Nghiên cứu mối liên quan giữa nồng độ Mycophenolic acid và số lượng tế bào lympho T máu ngoại vi ở bệnh nhân ghép thận

THÔNG TIN VỀ NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN Tên đề tài luận án: Nghiên cứu mối liên quan giữa nồng độ Mycophenolic acid và số lượng tế bào lympho T máu ngoại vi ở bệnh nhân ghép thận Chuyên ngành: Khoa học y sinh Mã số: 9720101 Họ và tên nghiên cứu sinh: Đỗ Thị Mai Dung Họ và tên Người hướng dẫn: 1. PGS.TS. Hà Phan Hải An; 2. PGS.TS. Lê Văn Đông Cơ sở đào tạo: Học viện Quân y Tóm tắt những đóng gúp mới của luận án (viết ngắn gọn những đóng góp mới về mặt học thuật, lý luận, những luận điểm mới rút ra được từ kết quả nghiên cứu, khảo sát của luận án): Lần đầu tiên tại Việt Nam, tác giả tiến hành kỹ thuật định lượng nồng độ mycophenolic acid (MPA), kết quả cho thấy giá trị AUC012 của MPA có sự khác biệt đáng kể giữa các bệnh nhân được sử dụng thuốc ở các thời điểm 3 ngày, 10 ngày và 6 tháng; Nghiên cứu đã gợi ý vai trò và ý nghĩa thực tiễn của việc theo dõi nồng độ MPA, giúp cá thể hóa việc sử dụng thuốc chống thải ghép cho bệnh nhân ghép thận sau ghép. THE NEW MAIN SCIENTIFIC CONTRIBUTION OF THE THESIS Name of thesis: Study on relationship between Mycophenolic acid concentration and peripheral blood Tlymphocyte count in kidney transplant patients Speciality : Biomedical Science Code : 9720101 Full name : Do Thi Mai Dung Full name of supervisor: 1. Assoc. Prof. PhD Ha Phan Hai An; 2. Assoc. Prof. PhD Le Van Dong Educational foundation: Military Medical University Summary of new main scientific contribution of the thesis: This is the first time in Vietnam, the author conducted a technique to quantify the concentration of mycophenolic acid (MPA). The results showed that the AUC012 value of MPA was significantly different between patients who received the drug at the 3rd day, 10th day and at the 6th month. After the research, there are suggestions on the role and practical significance of monitoring MPA levels, helping to personalize the use of antirejection drugs in posttransplant patients.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y ĐỖ THỊ MAI DUNG NGHIÊN CỨU MỐI LIÊN QUAN GIỮA NỒNG ĐỘ MYCOPHENOLIC ACID VÀ SỐ LƯỢNG TẾ BÀO LYMPHO T MÁU NGOẠI VI Ở BỆNH NHÂN GHÉP THẬN LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2021 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y ĐỖ THỊ MAI DUNG NGHIÊN CỨU MỐI LIÊN QUAN GIỮA NỒNG ĐỘ MYCOPHENOLIC ACID VÀ SỐ LƯỢNG TẾ BÀO LYMPHO T MÁU NGOẠI VI Ở BỆNH NHÂN GHÉP THẬN Chuyên ngành: Khoa học y sinh Mã số: 9720101 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Hướng dẫn khoa học: PGS.TS Hà Phan Hải An PGS.TS Lê Văn Đông HÀ NỘI - 2021 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan luận án công trình nghiên cứu riêng tơi, tơi thực hiện, tất số liệu luận án chưa cơng bố cơng trình khác Nếu có sai trái tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm Tác giả Đỗ Thị Mai Dung MỤC LỤC Trang phụ bìa Lời cam đoan Mục lục Danh mục chữ viết tắt Danh mục bảng Danh mục hình ĐẶT VẤN ĐỀ .1 CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Đại cương ghép thận 1.1.1 Khái niệm chung ghép tạng 1.1.2 Một số nét lịch sử tình hình ghép thận 1.1.3 Đáp ứng miễn dịch thải ghép 1.2 Thuốc ức chế miễn dịch sử dụng ghép thận 11 1.2.1 Phân loại thuốc ức chế miễn dịch 11 1.2.2 Phác đồ sử dụng thuốc ức