Nghiên cứu mối liên quan giữa kháng thể kháng nucleosome và c1q với mức độ hoạt động của bệnh và tổn thương thận trong lupus ban đỏ hệ thống trẻ em

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BÙI SONG HƯƠNG NGHIÊN CỨU MỐI LIÊN QUAN GIỮA KHÁNG THỂ KHÁNG NUCLEOSOME VÀ C1q VỚI MỨC ĐỘ HOẠT ĐỘNG CỦA BỆNH VÀ TỔN THƯƠNG THẬN TRONG LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG TRẺ EM LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BÙI SONG HƯƠNG NGHIÊN CỨU MỐI LIÊN QUAN GIỮA KHÁNG THỂ KHÁNG NUCLEOSOME VÀ C1q VỚI MỨC ĐỘ HOẠT ĐỘNG CỦA BỆNH VÀ TỔN THƯƠNG THẬN TRONG LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG TRẺ EM Chuyên ngành : Nhi khoa Mã số 62720135 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Lê Thị Minh Hương TS Trần Thị Chi Mai HÀ NỘI - 2019 LỜI CAM ĐOAN Tôi Bùi Song Hương, nghiên cứu sinh khóa 33, trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Nhi, xin cam đoan: Đây luận án thân trực tiếp thực hướng dẫn PGS.TS Lê Thị Minh Hương TS Trần Thị Chi Mai Cơng trình không trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Tôi xin cam đoan số liệu sử dụng luận án trung thực khách quan, xác nhận chấp thuận sở nơi nghiên cứu Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật với cam kết Hà Nội, ngày 15 tháng năm 2019 Tác giả Bùi Song Hương LỜI CẢM Trước tiên, tơi xin bày tỏ lịng kính trọng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Lê Thị Minh Hương TS Trần Thị Chi Mai, người hết lịng dìu dắt tơi từ bước nghiên cứu Những người thầy tận tình hướng dẫn thực đề tài, giúp giải nhiều khó khăn vướng mắc q trình nghiên cứu tạo điều kiện thuận lợi giúp hồn thành luận án Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn chân thành đến toàn thể bác sỹ, điều dưỡng Khoa Thận Lọc máu, Khoa Dị Ứng Miễn Dịch Khớp, Khoa Sinh Hoá, Khoa Xét Nghiệm Huyết Học, Bệnh viện Nhi Trung ương giúp đỡ thực hồn thành luận án Tơi xin bày tỏ lời cảm ơn chân thành tới: - Các Thầy Cô Bộ môn Nhi Trường Đại học Y Hà Nội nhiệt tình dạy bảo, giúp đỡ tơi q trình nghiên cứu hồn thành luận án - Đảng ủy, Ban Giám đốc khoa phòng Bệnh viện Nhi Trung ương tạo điều kiện thuận lợi giúp đỡ công tác, học tập, thực nghiên cứu hoàn thành luận án - Đảng ủy, Ban Giám hiệu, phòng Đào tạo Sau đại học trường Đại học Y Hà Nội giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi để học tập, nghiên cứu hoàn thành luận án - Những bệnh nhân người nhà bệnh nhân giúp đỡ, cung cấp cho số liệu vô quý giá để tơi thực nghiên cứu hồn thành luận án Cuối cùng, xin cảm ơn bố, mẹ, chồng, hai bạn bè động viên, giúp đỡ cổ vũ tơi học tập, phấn đấu để hồn thành luận án Hà Nội, ngày 15 tháng năm 2019 Tác giả luận án Bùi Song Hương CÁC CHỮ VIẾT AC1qAb : Kháng thể kháng C1q (Anti-C1q Antibodies) ACR : Hội Khớp học Mỹ (the American College of Rheumatology) Anti-dsDNA : Kháng thể kháng chuỗi kép DNA (Anti-double stranded DNA) ANA : Anti-nucleotid antibodies