Nghiên cứu hệ phân tán rắn lacidipin bằng phương pháp tạo hạt tầng sôi và ứng dụng bào chế viên nén bao phim lacidipin 4 mg

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH - NGUYỄN NGỌC THẮNG NGHIÊN CỨU HỆ PHÂN TÁN RẮN LACIDIPIN BẰNG PHƯƠNG PHÁP TẠO HẠT TẦNG SÔI VÀ ỨNG DỤNG BÀO CHẾ VIÊN NÉN BAO PHIM LACIDIPIN MG LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2021 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH NGUYỄN NGỌC THẮNG NGHIÊN CỨU HỆ PHÂN TÁN RẮN LACIDIPIN BẰNG PHƯƠNG PHÁP TẠO HẠT TẦNG SÔI VÀ ỨNG DỤNG BÀO CHẾ VIÊN NÉN BAO PHIM LACIDIPIN MG NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ THUỐC MÃ SỐ: 8720202 LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS TRẦN VĂN THÀNH THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2021 LỜI CAM ĐOAN Tôi cam đoan cơng trình nghiên cứu tơi Các số liệu, kết nêu luận văn trung thực chưa công bố công trình khác Tp Hồ Chí Minh, ngày 29 tháng 12 năm 2021 Nguyễn Ngọc Thắng Luận văn thạc sĩ – khóa: 2019 – 2021 Chun ngành: Cơng nghệ dược phẩm bào chế thuốc Mã số: 8720202 NGHIÊN CỨU HỆ PHÂN TÁN RẮN LACIDIPIN BẰNG PHƯƠNG PHÁP TẠO HẠT TẦNG SÔI VÀ ỨNG DỤNG BÀO CHẾ VIÊN NÉN BAO PHIM LACIDIPIN MG Nguyễn Ngọc Thắng Người hướng dẫn: PGS TS Trần Văn Thành Đặt vấn đề Lacidipin thuốc điều trị tăng huyết áp có độ tan thấp nước, sinh khả dụng đường uống ổn định Hiện nay, Việt Nam giới chưa có nhiều cơng trình nghiên cứu cải thiện độ tan lacidipin, đặc biệt phương pháp tạo hệ phân tán rắn kết hợp tạo hạt tầng sơi Từ thực tế đó, đề tài ‘‘Nghiên cứu hệ phân tán rắn lacidipin phương pháp tạo hạt tầng sôi ứng dụng bào chế viên nén bao phim lacidipin mg” thực Đối tượng phương pháp nghiên cứu Đối tượng nghiên cứu: Lacidipin (Taizhou Tianrui Pharmaceutical Co., Ltd, Trung Quốc) Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu hệ phân tán rắn lacidipin với chất mang PVP K30, HPMC cps, HPC-L Copovidon K28 phương pháp tạo hạt tầng sôi, thiết lập mơi trường thử tương đương độ hịa tan đạt điều kiện “sink”, xây dựng cơng thức – quy trình bào chế viên nén bao phim lacidipin mg Xây dựng tiêu chuẩn sở cho sản phẩm trung gian chế phẩm, thẩm định quy trình định lượng lacidipin chế phẩm phương pháp HPLC môi trường thử nghiệm hòa tan phương pháp quang phổ UV-Vis Nâng cấp cỡ lô 12.000 viên, đánh giá chất lượng theo tiêu chuẩn xây dựng, so sánh tương đương độ hòa tan với thuốc đối chiếu Lacipil sơ đánh giá độ ổn định Kết Thiết lập thành công môi trường thử tương đương độ hòa tan nghiên cứu đạt điều kiện “sink” bao gồm pH 1,2; pH 4,5; pH 6,8 chứa 1,0% polysorbat 20 Khảo sát hệ phân tán với loại tỉ lệ hoạt chất – chất mang, nghiên cứu bào chế cốm chứa hệ phân tán tá dược độn lactose monohydrat, nghiên cứu bào chế viên nén bao phim lacidipin mg từ cốm chứa hệ phân tán rắn Kết thu công thức viên nén bao phim lacidipin mg đạt tiêu chuẩn theo BP 2020 đạt tương đương hòa tan so với thuốc đối chiếu Lacipil® mg Phương pháp định lượng lacidipin thử nghiệm hòa tan chế phẩm thẩm định thành công Xây dựng tiêu chuẩn sở cho sản phẩm trung gian thành phẩm dựa Dược điển Anh 2020 Nâng cấp thành công cỡ lô 12.000 viên, thành phẩm đạt tất tiêu chuẩn chất lượng đề ra, tương đương hòa tan với viên đối chiếu Đánh giá độ ổn định chế phẩm bao bì Alu/Alu Kết cho thấy sản phẩm đạt tất tiêu kiểm nghiệm tháng