chế miễn dịch 18 1.2.3 Một số thông số quan trọng hấp thu giám sát nồng độ thuốc 19 1.2.4 Một số yếu tố ảnh hưởng đến cách sử dụng thuốc chống thải ghép 23 1.3 Mycophenolic Acid 26 1.3.1 Nguồn gốc, cấu trúc hóa học chế tác động 26 1.3.2 Dược động học 28 1.3.3 Tác dụng thuốc thể 32 1.3.4 Hiệu thuốc 33 1.3.5 Các phương pháp định lượng MPA 34 1.4 Các nghiên cứu Mycophenolic acid 37 1.4.1 Đánh giá mối quan hệ biến đổi nồng độ Mycophenolic acid với tác dụng thay đổi dòng tế bào lympho T 38 1.4.2 Đánh giá mối quan hệ biến đổi nồng độ Mycophenolic acid với độc tính 39 1.4.3 Một số thử nghiệm lâm sàng lớn giúp đánh giá tình trạng theo dõi kiểm soát nồng độ Mycophenolic acid 40 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 42 2.1 Địa điểm, thời gian, đối tượng nghiên cứu 42 2.1.1 Địa điểm nghiên cứu 42 2.1.2 Thời gian nghiên cứu 42 2.1.3 Đối tượng nghiên cứu 42 2.2 Phương pháp nghiên cứu 43 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 43 2.2.2 Phương pháp chọn mẫu cỡ mẫu nghiên cứu 44 2.2.3 Các phương pháp kỹ thuật áp dụng nghiên cứu 44 2.2.4 Các phác đồ sử dụng nghiên cứu 53 2.3 Vật liệu, máy móc trang thiết bị nghiên cứu 55 2.4 Xử lý số liệu 55 2.5 Xử lý sai số 55 2.6 Đạo đức nghiên cứu 55 2.7 Sơ đồ nghiên cứu 57 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 58 3.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 58 3.2 Sử dụng thuốc ức chế miễn dịch 62 3.2.1 Nhóm sử dụng thuốc Cellcept + Neoral 62 3.2.2 Nhóm sử dụng Cellcept + Prograf 63 3.2.3 Nhóm sử dụng Myfortic + Prograf 64 3.3 Đánh giá biến đổi nồng độ thuốc Mycophenolic acid 65 3.4 Sự biến đổi số lượng tế bào lympho TCD3, TCD4, TCD8 tỷ lệ TCD4/TCD3 bệnh nhân ghép thận 75 CHƯƠNG BÀN LUẬN .80 4.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 80 4.1.1 Đặc điểm tuổi giới 80 4.1.2 Thời gian phát bệnh 82 4.1.3 Cân nặng môt số số hóa sinh 83 4.2 Sử dụng thuốc ức chế miễn dịch 85 4.3 Đánh giá biến đổi nồng độ thuốc Mycophenolic acid 91 4.3.1 Mối liên quan nồng độ C0 với AUC0-12 thời diểm ngày sau ghép 99 4.3.2 Mối liên quan nồng độ C0 với AUC0-12 thời điểm 10 ngày sau ghép 99 4.3.3 Mối liên quan nồng độ C0 với AUC0-12 thời điểm tháng sau ghép 100 4.4 Sự biến đổi số lượng tế bào lympho TCD3, TCD4, TCD8 tỷ lệ TCD3/TCD4 bệnh nhân ghép thận 102 HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU 109 KẾT LUẬN 110 KIẾN NGHỊ .112 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH M ỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Phần viết tắt Tiếng Việt BTM BTMGĐC CS ĐTĐ HT KN KT NC SKD ST ƯCMD Tiếng Anh AcMPAG ADCC AUC AZA CEDIA Ct Cmax CNI CsA EA ED EDTA EMIT HLA Phần viết đầy đủ Bệnh thận mạn Bệnh thận mạn giai đoạn cuối Cộng Đái tháo đường Huyết tương Kháng nguyên Kháng thể Nghiên cứu Sinh khả dụng Suy thận Ức chế miễn dịch MPA-acyl-Glucuronide Antibody-dependent cellular cytotoxicity (gây độc tế bào qua trung gian tế bào phụ thuộc kháng thể) Area under the curve (Diện tích đường cong) Azathioprin Clone enzyme donor immunoassay ( Kỹ thuật enzym đồng cạnh tranh) Concentrate time ( Nồng độ thuốc máu theo thời gian ) Concentrate maximum ( Nồng độ đỉnh máu ) Calci neurine inhibitor ( Ức chế Calcineurin ) Cyclosporin Enzyme Acceptor ( enzyme nhận ) Enzyme Donor ( enzyme cho ) Ethylene diamin tetraacetic acid Enzyme- Multipled Immunoassay Technique ( Kỹ thuật miễn dịch enzyme nhân lên) Human leucocyte antigen (kháng nguyên bạch cầu người) HPLC IMPDH IL IV LC-MS MHC MMF MPA MPAG mARN mTOR NK NO Pred Tac TCR TDM SRL UGT High performance liquid chromatography ( Sắc ký lỏng hiệu cao ) Inosine monophosphate dehydrogenase Interleukin Intravenous ( tiêm tĩnh mạch ) Liquid chromatography – mass spectography ( Sắc ký lỏng khối phổ ) Major histocompatibility complex (phức hợp hòa hợp tổ chức chủ yếu) Mycophenolate mofetil Mycophenolic Acid Glucoside MPA Messenger ARN ( ARN thông tin ) Mammalian Target of Rapamycin Natural killer ( tế bào giết tự nhiên ) Oxit nitric Prednisolon Tacrolimus T cell receptor Therapy Drug Monitoring (kiểm soát thuốc điều trị) Sirolimus UDP Glucurono Syltransferase DANH MỤC BẢNG Bảng Tên bảng Trang 3.1 Phân bố đối tượng theo giới tuổi 58 3.2 Phân bố bệnh nhân theo thời gian phát bệnh theo giới 59 3.3 Giai đoạn suy thận giới bệnh nhân nghiên cứu 60 3.4 Liên quan mức độ suy thận phát tính đến thời gian ghép thận 60 3.5 Một số số hóa sinh, huyết học bệnh nhân nghiên cứu trước sau ghép 61 3.6 Phân bố bệnh nhân theo nhóm thuốc điều trị 62 3.7 Thay đổi liều thuốc sử dụng Cellcept + Neoral 63 3.8 Thay đổi liều thuốc sử dụng Cellcept + Prograf 64 3.9 Thay đổi liều thuốc sử dụng Myfortic + Prograf 65 3.10 Động học nồng độ MPA theo thời gian ghép 65 3.11 Động học nồng độ Myfotic (n1) + Cellcept (n2) theo thời gian ghép 66 3.12 Cmax đạt ngày lấy mẫu bệnh nhân 68 3.13 Cmax đạt vào ngày thứ 3, thứ 10 tháng theo trung vị 69 3.14 Mức C0 vào thời điểm sau ghép 69 3.15 Mức AUC0 – 12 vào ngày lấy mẫu 71 3.16 Liên quan mức nồng độ thuốc Co với AUC 0-12 vào ngày thứ sau ghép 72 3.17 Liên quan mức nồng độ thuốc Co với AUC0 – 12 vào ngày thứ 10 sau ghép 73 3.18 Liên quan mức nồng độ thuốc Co với AUC0-12 tháng sau ghép 74 3.19 Thay đổi creatinine theo C0 ngày lấy mẫu 74 Bảng Tên bảng Trang 3.20 Thay đổi creatinine theo AUC0 – 12 vào ngày lấy mẫu 75 3.21 So sánh số lượng tế bào Lympho T nhóm ghép nhóm chứng thời điểm trước ghép 75 3.22 Sự biến đổi số lượng dòng tế bào Lympho T trước sau ghép 76 3.23 Sự biến đổi số lượng dòng tế bào lympho T nhóm sau ghép 10 ngày nhóm chứng 76 3.24 Liên quan AUC0 – 12 với số lượng tế bào TCD4 10 ngày sau ghép 77 3.25 Tỷ lệ tăng giảm TCD thời điểm sau ghép 10 ngày so với trước ghép nhóm có AUC đạt (30-60 mg.h/L) 77 3.26 Tỷ lệ creatinine cao (µmol/L) thời điểm 10 ngày nhóm AUC đạt 78 3.27 Liên quan AUC0 – 12 với số lượng tế bào TCD8 vào 10 ngày sau ghép bệnh nhân tăng TCD4 78 3.28 Tương quan ( r ) nồng độ thuốc MPA AUC0-12 với số lượng tế bào lympho T thời điểm 10 ngày sau ghép 78 3.29 Liên quan số lần chỉnh liều MPA với nồng độ TCD4 10 ngày đầu sau ghép 79 4.1 So sánh nồng độ creatinin/HT BN sau ghép thận tháng 84 ... T t? ?? bào lympho B [14] + K? ?t miễn dịch t? ?? bào Ho? ?t hóa t? ?? bào có thẩm quyền miễn dịch Ph? ?t triển quần thể t? ?? bào lympho Th t? ?? bào khác Tc, T di? ?t, T mẫn cảm muộn Ho? ?t hóa t? ?? bào lympho B, lympho. .. biến đổi số lượng t? ?? bào lympho TCD3, TCD4, TCD8 t? ?? lệ TCD4/TCD3 bệnh nhân ghép thận Bảng 3.21 So sánh số lượng t? ?? bào Lympho T nhóm ghép nhóm chứng thời điểm trước ghép Loại t? ?? bào Nhóm ghép Nhóm... diện thụ thể đồng kích thích (costimulatory receptor) bề m? ?t t? ?? bào T ho? ?t hóa, làm t? ?ng gắn k? ?t t? ?? bào T t? ?? bào trình diện kháng nguyên làm t? ??i ưu hóa gắn k? ?t dẫn truyền t? ?n hiệu thứ t? ?? bào T Sự