AnuAb : Kháng thể kháng nucleosome (Anti-nucleosome Antibodies) AUC : Diện tích đường cong (Area Under the Curve) BILAG : Thang điểm đánh giá hoạt động bệnh Lupus (British Isles Lupus Assessment Group) DNA : Deoxyribonucleic acid ECLAM :Thang điểm đáng giá hoạt động bệnh Lupus theo đồng thuận châu Âu (European Consensus Lupus Activity Measurement) HCTH : Hội chứng thận hư IC : Phức hợp miễn dịch (Immune Complex) IFN : Interferon IL : Interleukine KN : Kháng nguyên KT : Kháng thể LBĐHT : Bệnh Lupus ban đỏ hệ thống (Systemmic Lupus Erythematosus) MĐHĐ : Mức độ hoạt động bệnh NETosis : Bạch cầu trung tính chết NETS : Bẫy bạch cầu trung tính ngoại bào (Neutrophil extracellular traps) NPV : Giá trị tiên đoán âm (Negative Predictive Value) PPV : Giá trị tiên đoán dương (Positive Predictive Value) PCU : Tỷ lệ protein/creatinin nước tiểu (Protein/creatinin urine ratio) SELENA : Thang điểm SELENA(Safety of Estrogens in Lupus Erythematosus National Assessment) SLAM : Thang điểm SLAM (Systemic Lupus Activity Measure) SLEDAI :Thang điểm SLEDAI (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) SLEDAI-2K : Thang điểm SLEDAI phiên năm 2000 SLICC : Hiệp hội lâm sàng quốc tế Lupus (The Systemic Lupus International Collaborating Clinics) SLICC/ACR : Chỉ số tổn thương SLICC/ACR cho Lupus (Systemic Lupus International Collaborating Rheumatology Damage Clinics/American Index for College Systemic of Lupus Erythematosus) STAT4 : Chuyển đổi tín hiệu hoạt hóa q trình phiên mã (Signal transducer and activator of transcription) TKT : Tự kháng thể TREX1 : Gen 3′ repair exonuclease VT : Viêm thận VTL : Viêm thận Lupus MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1: TỔNG QUAN 1.1 Dịch tễ học Lupus ban đỏ hệ thống 1.2 Cơ chế bệnh sinh Lupus ban đỏ hệ thống 1.3 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, chẩn đoán điều trị Lupus 11 1.3.1 Đặc điểm lâm sàng 11 1.3.2 Đặc điểm cận lâm sàng .13 1.3.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán 14 1.3.4 Điều trị quản lý bệnh Lupus ban đỏ hệ thống 15 1.4 Đánh giá mức độ hoạt động bệnh Lupus 17 1.5 Viêm thận Lupus 20 1.6 Vai trò tự kháng thể bệnh Lupus .28 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 36 2.1 Đối tượng nghiên cứu .36 2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 36 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 36 2.2 Phương pháp nghiên cứu 36 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 36 2.2.2 Quy trình nghiên cứu 36 2.3 Tiêu chuẩn phân loại SLICC 2012 thang điểm SLEDAI 40 2.3.1 Tiêu chuẩn phân loại SLICC 2012 .40 2.3.2 Thang điểm SLEDAI 41 2.4 Các số nghiên cứu 44 2.4.1 Các số nghiên cứu theo mục tiêu .44 2.4.2 Các số nghiên cứu theo mục tiêu .48 2.4.3 Các số nghiên cứu theo mục tiêu .48 2.5 Địa điểm thời gian nghiên cứu 49 2.6 Phân tích xử lý số liệu .50 2.7 Vấn đề y đức 50 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .52 3.1 Đặc điểm chung nhóm nghiên cứu 52 3.1.1 Tuổi khởi phát bệnh 52 3.1.2 Phân bố bệnh nhân theo tuổi khởi phát bệnh 52 3.1.3 Phân bố bệnh nhân theo giới .52 3.