Nghiên cứu giá trị chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết của procalcitonin trên bệnh nhân suy thận mạn

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH VÕ THANH THANH NGHIÊN CỨU GIÁ TRỊ CHẨN ĐOÁN NHIỄM KHUẨN HUYẾT CỦA PROCALCITONIN TRÊN BỆNH NHÂN SUY THẬN MẠN LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC TP HỒ CHÍ MINH – NĂM 2017 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC TP HỒ CHÍ MINH VÕ THANH THANH NGHIÊN CỨU GIÁ TRỊ CHẨN ĐOÁN NHIỄM KHUẨN HUYẾT CỦA PROCALCITONIN TRÊN BỆNH NHÂN SUY THẬN MẠN Chuyên ngành: Y học chức (Hóa sinh) Mã số: 60 72 01 06 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC: TS BS LÊ QUỐC HÙNG TP.HỒ CHÍ MINH – NĂM 2017 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tơi Các số liệu, kết nêu luận án trung thực chƣa đƣợc công bố cơng trình khác Ký tên Võ Thanh Thanh MỤC LỤC TRANG PHỤ BÌA Trang LỜI CAM ĐOAN MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ, HÌNH, SƠ ĐỒ ĐẶT VẤN ĐỀ Chƣơng 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan nhiễm khuẩn huyết 1.2 Tổng quan bệnh thận mạn 11 1.3 Tổng quan procalcitonin 15 Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25 2.1 Thiết kế nghiên cứu 25 2.2 Thời gian nghiên cứu 25 2.3 Địa điểm nghiên cứu 25 2.4 Đối tƣợng nghiên cứu 25 2.5 Phƣơng pháp thu thập số liệu 27 2.6 Phƣơng pháp phân tích thống kê 34 2.7 Vấn đề y đức 35 Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 36 3.1 Một số đặc điểm chung dân số nghiên cứu 36 3.2 Nồng độ procalcitonin nhóm so sánh nhóm nhiễm khuẩn huyết 46 3.3 Giá trị procalcitonin chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết bệnh nhân suy thận mạn - Độ nhạy, độ đặc hiệu xét nghiệm procalcitonin nhiễm khuẩn huyết Chƣơng 4: BÀN LUẬN 47 52 4.1 Bàn số đặc điểm chung liên quan đến mẫu nghiên cứu 52 4.2 Nồng độ procalcitonin nhóm so sánh nhóm nhiễm khuẩn huyết 60 4.3 Bàn luận giá trị procalcitonin chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết bệnh nhân suy thận mạn - Độ nhạy, độ đặc hiệu xét nghiệm procalcitonin nhiễm khuẩn huyết 62 KẾT LUẬN 65 KIẾN NGHỊ 66 Tài liệu tham khảo Phụ lục DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Ký hiệu (-): âm tính (+): dƣơng tính Chữ viết tắt tiếng Việt BN: Bệnh nhân CNK: Choáng nhiễm khuẩn CS: Cộng ĐTĐ: Đái tháo đƣờng NKH: Nhiễm khuẩn huyết NXB: Nhà xuất STM: Suy thận mạn TH: Trƣờng hợp THA: Tăng huyết áp TKTU: Thần kinh trung ƣơng TNT: Thận nhân tạo TP.HCM: Thành phố Hồ Chí Minh Chữ viết tắt tiếng Anh AUC: Area Under the Curve Diện tích dƣới đƣờng cong BSA: Body Surface Area Diện tích bề mặt thể CRP: C – Reactive Protein Protein phản ứng C eCl-cr: estimated Clearance Creatinin Độ lọc creatinin ƣớc tính eGFR: estimated Glomerular Độ lọc cầu thận ƣớc tính Filtration Rate GFR: Glomerular Filtration Rate IL: Interleukin KDIGO: Kidney Disease Improving Độ lọc cầu thận Hội Thận học giới Global Outcomes LBP: Lipoprotein Binding Protein