ĐẶT VẤN ĐỀ Cường giáp ở trẻ em hầu hết là bệnh Basedow, đây là bệnh tự miễn, có nhiều yếu tố tác động như miễn dịch, môi trường, yếu tố gen làm thay đổi tính kháng nguyên, trình diện tự kháng nguyên l[.]
1 ĐẶT VẤN ĐỀ Cường giáp trẻ em hầu hết bệnh Basedow, bệnh tự miễn, có nhiều yếu tố tác động như: miễn dịch, môi trường, yếu tố gen làm thay đổi tính kháng nguyên, trình diện tự kháng nguyên lên bề mặt tế bào tuyến giáp kích thích hệ miễn dịch sản xuất tự kháng thể TRAb TRAb gắn vào thụ thể TSH màng tế bào tuyến giáp kích thích gây tăng sinh tế bào tuyến giáp, tăng cường hoạt động chức năng, tổng hợp giải phóng nhiều hormone tuyến giáp vào máu, gây nên biểu nhiễm độc giáp lâm sàng [1], [2] TRAb thuật ngữ chung loại tự kháng thể xuất bệnh Basedow là: TRSAb có tác dụng kích thích tế bào tuyến giáp, TRBAb có tác dụng phong bế hoạt động tế bào tuyến giáp TRNAb không ảnh hưởng đến hoạt động chức tế bào tuyến giáp Tác dụng sinh học khác loại tự kháng thể cấu trúc phân tử chúng có điểm khác nên cách gắn vào thụ thể TSH màng tế bào tuyến giáp khác gây nên tác dụng sinh học khác [2] Với kỹ thuật xét nghiệm phát TRAb nói chung (gồm TRSAb, TRBAb TRNAb), không phân tách loại tự kháng thể Trong bệnh Basedow tự kháng thể TRSAb sản xuất nhiều dẫn đến hoạt động cường chức tuyến giáp Mức độ nặng hay nhẹ bệnh phụ thuộc vào tỷ lệ TRSAb/TRBAb, tỷ lệ tăng biểu nhiễm độc giáp nặng ngược lại Thông qua tác dụng tự kháng thể TRAb lên tế bào tuyến giáp số tổ chức khác, tự kháng thể TRAb định trình tổng hợp giải phóng hormone tuyến giáp vào máu, gây nên biểu tự miễn đặc trưng lâm sàng lồi mắt, phù niêm với xét nghiệm siêu nhạy, phát TRAb tăng 95-100% bệnh nhân mắc bệnh Basedow thời điểm chẩn đoán Basedow bệnh thường gặp bệnh nội tiết trẻ em, chiếm khoảng 2,6% bệnh lý nội tiết 10-30% bệnh lý tuyến giáp Bệnh gặp trẻ tuổi, tỷ lệ mắc bệnh tăng dần theo tuổi, tỷ lệ mắc cao tuổi vị thành niên, nữ mắc nhiều nam [2], [3] Trẻ em thể phát triển thể chất tâm thần, trẻ mắc bệnh Basedow bị rối loạn tăng trưởng rối loạn tâm thần, đáp ứng tốt với điều trị nội khoa, người ta ưu tiên sử dụng biện pháp điều trị nội khoa thuốc KGTTH lựa chọn biện pháp điều trị khác Điều trị nội khoa gây suy giáp trường diễn nên ảnh hưởng đến phát triển thể chất tâm thần trẻ [4] FDA khuyến cáo sử dụng thuốc KGTTH nhóm Methimazole điều trị cho trẻ em có định điều trị nội khoa, khơng sử dụng PTU điều trị ban đầu cho trẻ em vì: Methimazole có tác dụng dược lý mạnh 10 lần so với PTU, thời gian bán hủy Methimazole kéo dài PTU, cần sử dụng lần/ngày nên cải thiện tuân thủ người bệnh Methimazole gây tác dụng khơng mong muốn so với PTU, đặc biệt độc với tế bào gan tế bào máu, nhanh đưa trẻ trở tình trạng bình giáp so với PTU Ngồi tác dụng ức chế trình tổng hợp hormone tuyến giáp, thuốc KGTTH làm giảm số lượng chức tế bào lympho, ức chế sản xuất tự kháng thể TRAb từ tế bào lympho Tuy nhiên thuốc KGTTH khơng ức chế hồn tồn q trình sản xuất tự kháng thể TRAb nên tỷ lệ tái phát sau ngừng điều trị cao tới 50-60% [5], [6], [7] Ngồi vai trị TRAb, số thông số sinh học khác ảnh hưởng đến tỷ lệ ổn định bệnh tái phát như: tuổi mắc bệnh, thể tích