Khảo sát sử dụng phác đồ có bevacizumab trong điều trị ung thư đại trực tràng di căn tại bệnh viện nhân dân gia định

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - LIÊN KIỀU SƯƠNG KHẢO SÁT SỬ DỤNG PHÁC ĐỒ CÓ BEVACIZUMAB TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ ĐẠI - TRỰC TRÀNG DI CĂN TẠI BỆNH VIỆN NHÂN DÂN GIA ĐỊNH NGÀNH: DƯỢC LÝ – DƯỢC LÂM SÀNG MÃ SỐ: 8720205 LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC PGS.TS NGUYỄN NGỌC KHÔI TS.BS LÊ BÁ THẢO THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2021 LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu cá nhân trực tiếp thực Các số liệu, kết nghiên cứu trình bày luận văn trung thực, khách quan chưa công bố cơng trình nghiên cứu Người thực đề tài LIÊN KIỀU SƯƠNG TÓM TẮT LUẬN VĂN KHẢO SÁT SỬ DỤNG PHÁC ĐỒ CÓ BEVACIZUMAB TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ ĐẠI - TRỰC TRÀNG DI CĂN TẠI BỆNH VIỆN NHÂN DÂN GIA ĐỊNH Học viên: Liên Kiều Sương Thầy hướng dẫn: PGS.TS Nguyễn Ngọc Khôi, TS.BS Lê Bá Thảo Mở đầu: Liệu pháp kháng sinh mạch điều trị UTĐTTDC giúp thiện sống chất lượng sống bệnh nhân Bevacizumab thuốc kháng sinh mạch Bộ Y tế Việt Nam chấp thuận sử dụng điều trị UTĐTT di từ năm 2010 thuốc sử dụng bước I, bước II điều trị trì, tình trạng đột biến Kras Mục đích nghiên cứu nhằm khảo sát hiệu tính an tồn phác đồ hóa trị phối hợp bevacizumab bệnh nhân ung thư đại trực tràng di Phương pháp: Nghiên cứu hồi cứu, mô tả cắt ngang tất trường hợp bệnh nhân UTĐTT di Bệnh viện Nhân Dân Gia Định từ tháng 1/2018 – 10/2020 Kết quả: Phân tích 80 hồ sơ bệnh án hóa trị: 58,8% nam, tuổi trung vị 60,6; bệnh nhân có điểm tồn trạng ECOG ≥1 chiếm 82,5% Phác đồ hóa trị phối hợp bevacizumab bao gồm capecitabin+oxaliplatin (58,7%); 5-fluorouracil/leucovorin (5-FU/LV) + oxaliplatin (11,3%), irinotecan + 5-FU/LV (8,8%), capecitabin đơn trị (13,7%); phác đồ khác (7,5%) Trong thời gian theo dõi 33 tháng, khảo sát 644 chu kì hóa trị có bevacizumab, ghi nhận trung vị thời gian đến điều trị thất bại 14,6 tháng (95%CI, 12,6 – 16,6) Khơng ghi nhận biến cố thủng đường tiêu hóa, protein niệu, tăng huyết áp cấp cứu, thuyên tắc mạch hồ sơ bệnh án Tuy nhiên, có bệnh nhân ghi nhận xuất huyết đường tiêu hóa (2,5%), mức độ nhẹ khơng cần phải ngưng trì hỗn điều trị bevacizumab Ngồi ra, có ghi nhận số biến cố bất lợi nghiêm trọng mức độ 3-4: giảm bạch cầu hạt, tiêu chảy, bệnh thần kinh ngoại vi thiếu máu Kết luận: Bevacizumab phối hợp hóa trị cho tính an tồn dung nạp hiệu tương tự với nghiên cứu lâm sàng báo cáo Tuy nhiên phải theo dõi chặt chẽ trình điều trị để hạn chế xử lý tác dụng bất lợi nghiêm trọng ABSTRACT BEVACIZUMAB IN COMBINATION WITH CHEMOTHERAPY IN PATIENTS WITH METASTATIC COLORECTAL CANCER: AN ASSESSMENT OF SAFETY AND EFFICACY AT NHAN DAN GIA DINH HOSPITAL Lien Kieu Suong, Le Ba Thao, Nguyen Ngoc Khoi Introduction: Anti-angiogenic therapies have improved overal survival and quality of life in metastasis colorectal cancer