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh Lupus ban đỏ hệ thống .53 3.2.1 Đặc điểm lâm sàng 53 3.2.2 Đặc điểm cận lâm sàng .55 3.3 Liên quan tự kháng thể với mức độ hoạt động bệnh Lupus 57 3.3.1 Liên quan AnuAb AC1qAb với dấu ấn miễn dịch khác 57 3.3.2 Điểm SLEDAI trung bình 59 3.3.3 Biến đổi dấu ấn miễn dịch điểm SLEDAI theo thời gian .59 3.3.4 Liên quan tự kháng thể với mức độ hoạt động bệnh 61 3.4 Liên quan kháng thể với tổn thương thận 65 3.4.1 Liên quan dấu ấn miễn dịch với viêm thận 65 3.4.2 Giá trị chẩn đoán viêm thận kháng thể 66 3.4.3 Tổn thương giải phẫu bệnh thận 68 3.4.4 Liên quan kháng thể với tổn thương thận 70 Chương 4: BÀN LUẬN 71 4.1 Đặc điểm chung nhóm nghiên cứu 71 4.1.1 Tuổi .71 4.1.2 Giới .72 4.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh Lupus ban đỏ hệ thống .72 4.2.1 Đặc điểm lâm sàng 72 4.2.2 Đặc điểm cận lâm sàng .75 4.3 Liên quan kháng thể với mức độ hoạt động bệnh Lupus .78 4.3.1 Liên quan AnuAb AC1qAb với dấu ấn miễn dịch khác 79 4.3.2 Điểm SLEDAI trung bình 82 4.3.3 Biến đổi dấu ấn miễn dịch điểm SLEDAI theo thời gian .83 4.3.4 Liên quan KT với điểm SLEDAI .86 4.4 Liên quan kháng thể với tổn thương thận 91 4.4.1 Liên quan dấu ấn miễn dịch với viêm thận 91 4.4.2 Giá trị chẩn đoán viêm thận kháng thể 93 4.4.3 Tổn thương giải phẫu bệnh thận 95 4.4.4 Liên quan kháng thể với tổn thương thận 97 KẾT LUẬN .100 NHỮNG ĐIỂM MỚI CỦA ĐỀ TÀI 102 KIẾN NGHỊ 103 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH CƠNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 2.1: Thang điểm SLEDAI 41 Bảng 3.1: Đặc điểm lâm sàng theo nhóm VTL khơng VT .54 Bảng 3.2: Đặc điểm lâm sàng nhóm viêm thận Lupus 54 Bảng 3.3: Đặc điểm xét nghiệm huyết học hai nhóm VTL khơng VT 55 Bảng 3.4: Đặc điểm cận lâm sàng nhóm viêm thận Lupus 56 Bảng 3.5: Liên quan AnuAb AC1qAb với Anti-dsDNA 57 Bảng 3.6: Liên quan AnuAb AC1qAb với bổ thể 57 Bảng 3.7: Tương quan AnuAb với dấu ấn miễn dịch khác 58 Bảng 3.8: Tương quan AC1qAb với dấu ấn miễn dịch khác 58 Bảng 3.9: Điểm SLEDAI trung bình thời điểm T0 59 Bảng 3.10: Thay đổi tỷ lệ dương tính dấu ấn miễn dịch theo thời gian 59 Bảng 3.11: Thay đổi nồng độ dấu ấn miễn dịch điểm SLEDAI theo thời gian .60 Bảng 3.12: Liên quan tỷ lệ kháng thể dương tính với mức độ điểm SLEDAI .61 Bảng 3.13: Liên quan nồng độ kháng thể với mức độ điểm SLEDAI T0 61 Bảng 3.14: Liên quan nồng độ kháng thể với mức độ điểm SLEDAI T3 62 Bảng 3.15: Liên quan nồng độ kháng thể với mức độ điểm SLEDAI T6 62 Bảng 3.16: Tương quan nồng độ kháng thể với điểm SLEDAI lần xét nghiệm 63 Bảng 3.17: Liên quan tỷ lệ thay đổi dấu ấn miễn dịch với viêm thận 65 Bảng 3.18: Liên quan nồng độ dấu ấn miễn dịch với viêm thận .65 Bảng 3.19: Độ nhạy, độ đặc hiệu cho chẩn đoán viêm thận kháng thể.66