tuyến giáp, biểu lâm sàng cận lâm sàng, biểu tự miễn, tuân thủ điều trị người bệnh ảnh hưởng đến kết điều trị tái phát bệnh Basedow sau điều trị nội khoa trẻ em [8] Trên giới có nhiều cơng trình nghiên cứu vai trò tự kháng thể TRAb chế bệnh sinh, biểu lâm sàng, cận lâm sàng kết điều trị bệnh Basedow [9] Ở Việt Nam, lĩnh vực Nhi khoa có số nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh Basedow, tỷ lệ mắc bệnh Basedow, nhận xét kết điều trị bệnh Basedow số yếu tố liên quan Như nước ta lĩnh vực Nhi khoa chưa có nghiên cứu đề cập đến mối liên quan tự kháng thể TRAb số thông số sinh học đến kết điều trị tái phát bệnh Basedow trẻ em điều trị nội khoa Vì chúng tơi tiến hành nghiên cứu đề tài với mục tiêu: Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhi mắc bệnh Basedow Đánh giá kết điều trị bệnh Basedow trẻ em thuốc kháng giáp trạng tổng hợp nhóm Methimazole Khảo sát đánh giá thay đổi nồng độ TRAb số thông số lâm sàng, cận lâm sàng liên quan đến kết điều trị tái phát bệnh Basedow trẻ em Chương TỔNG QUAN 1.1 Định nghĩa, danh pháp, dịch tễ học Định nghĩa: Basedow bệnh tự miễn, đặc trưng cường chức tuyến giáp xuất tự kháng thể lưu hành máu kích thích tế bào nang giáp làm tăng cường tổng hợp giải phóng hormone tuyến giáp vào máu gây nên biểu nhiễm độc giáp lâm sàng [10] Danh pháp: bệnh Basedow mô tả Caleb Parry Năm 1835 Robert Graves, thầy thuốc người Ailen cơng bố thức đặc điểm bệnh cường chức tuyến giáp kết hợp với bướu giáp phì đại lan toả, kèm với lồi mắt phù niêm trước xương chày Cũng vào thời gian này, bác sỹ người Đức Von Basedow (1799-1854) mơ tả bệnh Vì quốc gia nói tiếng Anh thường gọi bệnh Graves, quốc gia khác châu Âu thường gọi bệnh Basedow Ở Việt Nam thường sử dụng thuật ngữ “bệnh Basedow” [11], [12], [13] Dịch tễ: bệnh Basedow nguyên nhân phổ biến gây cường giáp Ở Việt Nam chưa rõ tỷ lệ mắc bệnh cộng đồng, theo Lê Huy Liệu bệnh Basedow chiếm 2,6% số bệnh nhân mắc bệnh nội khoa điều trị bệnh viện Bạch Mai Theo Mai Thế Trạch bệnh Basedow chiếm 10-30% bệnh nhân có bệnh lý tuyến giáp đến khám bệnh viện Tỷ lệ trẻ sơ sinh bị nhiễm độc giáp chiếm khoảng 1% trường hợp nhiễm độc giáp trẻ em Bệnh gặp trẻ tuổi, tỷ lệ mắc bệnh tăng dần theo tuổi Tỷ lệ mắc bệnh trẻ em 15 tuổi chiếm khoảng 0,02%, nữ mắc bệnh nhiều nam Theo Nguyễn Thu Nhạn (1996), tỷ lệ nam/nữ 1/6 Nghiên cứu Nguyễn Thị Bánh năm 2001 bệnh viện Nhi Trung ương, tỷ lệ trẻ mắc bệnh Basedow chiếm 6,67% số trẻ bị bệnh lý tuyến giáp, nam chiếm 22,94% nữ chiếm 77,06% [14] 1.2 Cơ chế bệnh sinh 1.2.1 Thuyết miễn dịch Basedow bệnh tự miễn, xuất tự kháng nguyên HLA-DR nhóm màng tế bào tuyến giáp, kích thích hệ miễn dịch sản xuất tự kháng thể TRAb, TRAb gắn cạnh tranh với TSH thụ thể TSH màng tế bào tuyến giáp kích thích tế bào tuyến giáp tương tự TSH, làm tế bào tuyến giáp phát triển mặt số lượng gây bướu cổ, tăng cường hoạt động chức năng, tổng hợp giải phóng nhiều hormone tuyến giáp vào máu gây nên biểu nhiễm độc giáp biểu tự miễn Ginsberg J (2003) khái quát chế bệnh sinh bệnh Basedow sơ đồ tương tự Volpe R (1992) sau [15] ↑T3vàT4 Sơ đồ 1.1 Cơ chế bệnh sinh bệnh Basedow Nguồn Ginsberg Jody (2003) [15] Trong