patients Since being approved in 2010 by Vietnamese Ministry of Health, the only anti-angiogenic bevacizumab has demontrated efficacy in combination with chemotherapy as first- and second-line therapies, and also as a maintenance treatment stratergy in metastatis colorectal cancer without previously testing for Kras status This study was designed to evaluate the eficacy and safety of bevacizumabcontaining chemotherapy Methods: Retrospective cross-sectional study all patients with metastatic colorectal cancer from 1/2018 – 10/2020 at Nhan Dan Gia Dinh Hospial Results: The final analysis comprised 80 patients (male 58,8%; median age 60,6 years and 82,5% had an Eastern Cooperative Oncology Group performance status score ≥1) Chemotherapy drugs that are combined with bevacizumab including capecitabine + oxaliplatin (58,7%); 5-fluorouracil/leucovorin (5-FU/LV) +oxaliplatin (11,3%), irinotecan + 5-FU/LV (8,8%), capecitabine monotherapy (13,7%) and others (7,5%) The median follow–up was 33 months and analysis based on 644 cycles of anticancer therapy including bevacizumab Median time to treatment failure was 14,6 months (95% confidence interval [CI], 12,6 – 16,6) No GI perforation, proteinuria, hypertension crisis, venous thromboembolic events were identified However, two minor GI bleeding events occurred (2.5%), which did not require discontinuating of the treatment of bevacizumab In addition, grades and febrile neutropenia, diarrhea, peripheral neuropathy and anemia Conclusion: Bevacizumab in combination with chemotherapy appears to be well tolerated, and efficacy is consistent with other trial reports However, patients should be closely monitored to avoid potentially serious events LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành luận văn này, xin gửi lời cảm ơn chân thành đến: - PGS TS Nguyễn Ngọc Khôi – Thầy hướng dẫn đề tài nhiệt tình ủng hộ em suốt q trình tiến hành nghiên cứu Những lời góp ý chân thành, chỉnh sửa tận tình Thầy nội dung hình thức luận văn giúp em ngày tiến đặc biệt có thêm động lực để hoàn thành luận văn dự kiến - TS.BS Lê Bá Thảo – Trưởng khoa Tổng hợp bệnh viện Nhân Dân Gia Định, đồng thời Thầy hướng dẫn trực tiếp Bệnh Viện, hỗ trợ em nhiều trình thu thập số liệu, đọc hồ sơ bệnh án giúp em nắm rõ kiến thức chuyên ngành ung bướu q trình viết để em hoàn thành tốt luận văn - ThS BS Hồ Đặng Đăng Khoa – Bệnh Viện 115 hỗ trợ em việc xây dựng đề cương định hướng đề tài góp ý q trình thực - Các thầy cô hội đồng chấm luận văn đưa nhiều nhận xét quý báu giúp em có thêm nhiều kiến thức kinh nghiệm trình nghiên cứu khoa học - Phịng sau Đại học – Trường Đại học Y Dược TPHCM tạo điều kiện thuận lợi cho em trình học tập nghiên cứu - Tập thể Khoa Dược, Khoa Tổng Hợp, phòng Kế Hoạch Tổng Hợp, Phòng Nghiên cứu Khoa học Bệnh Viện Nhân Dân Gia Định - Tập thể bạn lớp Cao Học khóa 2019 -2021 ln giúp đỡ động viên suốt trình học tập nghiên cứu - Gia đình, bạn bè đồng nghiệp bên cạnh giúp đỡ động