Protein mang lipoprotein MAP: Mean Arterial Pressure Huyết áp động mạch trung bình PCT: Procalcitonin qSOFA: Quick Sequential Organ Failure Assessment Thang điểm đánh giá nhanh rối loạn chức quan ROC: Receiver Operating Characteristic SIRS: Systemic Inflammatory Hội chứng đáp ứng viêm Response Syndrome hệ thống Sequential Organ Failure Thang điểm đánh giá rối loạn Assessment chức quan Tumor Necrosis Factor Yếu tố hoại tử mô SOFA: TNF: TREM 1: Triggering Receptor Expressed on Myeloid cells Receptor khởi động biểu tế bào dòng tủy DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 1.1 Thang điểm SOFA Bảng 1.2 Hội chứng đáp ứng viêm hệ thống Bảng 1.3 Thang điểm qSOFA Bảng 1.4 Kết xét nghiệm albumin protein nƣớc tiểu 13 Bảng 1.5 Các giai đoạn bệnh thận mạn 14 Bảng 1.6 Giá trị tham chiếu PCT 20 Bảng 3.1 Tuổi trung bình nhóm bệnh 37 Bảng 3.2 Phân bố theo giới tính nhóm bệnh 38 Bảng 3.3 Phân bố nguyên nhân STM theo nhóm tuổi với số tuổi 60 40 Bảng 3.4 Phân bố nguyên nhân STM theo nhóm tuổi với số tuổi 40 41 Bảng 3.5 Đƣờng vào nhiễm khuẩn nhóm NKH 42 Bảng 3.6 Phân bố đƣờng vào NKH nhóm có không điều trị kháng sinh trƣớc nhập viện 43 Bảng 3.7 Thời gian khởi bệnh trƣớc nhập viện nhóm NKH 44 Bảng 3.8 Nồng độ PCT nhóm NKH có khơng điều trị kháng sinh trƣớc nhập viện 44 Bảng 3.9 Nồng độ PCT nhóm NKH có đáp ứng không đáp ứng với điều trị 45 Bảng 3.10 Đặc điểm nồng độ PCT nhóm so sánh nhóm NKH 46 Bảng 3.11 Nồng độ PCT nhóm NKH nhóm so sánh 47 Bảng 3.12 Điểm cắt, độ nhạy, độ đặc hiệu xét nghiệm PCT nhóm NKH 49 Bảng 3.13 Giá trị PCT phân biệt NKH BN STM 49 Bảng 4.1 So sánh đƣờng vào gây NKH 56 Bảng 4.2 Phân bố đƣờng vào NKH theo đáp ứng với điều trị 59 Bảng 4.3 So sánh tỷ lệ phân nhóm nồng độ PCT nhóm NKH 61 DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Trang Biểu đồ 1.1 Sự thay đổi nồng độ cytokine, PCT, CRP thể bị nhiễm khuẩn 18 Biểu đồ 1.2 Nồng độ PCT máu bệnh nhiễm khuẩn khác 20 Biểu đồ 3.1 Phân bố theo nhóm tuổi nhóm bệnh 37 Biểu đồ 3.2 Tỷ lệ % theo giới tính nhóm bệnh 39 Biểu đồ 3.3 Tỷ lệ % nguyên nhân STM theo nhóm tuổi 40 tuổi 41 Biểu đồ 3.4 Tỷ lệ % đƣờng vào vi khuẩn nhóm NKH 43 Biểu đồ 3.5 Tỷ lệ % phân nhóm nồng độ PCT nhóm 46 Biểu đồ 3.6 Nồng độ PCT nhóm so sánh nhóm NKH 48 45 Jekarl D.W., Lee S.Y., Lee J and col (2003), “Procalcitonin as a diagnostic marker and IL-6 as a prognostic marker for sepsis”, Diagn Microbiol Infect Dis, 75(4), pp.342-347 46 Karakas A., Arslan E., Cakmak T., AYdin I., Akgul E.O., Demirbas S (2014), “Predictive value of soluble CD14, interleukin-6 and procalcitonin for lower extremity amputation in people with diabetes with foot ulcers”, Pak J Med Sci, 30(3), pp.578-582 47 KDIGO (2012), “KDIGO 2012 Clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease”, Kidney International supplements, 3(1), pp.5-14 48 Koji I et al (2016), “Serum procalcitonin level in chronic hemodialytic patients with no evidence of bacterial infection”, J RRT, 49 Konrad Reinhart, Takala A., Kemppainen E (2002), “Procalcitonin strip test in the early detection of severe acute pancreatitis”, Br J Surg, 88(2), pp.222-227 50 Lee W.S., Kang D.W., Back J.H., Kim H.L., Chung J.H., Shin B.C (2015), “Cutoff value of serum procalcitonin as a diagnostic biomarker of infection in end-stage renal disease patients”, Korean J Intern Med, 30(2), pp.198-204 51 Luyt C.E , R C., Combes A., Nieszkowska A., Tonnellier M., Trouillet J.L., Chastre J (2007), “Usefulness of procalcitonin fordiagnosis of ventilator – associated pneumonia”, Am J Respir Crit Care Med, 175, pp.326 52 Lysaght M.J (2002), “Maintenance dialysis population dynamics: current trends and long-term implication”, J Am Soc Nephrol, 13 (1), pp.37-40 53 Marshall J.C., F., D., Vincent J.L., et al (2004), “Diagnostic and prognostic implications of endoxocemia in critical illness: results of the MEDIC study”, J Infect Dis, 190, pp.527-534 54 Martin S.G (2012), “Sepsis, severe sepsis and sepsis shock: changes in incidence, pathogens and outcomes”, Expert Rev Anti Ther, 10(6), pp 701706 55 Marty P., Roquilly A., Vallee F (2013), “Lactate clearance as death predictor in severe sepsis and sepsis shock during the first 24 hours in ICU An observational study”, Annals of Intensive Care, 3(3) 56 Maruna P., N.K., Gurlich R (2000), “Physiology and genetics of procalcitonin”, Physiol Res, 49 Suppl 1, pp 527-534 57 Meisner M (2000), Monograph procalcitonin, BRAHM, pp.1-54 58 Meisner M et al (2001), “The plasma elimination rate and urinary secretion of procalcitonin in patients with normal and impaired renal function”, Eur J Anaesthesiol, 18, pp.180-186 59 Meisner M (2005), “Biomarker of sepsis: clinically useful?”, Curr Opin Crit Care, 11, pp.473-480 60 Moya F., N.A., JL RC (1975), “Calcitonin biosynthetic: evidence for a precursor”, Eur.J Biochem, 55, pp.405-413 61 Naicker S (2013), “End-stage renal disease in Sub-Saharan Africa”, Kidney Inter., 3(2), pp.161-163 62 Oberhoffer M., S I., Russwurm S., et al (1999), “Procalcitonin expression in human peripheral blood mononuclear cells and its modulation by lipopomysaccharides and sepsis-related cystokines in vitro”, J Clab Clin Med, 134(1), pp.49-55 63 Oude Nijhuis C.S., V E., Daenen S.M., et al (2003), “Lipopolysaccharitebingding protein: a possible diagnostic marker for gram-negative bacteremia in neutropenic cancer patients”, Intensive Care Med, 29, pp.2157-2161 64 Pavcnik Arnol M., H S., Derganc M (2004), “Lipopolysaccharite-bingding protein in critically ill neonates and children with suspected infection: comparison with procalcitonin, interleukin-6 and C-reactive protein”, Intensive Care Med, 30, pp.1454-1460 65 Pham Van Bui (2008), “How perioneal dialysis has developed in Vietnam”, Perit Dial Int, 28(S3), pp.S63-S66 66 Rau B., Steinbach G., Gansauge F., Mayer JM., Grunert A., Beger G.H (1997), “The potential role of procalcitonin and