trình hình thành bào thai, hệ miễn dịch bào thai nhận diện kiểm sốt tồn kháng ngun thể Trong trình tương tác thể với môi trường (stress, nhiễm trùng, chấn thương ), nhiều kháng nguyên thể bị thay đổi tính kháng nguyên trở thành tự kháng nguyên Trong bệnh Basedow người ta thấy xuất tự kháng nguyên HLADR nhóm bề mặt màng tế bào tuyến giáp, kết hợp với giảm số lượng tế bào T ức chế đặc hiệu tuyến giáp (Ts - T suppresor) làm giảm khả ức chế tế bào T hỗ trợ đặc hiệu (Th - T helper) Các tế bào Th đặc hiệu giải phóng kích thích đặc hiệu lên bạch cầu đơn nhân làm tăng sản xuất interferon γ (IFN- γ), IFN- γ kích thích tế bào tuyến giáp làm bộc lộ tự kháng nguyên HLA-DR nhóm lên bề mặt tế bào tuyến giáp Các tế bào Th đặc hiệu giải phóng kích thích tế bào lympho B làm tăng sản xuất tự kháng thể kích thích tuyến giáp (TRSAb) TRSAb gắn cạnh tranh với TSH vào thụ thể TSH màng tế bào tuyến giáp kích thích làm tăng trình diện tự kháng ngun HLA-DR nhóm lên bề mặt tế bào tuyến giáp, làm cho tế bào tuyến giáp trở thành tế bào trình diện kháng nguyên kích thích tế bào Th đặc hiệu để trì trình bệnh lý Nồng độ T3, T4 tăng máu có tác dụng làm giảm số lượng chức tế bào Ts, tế bào Th lại tiếp tục giải phóng trình bệnh lý trì Dưới tác dụng kích thích TRSAb, tế bào tuyến giáp tăng sinh số lượng, tăng cường hoạt động chức năng, cần nhiều oxy chất dinh dưỡng dẫn tới phản ứng tăng sinh mạch máu, mở shunt động - động mạch, động mạch - tĩnh mạch để đáp ứng với nhu cầu gia tăng hoạt động tế bào tuyến T3, T4 tăng máu làm cho trẻ trạng thái cường giao cảm, nhịp tim nhanh, cung lượng tim tăng, tốc độ dòng máu chảy qua tuyến giáp tăng cao, máu từ chỗ rộng qua chỗ hẹp, tốc độ dòng chảy tăng, gây nên biểu bướu mạch (rung mưu, tiếng thổi tâm thu, tiếng thổi liên tục) Miễn dịch qua trung gian tế bào bệnh nhân Basedow Đặc trưng chủ yếu bệnh Basedow thay đổi số lượng chức tế bào có thẩm quyền miễn dịch Ts tuyến giáp Ở người bình thường, tế bào Ts đặc hiệu có tác dụng ức chế tế bào Th đặc hiệu tuyến giáp Dưới tác động yếu tố bên tổn thương chỗ dẫn đến giảm số lượng chức tế bào Ts đặc hiệu tuyến giáp, tế bào Th đặc hiệu tuyến giáp giải phóng kích thích tế bào bạch cầu đơn nhân làm tăng tổng hợp IFN-γ IFN-γ kích thích tế bào tuyến giáp làm bộc lộ tự kháng nguyên HLA nhóm lên bề mặt tế bào tuyến giáp Tế bào Th đặc hiệu kích thích tế bào lympho B làm tăng sản xuất tự kháng thể TRAb Sự thâm nhiễm tế bào lympho vào tuyến giáp bệnh Basedow không đồng không thấy tượng phá hủy nang giáp [16] A B C Ảnh 1.1 Mô bệnh học tuyến giáp bình thường bệnh Basedow [7] (Ảnh A hình ảnh tế bào tuyến giáp bình thường Ảnh B C hình ảnh mơ bệnh học tế bào tuyến giáp bệnh Basedow) 1.2.2 Cơ chế bệnh sinh bệnh lý mắt bệnh Basedow Bệnh lý mắt Basedow nằm bệnh cảnh chung chế bệnh sinh bệnh Basedow, xuất độc lập với biểu lâm sàng, xuất trước biểu lâm sàng xuất hay sau trình điều trị Đây biểu tự miễn bệnh Basedow mà TRAb đóng vai trò định [17], [18], [19] Kahaly G.J, Bang H, Berg W (2005) [20] cho tế bào mô cơ, mơ mỡ quanh mắt hậu nhãn cầu có tính kháng nguyên tương tự tự kháng nguyên HLA nhóm tế bào tuyến giáp, kích thích tế bào Th làm tăng