viên mặt để thân hồn thành tốt luận văn Xin trân trọng cảm ơn! DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Xếp giai đoạn theo TNM…………………………………………………… Bảng 1.2 Phân loại ung thư biểu mô tuyến đại trực tràng ………………………… 10 Bảng 1.3 Các phác đồ hóa trị UTĐTT di ………………………………… 13 Bảng 1.4 Hiệu phác đồ hóa trị kết hợp bevacizumab qua nghiên cứu RCT 18 Bảng 1.5 Tóm tắt tần suất số ADE huyết học (≥grade 3) bevacizumab qua nghiên cứu RCT………………………………………………………………… 21 Bảng 1.6 Tóm tắt ADE huyết học (≥grade 3) có liên quan đến bevacizumab qua nghiên cứu RCT……………………………………………………………………23 Bảng 2.1 Các nội dung khảo sát HSBA………………………………………… 27 Bảng 2.2 Đánh giá độc tính điều trị theo CTCAE 5.0…………………………………30 Bảng 3.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu……………………….…………… 33 Bảng 3.2 Tình trạng di căn…………………………………………………………….34 Bảng 3.3 Đặc điểm cận lâm sàng ………………………….35 Bảng 3.4 Đặc điểm hóa trị …………………………………35 Bảng 3.5 Đáp ứng điểm u CEA sau điều trị……………………………………36 Bảng 3.6 Đáp ứng điều trị theo RECIST………………………………………………37 Bảng 3.7 Mối liên quan đáp ứng điều trị với số yếu tố………………………… 38 Bảng 3.8 Thời gian đến điều trị thất bại ………………………………………… 39 Bảng 3.9 Mối liên quan TTF yếu tố ảnh hưởng hồi quy COX…… 49 Bảng 3.10 Độc tính hệ tạo máu………………………………………………… 50 Bảng 3.11 Độc tính hệ quan huyết học…………………………… 51 Bảng 3.12 ADE liên quan đến bevacizumab………………………………………….52 Bảng 3.13 Độc tính huyết học theo phác đồ…………………………………… 53 Bảng 3.14 Độc tính hệ tiêu hóa, da, thần kinh theo phác đồ…………………… 54 Bảng 3.15 Độc tính gan, thận theo phác đồ………………………………………55 Bảng 3.14 Tuân thủ điều trị với phác đồ hóa trị kết hợp BCZ……………………… 56 Bảng 4.1 Tỉ lệ đáp ứng số nghiên cứu…………………………………… 63 Bảng 4.2 Hiệu PFS/ TTF nghiên cứu quan sát……………………… 64 Bảng 4.3 Tần suất tiêu chảy mức độ số thuốc hóa trị UTĐTT…….68 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1 Tần suất mắc bệnh ung thư thường gặp hai giới giới năm 2020 – GLOBOCAN………………………………………………………………… …3 Hình 1.2 Số ca mắc số bệnh ung thư thường gặp Việt Nam năm 2020 – GLOBOCAN………………………………………………………………………….….4 Sơ đồ 2.1: Các bước tiến hành nghiên cứu………………………………………………29 Hình 3.1 Vị trí khối u đại trực tràng……………………………………………………34 Hình 3.2 Tỉ lệ đáp ứng sau điều trị…………………………………………………… 37 Hình 3.3 Thời gian đến điều trị thất bại ……………………………………………39 Hình 3.4 Sự liên quan tuổi TTF ………… .40 Hình 3.5 Sự liên quan giới tính TTF …… .41 Hình 3.6 Sự liên quan vị trí khối u tiên phát TTF 42 Hình 3.7 Sự liên quan toàn trạng TTF ……………………………………… 43 Hình 3.8 Sự liên quan số lượng quan di TTF………………………… 44 Hình 3.9 Sự liên quan di gan TTF…………………………………………45 Hình 3.10 Sự liên quan độ biệt hóa khối u TTF……………………………….46 Hình 3.11 Sự liên quan số chu kì hóa trị có BCZ TTF……………………… 47 Hình 3.12 Sự liên quan phác đồ hóa trị bước I TTF……………………………48 DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT Từ gốc tiếng Anh Chú giải Tiếng Việt ADE Adverse Drug Event Biến cố bất lợi liên