điều kiện 30oC/75% RH 40oC/75% RH Kết luận Nghiên cứu thành công hệ phân tán rắn lacidipin phương pháp tạo hạt tầng sôi xây dựng thành cơng cơng thức – quy trình bào chế viên nén bao phim Xây dựng tiêu chuẩn sở cho sản phẩm trung gian chế phẩm Nâng cấp cỡ lô 12.000 viên, đánh giá chất lượng, so sánh tương đương độ hòa tan với thuốc đối chiếu sơ đánh giá độ ổn định Từ khóa: Lacidipin, hệ phân tán rắn, tạo hạt tầng sôi, tương đương độ hòa tan Master’s thesis - Academic Course: 2019 – 2021 Speciality: Pharmaceutical technology and pharmaceutic Speciality code: 8720202 A STUDY ON LACIDIPIN SOLID DISPERSION BY FLUIDIZIED BED GRANULATION METHOD AND APPLICATION IN PRODUCTION OF LACIDIPINE MG FILM-COATED TABLETS By Nguyen Ngoc Thang Supervisor: Assoc Dr Tran Van Thanh Introduction Lacidipine, an antihypertensive agent, is low-water soluble, and has less stable and poor oral bioavailability Currently, in Vietnam and in the world, there have not been many researches to improve the solubility of lacidipine, especially by the preparation of solid dispersion by fluidized bed granulation method Therefore, the project "a study on lacidipine solid dispersion by fluidized bed granulation method and application in production of lacidipine mg film-coated tablets" was perfomed Research subject and method Subject: Lacidipine (Taizhou Tianrui Pharmaceutical Co., Ltd, China) Method: Researching on preparation of lacidipine solid dispersion with carriers PVP K30, HPMC cps, HPC-L and Copovidon K28 by fluidized bed granulation method, establishing for the equivalence dissolution medium meeting "sink" condition Establishing formulation for lacidipine mg film-coated tablets Developing specifications for intermediates and finished product, validating the procedure for quantification of lacidipine in finished product by HPLC method and in dissolution medium by UV-Vis spectroscopy Scale up the batch size of 12,000 tablets, evaluating the quality according to the established specification, comparing the equivalence dissolution with the reference drug Lacipil® mg and preliminary evaluating the stability Result Successfully establishing the medium for equivalence dissolution in the study meeting “sink” conditions including pH 1.2; pH 4.5; pH 6.8 containing 1.0% polysorbate 20 Researching on solid dispersion with different types and ratios of active ingredients carriers, researching on preparation of granulation containing solid dispersion based on a diluent of lactose monohydrate, researching on formulation of lacidipine mg film-coated tablets from the granulation containing the solid dispersion The results obtained were that the lacidipine mg film-coated tablet formulation met the BP 2020 standard and had dissolution profiles equivalent to those of the reference drug Lacipil® mg The quantification method of lacidipine in the dissolution medium and in the finished product were successfully validated Developing specifications for intermediates and finished products based on the monograph of Lacipine tablet in the British Pharmacopoeia 2020 Successfully scaling up the batch size of 12,000 tablets, the finished product met all the criteria of the established specifications and had dissolution profiles equivalent to those of the reference drug Evaluating the