interleukin in the prediction of infected necrosis in acute pancreatitis”, Gut, 41(6), pp.832840 67 Shaikh M A., Satyanarayana G (2015), “Serum Procalcitonin as a marker of infection in chronic kidney disease patients on hemodialysis in sepsis”, IOSR-JDMS, 14(1), pp.45-49 68 Shima H., Inaba M (2010), “Calcitonin (CT), procalcitonin (PCT)”, Nihon Rinsho, 68 Suppl 7, pp 325-327 69 Singer M., Deutschman C.S et al (2016), “The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3)”, JAMA 2016, 315, pp.801-810 70 Sitprija V (2003), “Nephrology in South East Asia: fact and concept”, Kidney Int Suppl, 83, pp.128-130 71 Sitter T et al (2002), “Differential diagnosis of bacterial infection and inflammatory response in kidney diseases using procalcitonin”, J Nephrol, 15(3), pp.297-301 72 Tsai T.C., et al (2014), “Incidence and renal survival of ESRD in the young Taiwanese population”, Clin J Am Soc Nephrol, 9(2), pp.302-309 73 Weidner W., WagenlehnerFM (2014), “Procalcitonin as a Diagnostic Marker for Sepsis”, Eur Urol, 66(1), pp.178 74 Whang K.T., V S., Becker K.L., et al (2000), “Procalcitonin and proinflammatory cytokine interactions in sepsis”, Shock 2000, 14 (1), pp.73-78 75 Wiwanitkit V (2011), “Serum procalcitonin in sepsis”, Indian J Crit Care Med, 15(3), pp.197 76 Zoccali C., Kramer A., Jager K.J (2010), “Chronic kidney disease and endstage renal disease – a review produced to contribute to the report the status of health in the European union: towards a healthier Europe”, NDT Plus, 3(3), pp.213-224 Phụ lục BẢNG THU THẬP SỐ LIỆU Số hồ sơ nhập viện: …………………… I Phần hành chánh: Họ tên bệnh nhân (viết tắt):………………………… Nữ: Ngày sinh: ……./……./….……… (tuổi: ………) ≤ 60 tuổi , Nam: > 60 tuổi Địa chỉ:………………………………………………………………… Ngày nhập viện: …… /………/………… Nhập khoa: …………………… Ngày: …… /…… /…………… Lý nhập viện: ………………………………………………………… Chẩn đoán lúc nhập viện: ……………………………………………… II Tiền sử: Bản thân:……………………………………………………………………… Gia đình:……………………………………………………………………… III Bệnh sử (tóm tắt): ……………………………………………………………………………… ……………………………………………………………………………… ……………………………………………………………………………… Thời gian từ lúc khởi bệnh đến lúc nhập viện: ……….ngày (…… giờ) Có đƣợc điều trị trƣớc nhập viện: Khơng Có Tự trị thời gian:……….giờ BS tƣ Trạm y tế Bệnh viện Kháng sinh: Uống Tiêm Nguyên nhân suy thận mạn: Đái tháo đƣờng IV Tăng huyết áp Nguyên nhân khác Lâm sàng: - Những dấu hiệu sinh tồn: Nhiệt độ: ……… 0C Nhịp tim: ………………… lần/phút Nhịp thở: ………………… lần/phút Huyết áp: ………./……… ,mmHg Thang điểm Glasgow: ………điểm - Dấu hiệu phổi: Hô hấp: Bình thƣờng Bất thƣờng Suy hơ hấp: rale ẩm : rale nổ Có Khơng Suy độ: Đàm chất tiết phế quản có mủ: Màu mủ đàm: xanh vàng Có trắng đục Khơng trắng - Dấu hiệu tiêu hóa: Đau bụng: Có (Vị trí:…………… ) Khơng Tiêu đàm, máu: Có Khơng Vàng mắt, vàng da: Có Khơng Gan to: Có Khơng Lách to: Có Khơng - Dấu hiệu đƣờng tiết niệu: Rối loạn tiểu: Không Đặt thơng tiểu Tiểu khó Tiểu buốt, gắt, lắt