ellis Horwood PTR Prentice Hall, 1992, pp 304 https://fp.phenikaa-uni.edu.vn/vi/post/thuoc-suckhoe/thuoc-chong-ung-thu-tu-duoc-lieu-dan-gian Arora R Medicinal Plant Biotechnology CAB International; Wallingford, UK: 2010 You Y Podophyllotoxin derivatives: Current synthetic approaches for new anticancer agents J Curr Pharm Des 2005 Bromberg L Polyether-modified poly (acrylic acid): Synthesis and applications Ind Eng Chem Res 1998; Beers S.A., Imakura Y., Dai H.J., Li D.H., Cheng Y.C., Lee K.H Synthetic Ring C Aromatized Podophyllotoxin Analogues as Potential Inhibitors of Human DNA Topoisomerase II J Nat Prod 1988; Canjanamurthy K., Lokanatharai M Synthesis of Podophyllotoxin & related analogues: Part II-Synthesis of ß-apopicrophyllin analogues with modified Hydroaromatic ring-B Indian J Chem 1985; Canjanamurthy K., Lokanatharai M Synthesis of Podophyllotoxin & related analogues: Part III-Synthesis of ß-apopicrophyllin analogues with modified lactone ring Indian J Chem 1987; He Y., Ma W.Y., Zhang C.N The effects of unsaturated factors on ring C to chemical Properties of podophyllotoxin analogues J Chin Pharm Sci 2001; 10 Kamal A., Reddy S.T., Polepalli S., Shalini N., Reddy V.G., Subba Rao A.V., Shankaraiah N Synthesis and biological evaluation of podophyllotoxin congeners as tubulin polymerization inhibitors Bioorg Med Chem 2014; 11 Guo H.Z., Guo D.A., Fei X.Y., Cui Y.J., Zheng J.H Biotransformation of podophyllotoxin to picropodophyllin by microbes J Asian Nat Prod Res 1998 12 Larsson M.A Cyclolignans as inhibitors of the insulin-like growth factor-I receptor Cancer Res 2007 13 Vasilcanu R., Vasilcanu D., Rosengren L., Natalishvili N., Sehat B., Yin S., Girnita A., Axelson M., Girnita L., Larsson O Picropodophyllin induces down regulation of the insulin-like growth factor receptor: Potential mechanistic involvement of Mdm2 and beta- arrestin Oncogene 2008 14 Walter J., Gensler C.D., Murthy M.H.T Nonenolizable podophyllotoxin derivatives J Med Chem 1977 15 Gordaliza M., Faircloth G.T., Castro M.A., Miguel del Corral J.M., Lopez-Vazquez M.L., Feliciano S.A Immunosuppressive cyclolignans J Med Chem 1996 16 Subrahmanyam D., Renuka B., Laxmana-Rao C.V., Sagar S.P., Deevi D.S., Babu J.M., Vyas K Novel D-ring analogues of podophyllotoxin as potent anti-cancer agents Bioorg Med Chem Lett 1998 17 Subrahmanyam D., Renuka B., Sunil K.G., Vandana V., Deevi D.S 9-Deoxopodophyllotoxin derivatives as anticancer agents Bioorg Med Chem Lett 1999 18 Subrahmanyam D., Renuka B., Laxmana-Rao C.V., Sagar S.P., Deevi D.S., Babu J.M., Vyas K Novel D-ring analogues of podophyllotoxin as potent anti-cancer agents Bioorg Med Chem Lett 1998 19 Jia K.Z., Zhan X., Li H.M., Shen Y., Qi Q., Zhang Y., Li Y.Z., Tang Y.J A novel podophyllotoxin derivative with higher anti-tumor activity demethylepipodophyllotoxin produced via 4′- biotransformation by Penicillium purpurogenum Process Biochem 2020 20 Hernandez A.P., Diez P., Garcia P.A., Perez-Andres M., Ortega P., Jambriana P.G., Diez D., Castro M.A., Fuentes M A Novel Cytotoxic Conjugate Derived from the Natural Product Podophyllotoxin as a Direct-Target Protein Dual Inhibitor Molecules 2020 21 Moraes RM, Lata H, Bedir E, Maqbool M, Cushman K In: Trends in New Crops and New Uses Janick J, Whipkey A, editors Alexandria, VA: ASHS Press; 2002 22 Hitotsuyanagi Y, Fukuyo M, Tsuda K, Kobayashi M, Ozeki A, Itokawa H, Takeya K Bioorg Med Chem Lett 2000 23 Tratrat C, Sylviane GR, Husson HP Org Lett 2002 24 https://www.tcichemicals.com/assets/brochure- pdfs/Brochure_R5109_E.pdf PHỤ LỤC PHỔ 11-(4-Methylphenyl)-4,11-dihydrobenzo[g]furo[3,4b]quinoline-1,5,10(3H)-trione (5a) 11-(4-Methoxyphenyl)-4,11-dihydrobenzo[g]furo[3,4b]quinoline-1,5,10(3H)-trione (5b) 11-(4-Chlorophenyl)-4,11-dihydrobenzo[g]furo[3,4b]quinoline-1,5,10(3H)-trione (5c) 11-(4-Fluorophenyl)-4,11-dihydrobenzo[g]furo[3,4b]quinoline-1,5,10(3H)-trione (5d)