quan đến thuốc ADL Activities of Daily Living Hoạt động sinh hoạt hàng ngày ANC Absolute Neutrophil Count Số lượng tuyệt đối bạch cầu hạt trung tính BCZ Bevacizumab CEA Carcinoembryonic antigen Kháng nguyên bào thai CT Computed Tomography Chụp cắt lớp vi tính Eastern Cooperative Oncology Nhóm ung thư học hợp tác phương Group Đơng ECOG EGFR FP Epidermal growth factor Thụ thể yếu tố phát triển biểu mô receptor Fluoro- pyrymidine National Cancer Center Mạng lưới trung tâm ung thư quốc gia Network Hoa Kì OS Overall Survival Thời gian sống thêm tồn PFS Progression Free Survival Thời gian sống thêm không tiến triển PO Per os Đường uống RCT Randomized Control Trial Nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng NCCN RECIST TTF Response Evaluation Criteria in Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng khối u đặc Solid Tumors Thời gian thất bại điều trị Time to Treatment Failure CSGN Chăm sóc giảm nhẹ HT Hóa trị PĐ Phác đồ TTM Truyền tĩnh mạch UTĐTT Ung thư đại - trực tràng MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN TÓM TẮT LUẬN VĂN LỜI CẢM ƠN DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT MỤC LỤC 10 MỞ ĐẦU 12 CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 14 1.1 DỊCH TỄ HỌC BỆNH UNG THƯ ĐẠI -TRỰC TRÀNG 14 1.1.1 Tình hình mắc ung thư đại – trực tràng giơí 14 1.1.2 Tình hình mắc ung thư đại trực tràng Việt Nam 14 1.2 BỆNH UNG THƯ ĐẠI - TRỰC TRÀNG 15 1.2.1 Các yếu tố nguy 15 1.2.2 Chẩn đoán 16 1.2.3 Phân loại 18 1.2.4 Giai đoạn di 22 1.3 CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ UNG THƯ ĐẠI - TRỰC TRÀNG DI CĂN [1] 22 1.3.1 Phẫu thuật 22 1.3.2 Xạ trị 23 1.3.3 Hóa trị 23 1.3.4 Điều trị sinh học 27 1.3.4 Điều trị sau tiến triển 31 1.4 ADE CỦA CÁC PHÁC ĐỒ KẾT HỢP BEVACIZUMAB TRONG UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG DI CĂN 32 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 37 10 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh KẾT LUẬN Qua khảo sát hồ sơ bệnh án 80 bệnh nhân UTĐTT di căn, khảo sát 644 chu kì hóa trị kết hợp bevacizumab nghiên cứu rút số kết luận sau: Về đặc điểm hóa trị UTĐTT di phối hợp với bevacizumab Trong hóa trị bước I II, phác đồ thuốc ưu tiên kết hợp với bevacizumab so với phác đồ capecitabin đơn trị Phác đồ định nhiều BCZ + CapeOX chiếm 58% bước I 21% bước II Trong số bệnh nhân khảo sát có 92,5% điều trị phác đồ kết hợp BCZ bước I; 27,5% BN trì hóa trị kết hợp BCZ bước II có 7,5% BN tiếp tục với BCZ bước điều trị sau Trung vị số chu kì hóa trị kết hợp BCZ chu kì (CI 95%: – 9,5) Về hiệu điều trị tính an tồn Hiệu quả: - Nồng độ CEA sau điều trị tuần giảm so với trước điều trị bệnh nhân có bất thường CEA trước hóa trị (p < 0,05); trung vị nồng độ CEA trước điều trị sau chu kì 28,6 ng/ml 17,7 ng/ml - Đáp ứng điều trị: Sau 6-8 chu kỳ, đáp ứng hoàn toàn đạt 12,5%; đáp ứng toàn 31% Khi tăng số chu kì hóa trị kết hợp BCZ sử dụng phác đồ hóa trị bước I kết hợp thuốc giúp làm tăng đáp ứng điều trị (p