nhắt Thay đổi màu sắc nƣớc tiểu: Khơng Có (Màu gì:………………) - Dấu hiệu thần kinh Tri giác: Bình thƣờng Bứt rứt Li bì, lơ mơ Hơn mê Cứng gáy: Có Khơng Kernig (+): Có Khơng V Cận lâm sàng Công thức máu: Bạch cầu :…………… /mm3 PCT: …………… ng/mL BUN:………………….mg/dL Creatinin: …………… mg/dL eCl-cr: …………… ml/phút/1,73m2 Xét nghiệm khác: Cấy máu:…………………………………………………………………… Cấy dịch tiết khác:………………………………………………………… Thƣơng hàn: …………………………………………………………… KST đƣờng ruột: ………………………………………………………… VI Chẩn đốn hình ảnh X-quang: …………………………………………………………… Siêu âm: ……………………………………………………………… VII Xác định nguyên nhân tác nhân bệnh lý: ……………………………………………………………………… VIII Điều trị Điều trị kháng sinh: Theo kinh nghiệm Theo KSĐ Khác: …………………… Đƣờng dùng: Tiêm bắp Tiêm mạch Uống Thời gian sử dụng kháng sinh: …………….ngày IX Kết điều trị: Sống Chết Nặng xin Ngày viện:……… /………./…………… Số ngày nằm viện: ………… ngày Phụ lục QUI TRÌNH VẬN HÀNH MÁY LUMAT LB 9507 Mở máy: chờ Main Menu Giai đoạn 1: Load Reagent Reagent lên máy - - - - - Làm theo hƣớng dẫn máy (đặt tube không vào ấn start) để load reagent - … để load reagent - để trở Main Menu Giai đoạn 2: Đo procalcitonin - Từ Main Menu chọn - gõ vào số thứ tự chƣơng trình là: o 17 (18) muốn đo đủ chuẩn o 19 muốn đo chuẩn o Nếu khơng nhớ chọn Print List - Nhấn Enter - - Xuất ‹‹Use last standardization? ›› - Chọn ‹‹Yes›› để sử dụng lại đƣờng calibration cũ (nghĩa không làm calibration lại) - Chọn ‹‹No›› muốn xây dựng lại đƣờng calibration - Xuất → nhấn để bỏ qua bƣớc - Đƣa tube vào đo theo trình tự STD01, STD02, …, CTL01, CTL02, mẫu 1, 2, … - Làm theo hƣớng dẫn máy để đo (Remove tube → Insert tube → Start) - Khi đo xong đƣờng chuẩn chọn: o Change để thay đổi đƣờng chuẩn tay o Plot để in biểu đồ o Continue để đo tiếp - Đo xong nhấn exit để thoát Main Menu - Unload R1 R2 tƣơng tự phần load nhƣng chọn thay → để thoát Main Menu - Tắt máy Phụ lục CHUẨN MÁY LUMAT LB 9507 VỚI THUỐC THỬ BRAHMS, ĐỨC Chuẩn máy: - Hai dung dịch BK1 BK để chuẩn kết quang học - Việc đƣợc làm thƣờng xuyên thay lot thuốc thử (BK1, BK2 đƣợc đính kèm hộp thuốc thử) - Kết đạt thông số đo đạc thỏa giá trị đƣợc cung cấp hãng Calibration control: luôn tiến hành theo đợt chạy - Calibration: điểm (S1 – S6) - Control: nồng độ (K1, K2) Phụ lục BẢN THÔNG TIN DÀNH CHO ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU VÀ CHẤP THUẬN THAM GIA NGHIÊN CỨU Tên nghiên cứu: Giá trị chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết Procalcitonin bệnh nhân suy thận mạn Nhà tài trợ: (khơng) Nghiên cứu viên chính: BS Võ Thanh Thanh Đơn vị chủ trì: Đại học Y Dƣợc TP Hồ Chí Minh I THƠNG TIN VỀ NGHIÊN CỨU Chúng muốn mời ông/bà tham gia nghiên cứu chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết bệnh nhân suy thận mạn Việc tham gia vào nghiên cứu hoàn tồn ơng/bà định Cho dù định ơng/bà điều khơng ảnh hƣởng đến việc chăm sóc y tế cho ơng/bà Xin vui lịng đọc thơng tin sau (hoặc bác sĩ đọc cho ông/bà