stability of finished product in Alu/Alu blisters The results showed that the product met all criteria in months at 30oC/75% RH and 40oC/75% RH Conclusion Successfully researching lacidipine solid dispersion by fluidized bed granulation method and successfully establising formulation for lacidipine film-coated tablets Establishing specifications for intermediates and finished products Scaling up the batch size of 12,000 tablets, evaluating the quality, comparing the dissolution equivalence with the reference drug and preliminary evaluating the stability Keywords: Lacidipine, solid dispersion, fluidized bed granulation, dissolution equivalence i MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ TỪ VIẾT TẮT iv DANH MỤC BẢNG v DANH MỤC HÌNH vii MỞ ĐẦU CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 NGUYÊN LIỆU LACIDIPIN 1.1.1 Tính chất vật lý 1.1.2 Tác dụng dược lý 1.1.3 Một số chế phẩm chứa lacidipin 1.2 HỆ THỐNG PHÂN LOẠI SINH DƯỢC HỌC 1.3 THỬ NGHIỆM HÒA TAN - TƯƠNG ĐƯƠNG ĐỘ HÒA TAN 1.3.1 Khái niệm độ hòa tan 1.3.2 Thiết lập môi trường thử độ hòa tan dựa điều kiện “sink” 1.3.3 Đánh giá tương đương in vitro thử nghiệm độ hòa tan 1.4 MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP CẢI THIỆN ĐỘ TAN – ĐỘ HÒA TAN 11 1.4.1 Phương pháp vật lý 11 1.4.2 Phương pháp hóa học 12 1.4.3 Hệ phân tán rắn 13 1.4.4 Phương pháp tạo hạt tầng sôi 17 1.5 MỘT SỐ CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CẢI THIỆN ĐỘ HÒA TAN LACIDIPIN 20 1.5.1 Cơng trình nước 20 1.5.2 Cơng trình ngồi nước 20 ii CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 22 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26 2.2.1 Nghiên cứu hệ phân tán rắn lacidipin phương pháp tạo hạt tầng sôi xây dựng công thức – quy trình bào chế viên nén bao phim lacidipin mg 26 2.2.2 Xây dựng tiêu chuẩn sở cho chế phẩm 36 2.2.3 Nâng cấp cỡ lô đánh giá chất lượng theo tiêu chuẩn xây dựng sơ đánh giá độ ổn định 47 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 53 3.1 NGHIÊN CỨU HỆ PHÂN TÁN RẮN LACIDIPIN BẰNG PHƯƠNG PHÁP TẠO HẠT TẦNG SÔI VÀ XÂY DỰNG CÔNG THỨC - QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN NÉN BAO PHIM LACIDIPIN MG 53 3.1.1 Khảo sát tính chất lý hóa, độ hịa tan viên đối chiếu thiết lập môi trường thử tương đương độ hòa tan nghiên cứu 53 3.1.2 Nghiên cứu hệ phân tán lacidipin ổn định để làm dịch phun 56 3.1.3 Nghiên cứu bào chế cốm chứa hệ phân tán rắn lacidipin phương pháp tạo hạt tầng sôi (cỡ lô 3.000 viên) 59 3.1.4 Nghiên cứu bào chế viên nén bao phim lacidipin mg từ cốm chứa hệ phân tán rắn 66 3.2 XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CƠ SỞ CHO CHẾ PHẨM 72 3.2.1 Thẩm định quy trình định lượng lacidipin thử nghiệm hòa tan phương pháp quang phổ UV-Vis 72 3.2.2 Thẩm định quy trình định lượng lacidipin chế phẩm phương pháp HPLC 75 3.2.3 Xây dựng tiêu chuẩn sản phẩm trung gian thành phẩm 79 iii 3.3 NÂNG CẤP CỠ LÔ, ĐÁNH GIÁ CHẤT LƯỢNG THEO TIÊU CHUẨN XÂY DỰNG VÀ SƠ BỘ ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH 79 3.3.1 Xây dựng cơng thức quy trình bào chế viên nén bao phim lacidipin cho cỡ lô 12.000 viên đánh giá chất lượng thành phẩm 79 3.3.2 Sơ đánh giá độ ổn định chế phẩm 82 CHƯƠNG BÀN LUẬN 84 CHƯƠNG KẾT LUẬN – KIẾN NGHỊ 95 5.1 KẾT LUẬN 95 5.2 KIẾN NGHỊ 96 TÀI LIỆU THAM KHẢO 97 PHỤ LỤC Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL-16 PHỤ LỤC 3: KẾT QUẢ KHẢO SÁT ĐỘ HỊA TAN CÁC LƠ NGHIÊN CỨU Kết khảo sát độ hịa tan lơ nghiên cứu mơi trường pH 1,2 + 1,0% polysorbat 20 Thời gian (phút) NC 13B NC 14B 0,0 0,0 19,8 23,8 10 44,2 59,8 15 68,9 67,8 30 87,6 88,9 f2 54,62 55,46 NC 4C NC 13C NC 14C 0,0 0,0 0,0 17,7 20,5 16,5 51,8 50,2 56,8 76,6 73,7 78,5 96,7 93,4 98,4 91,40 72,88 80,92 NC 4D 0,0 25,3 55,1 82,5 99,7 67,32 NC 5D NC 13D NC 14D NC 15D 0,0 0,0 0,0 0,0 17,9 22,0 28,9 25,2 47,7 55,1 56,9 48,8 65,4 72,3 75,6 64,1 87,6 94,1 100,2 83,1 53,83 71,17 62,18 48,59 Lacipil 0,0 18,7 53,3 77,4 97,7 100,00 Kết khảo sát độ hòa tan lô nghiên cứu môi trường pH 4,5 + 1,0% polysorbat 20 Thời gian (phút) NC 13B NC 14B 0,0 0,0 19,5 21,6 10 46,8 52,4 15 67,5 64,6 30 88,7 88,7 f2 51,19 52,89 NC 4C NC 13C NC 14C 0,0 0,0 0,0 19,8 19,9 18,6 58,7 55,9 57,8 78,6 71,2 78,3 96,5 94,8 96,7 87,23 66,88 80,98 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn NC 4D 0,0 27,3 63,7 83,9 98,4 66,19 NC 5D NC 13D NC 14D NC 15D 0,0 0,0 0,0 0,0 16,6 21,7 25,3 18,8 49,9 59,4 62,3 56,8 67,4 71,5 83,7 73,4 84,2 93,7 97,6 84,7 50,60 70,78 71,37 60,44 Lacipil 0,0 21,3 60,5 78,8 94,7 100,00 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL-17 Kết khảo sát độ hịa tan lơ nghiên cứu môi trường pH 6,8 + 1,0% polysorbat 20 Thời gian (phút) 10 15 30 f2 NC 13B NC 14B 0,0 0,0 18,7 23,4 59,7 56,8 72,3 72,9 89,4 91,5 61,89 62,79 NC 4C NC 13C NC 14C 0,0 0,0 0,0 19,4 16,9 18,7 60,3 56,1 58,6 78,2 72,8 78,5 95,7 92,8 96,1 77,46 61,63 75,85 NC 4D 0,0 25,1 63,5 83,6 94,3 77,15 NC 5D NC 13D NC 14D NC 15D 0,0 0,0 0,0 0,0 20,2 21,1 26,8 17,6 44,9 60,7 66,8 42,5 58,1 75,6 86,2 62,3 83,7 90,4 96,5 86,2 40,67 69,93 64,90 42,42 Lacipil 0,0 20,9 60,4 82,7 93,4 100,00 Kết khảo sát độ hòa tan lô nghiên cứu môi trường BP 2020 Thời gian (phút) 10 15 30 f2 NC 13B NC 14B 0,00 0,00 28,80 30,20 53,40 58,40 68,90 73,60 86,80 90,20 61,31 61,91 NC 4C NC 13C NC 14C 0,00 0,00 0,00 25,62 23,40 24,80 52,90 48,70 51,70 75,13 66,30 73,20 93,22 88,70 94,40 80,53 63,53 82,55 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn NC 4D 0,00 32,12 67,50 85,60 98,30 47,69 NC 5D NC 13D NC 14D NC 15D 0,00 0,00 0,00 0,00 23,20 21,10 28,80 23,30 57,90 60,70 68,80 49,90 78,10 75,60 86,40 68,90 90,70 90,40 96,80 89,70 70,79 66,87 48,00 70,23 Lacipil 0,00 21,22 52,36 74,62 93,57 100,00 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL-18 PHỤ LỤC Bảng kết đánh giá cốm trộn hoàn tất, viên nhân viên bao phim lô 1, lô lô Chỉ tiêu Yêu cầu Lô Lô Lô Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt (1,52%) (1,37%) (1,45%) Cốm trộn hồn tất Hình thức - Cốm màu trắng đến vàng nhạt, khô Cảm quan tơi, đồng Độ ẩm ≤ 3,0% Góc nghỉ Đạt mức tốt (≤ 35°) 15,53° 15,78° 15,49° Đạt mức tốt (≤ 15%) 7,25% 7,35% 7,58% Đạt mức tốt (≤ 1,18) 1,08 1,08 1,08 >710 µm: 0,00% >710 µm: 0,00% >710 µm: 0,00% 355 – 710 µm: 11,67% 355 – 710 µm: 10,52% 355 – 710 µm: 11,21% Chỉ số nén (chỉ số Carr) Chỉ số Hausner Phân bố kích Chỉ khảo sát để lấy thông tin, không thước hạt đưa yêu cầu cụ thể Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL-19 95,0 – 105,0% (Theo KL viên lý Định lượng thuyết 180 mg) 180 – 355 µm: 33,24% 180 – 355 µm: 34,44% 180 – 355 µm: 31,37% 125 – 180 µm: 39,76% 125 – 180 µm: 41,02% 125 – 180 µm: 40,28%