sản xuất INF-γ làm tăng sản xuất tự kháng thể TRAb, phản ứng TRAb với tự kháng nguyên mô cơ, mô mỡ hậu nhãn cầu quanh mắt gây ứ đọng chất glycosaminoglican gây phì đại mơ cơ, mơ mỡ quanh mắt, vận nhãn hậu nhãn cầu, làm giảm thể tích hốc mắt tăng áp lực hốc mắt, làm giảm lưu thông máu hệ tĩnh mạch, đẩy nhãn cầu phía trước gây lồi mắt [20] Các mi mắt bị phù nề, thâm nhiễm tế bào lympho, xơ hóa, giảm chức năng, hạn chế cử động, đồng vận động gây nên biểu nhìn đơi, co kéo mi Tổn thương mi mắt kết hợp với Kali qua thận làm giảm Kali máu gây sụp mi Co kéo mi phối hợp với lồi mắt làm cho diện tiếp xúc nhãn cầu với môi trường tăng lên làm tăng nguy gây viêm giác kết mạc tiếp xúc Tăng áp lực ổ mắt cộng với phì đại hốc mắt gây chèn ép dây thần kinh thị giác làm giảm thị lực, chí thị lực Cơ chế bệnh sinh bệnh lý mắt Basedow trình bày sơ đồ [6] Mắt Th Kháng nguyên hốc mắt Ống bạch mạch cổ Dòng máu Phức hợp KN-KT TG B TSI, TGAb Th Tuyến giáp Ag Ts Sơ đồ 1.2 Sinh bệnh học bệnh lý mắt bệnh Basedow [6] Về lâm sàng, người ta sử dụng phân độ NO SPECS để đánh giá mức độ tổn thương mắt bệnh Basedow Bảng 1.1 Phân độ NO SPECS mức độ tổn thương mắt bệnh Basedow Độ Biểu N Khơng có biểu O Co kéo mi (dấu hiệu Dalrymple, Von Graefe, Stare, Lid lag) S Viêm, phù nề quanh mắt P Lồi mắt E Song thị tổn thương vận nhãn, lồi mắt không C Viêm giác kết mạc S Tổn thương dây thần kinh thị giác gây thị lực Ghi chú: N: No signs or symptom (khơng có biểu hiện) O: Only signs (một vài biểu hiện) (limited to upper lid retraction: co kéo mi) S: Soft tissue involvement (viêm phù nề mi mắt) P: proptosis (lồi mắt) E:extraocular muscle involvement (tổn thương vận nhãn) C: Corneal involvement (viêm giác kết mạc) S: sight loss (mất thị lực) 1.2.3 Cơ chế bệnh sinh phù niêm bệnh Basedow Phù niêm Basedow gặp trẻ em, thường thấy mặt trước xương chày, nguyên bào sợi, tế bào mỡ, tế bào cơ, tế bào lympho có tính kháng ngun tương tự tự kháng nguyên HLA nhóm tuyến giáp, phản ứng TRAb với nguyên bào sợi gây hoạt hóa lymphokin làm lắng đọng acid hyaluronic chondroitin sulfate lớp hạ bì gây ứ đọng bạch huyết phù khơng ấn lõm 99% trẻ bị phù niêm có nồng độ TRAb cao có bệnh lý mắt nặng [21] 1.2.4 Cơ chế bệnh sinh to đầu chi bệnh Basedow To đầu chi Basedow gặp trẻ em, có ý nghĩa lâm sàng tương tự bệnh lý mắt phù niêm Basedow, trẻ mắc bệnh Basedow có to đầu chi có nồng độ TRAb cao Phản ứng TRAb với nguyên bào sợi dây chằng gây lắng đọng acid hyaluronic chondroitin sulfate tổ chức lỏng lẻo gây phù giống phù niêm khu trú, da vị trí bị rối loạn sắc tố bị sừng hóa 1.2.5 Các yếu tố khác - Yếu tố di truyền: thân trẻ mắc bệnh Basedow người có quan hệ huyết thống với trẻ tăng nguy mắc bệnh tự miễn tới 11,6% Hai trẻ sinh đơi trứng trẻ bị bệnh Basedow trẻ tăng nguy mắc bệnh Basedow tới 20% - 30% so với hai trẻ sinh đôi khác trứng (< 5%) [22] - Stress: chế không trực tiếp, đóng vai trị quan trọng khởi phát trì trình bệnh lý Người ta cho stress tác động lên hệ thống thần kinh - nội tiết, ức chế toàn hệ thống miễn dịch thông qua tăng tiết CRH, ACTH cortisol Trẻ có kiểu hình thần kinh khơng ổn định có nguy mắc bệnh Basedow cao [23], [24], [25]