nghe), đặt câu hỏi cho bác sĩ để đƣợc giải thích điều chƣa rõ Nghiên cứu gì? Nhiễm khuẩn huyết bệnh lý nặng thƣờng nhiễm khuẩn Nếu không đƣợc chẩn đốn kịp thời điều trị khơng phù hợp, bệnh diễn tiến nặng dẫn đến tử vong Bệnh thƣờng xảy ngƣời suy giảm sức đề kháng nhƣ nghiện rƣợu, suy gan, suy thận mạn có sử dụng biện pháp điều trị chạy thận nhân tạo hay thẩm phân phúc mạc…Và đƣợc chẩn đoán bệnh nhiễm khuẩn huyết, bệnh nhân đƣợc điều trị kháng sinh; Trong việc sử dụng kháng sinh bệnh nhân suy thận mạn cân nhắc chức lọc thận bị suy giảm nghiêm trọng Hiện nay, Procalcitonin xét nghiệm đƣợc sử dụng rộng rãi bệnh viện giúp chẩn đốn theo dõi q trình điều trị nhiễm khuẩn huyết.Tuy nhiên, bệnh suy thận mạn làm ảnh hƣởng nồng độ procalcitonin máu Vì lý chúng tơi thực nghiên cứu giúp xác định giá trị xét nghiệm procalcitonin chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết bệnh nhân suy thận mạn Nếu ơng/bà đồng ý tham gia nghiên cứu điều xảy ra? Nếu ơng/bà đồng ý tham gia nghiên cứu phụ này, ông/bà đƣợc đề nghị cho lấy mẫu máu để xét nghiệm với số lƣợng 2- 3mL Cơ thể ông/bà dễ dàng tái tạo lƣợng máu khơng có lý để tin lƣợng máu bị lấy gây ảnh hƣởng lên sức khỏe ông/bà Mẫu máu đƣợc gởi đến phòng xét nghiệm bệnh viện Chợ Rẫy ông/bà chi trả chi phí cho việc tham gia nghiên cứu Các nguy hay tác dụng bất lợi? Nghiên cứu phụ nhằm thu thập thông tin khơng có nguy đặc biệt Khi lấy máu để làm xét nghiệm bị đau chút nhƣng thƣờng nhẹ mau hết Thể tích máu lấy nhỏ so với thể tích máu có thể ơng/bà đƣợc tái tạo lại nhanh Các ích lợi có nghiên cứu? Nghiên cứu khơng đem lại lợi ích trực tiếp cho ơng/bà Kết nghiên cứu cung cấp cho chúng tơi thơng tin bệnh hay nói cách khác ích lợi có đƣợc dành cho cộng đồng Tham gia nghiên cứu Việc tham gia nghiên cứu định ông/bà Bảo mật Chúng không báo cho biết ông/bà tham gia nghiên cứu Tất thông tin ông/bà đƣợc giữ bí mật Tên ơng/bà khơng xuất tài liệu nghiên cứu hay mẫu máu lƣu trữ hay báo cáo hay báo nghiên cứu Thắc mắc Nếu ơng/bà có thắc mắc nghiên cứu xin vui lòng liên hệ bác sĩ nghiên cứu Ông/bà gọi điện thọai cho bác sĩ Võ Thanh Thanh, số điện thoại 01682883900 II CHẤP THUẬN THAM GIA NGHIÊN CỨU Tôi đọc hiểu thông tin đây, có hội xem xét đặt câu hỏi thông tin liên quan đến nội dung nghiên cứu Tơi nói chuyện trực tiếp với nghiên cứu viên đƣợc trả lời thỏa đáng tất câu hỏi Tôi nhận Bản Thông tin cho đối tƣợng nghiên cứu chấp thuận tham gia nghiên cứu Tôi tự nguyện đồng ý tham gia Chữ ký ngƣời tham gia: Họ tên _ Chữ ký _ Ngày tháng năm _ Chữ ký ngƣời làm chứng ngƣời đại diện hợp pháp (nếu áp dụng): Họ tên _ Chữ ký _ Ngày tháng năm _ Chữ ký Nghiên cứu viên/ngƣời lấy chấp thuận: Tôi, ngƣời ký tên dƣới đây, xác nhận bệnh nhân/ngƣời tình nguyện tham gia nghiên cứu ký chấp thuận đọc toàn thông tin đây, thông tin đƣợc giải thích cặn kẽ cho Ơng/Bà Ơng/Bà hiểu rõ chất, nguy lợi ích việc Ông/Bà tham gia vào nghiên cứu Họ tên _ Chữ ký _ Ngày tháng năm _