NGHIÊN CỨU MỐI LIÊN QUAN GIỮA TỰ KHÁNG THỂ TRAb VÀ MỘT SỐ THÔNG SỐ SINH HỌC ĐẾN KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH BASEDOW BẰNG METHIMAZOLE Ở TRẺ EM

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Cường giáp trẻ em hầu hết Basedow, bệnh tự miễn, có nhiều yếu tố tác động như: yếu tố gen, miễn dịch, mơi trường vv làm thay đổi tính kháng ngun, trình diện kháng nguyên lạ lên bề mặt tế bào tuyến giáp kích thích hệ miễn dịch thể sản xuất tự kháng thể TRAb TRAb gắn vào receptor TSH màng tế bào tuyến giáp kích thích làm tế bào tuyến giáp phát triển mặt số lượng, tăng cường hoạt động chức năng, tổng hợp giải phóng nhiều hormon tuyến giáp vào máu, gây nên biểu nhiễm độc giáp lâm sàng [1], [2] Cho đến nay, người ta xác định có loại kháng ngun tuyến giáp có liên quan đến bệnh tuyến giáp tự miễn là: TSHR, TPO TG Tương ứng với ba loại kháng nguyên ba loại tự kháng thể: TRAb, TPOAb TGAb Tự kháng thể TRAb gặp chủ yếu bệnh Basedow, tự kháng thể TPOAb TGAb gặp chủ yếu bệnh viêm tuyến giáp tự miễn TPOAb dương tính 7080% TGAb dương tính 50-70% trẻ em mắc bệnh Basedow Vai trò TPOAb TGAb bệnh Basedow chưa rõ xuất chúng chứng tỏ trình tự miễn xảy tuyến giáp [2] Thông qua tác dụng TRAb lên tế bào tuyến giáp số tổ chức khác TRAb định q trình tổng hợp giải phóng hormon vào máu, gây nên biểu tự miễn lâm sàng ảnh hưởng đến mức độ nặng, nhẹ bệnh Với xét nghiệm siêu nhạy, phát TRAb dương tính 95-100% bệnh nhân mắc bệnh Basedow Basedow bệnh thường gặp bệnh nội khoa nội tiết trẻ em, chiếm khoảng 2,6% bệnh lý nội khoa 10-30% bệnh lý tuyến giáp Tỷ lệ mắc bệnh tăng dần theo tuổi Tỷ lệ mắc cao tuổi tiền dậy dậy thì, nữ mắc nhiều nam [2], [3] Trẻ em đối tượng phát triển thể chất trí tuệ, người ta ưu tiên sử dụng biện pháp điều trị nội khoa thuốc kháng giáp trạng tổng hợp, điều trị nội khoa tránh cho trẻ bị suy giáp trường diễn ảnh hưởng đến phát triển thể chất tinh thần trẻ [4] Thuốc kháng giáp trạng tổng hợp có tác dụng ức chế enzym TPO nên ức chế tồn khâu q trình tổng hợp hormon tuyến giáp Bên cạnh thuốc KGTTH có tác dụng ức chế miễn dịch, làm giảm số lượng chức tế bào lympho, ức chế sản xuất TRAb từ tế bào lympho Vì bệnh nhân mắc bệnh Basedow điều trị nội khoa thuốc kháng giáp có tỷ lệ lui bệnh cao, hầu hết trường hợp trở bình giáp sau 1-2 tháng điều trị, 60-70% bệnh nhân lui bệnh hoàn toàn sau 12-18 tháng điều trị Tuy nhiên thuốc KGTTH khơng ức chế hồn tồn tế bào miễn dịch, nên tỷ lệ tái phát sau ngừng điều trị cao tới 50-60% [5],[6],[7] Ngồi vai trò TRAb, số yếu tố khác ảnh hưởng đến tỷ lệ lui bệnh tái phát như: thể tích tuyến giáp, tỷ lệ T3/T4, mức độ bệnh, biểu tự miễn, tuân thủ người bệnh Trên giới có nhiều nghiên cứu khía cạnh khác bệnh Basedow nghiên cứu sử dụng phương pháp xét nghiệm TRAb nhạy cảm (Dynotest TRAK-Human) Hay định lượng TRAb chẩn đoán bệnh Basedow Ở Việt Nam, lĩnh vực Nhi khoa có số nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh Basedow trẻ em, tỷ lệ mắc bệnh nội tiết bệnh Basedow nhận xét kết điều trị bệnh Basedow số yếu tố liên quan Như vậy, nước ta chưa có nghiên cứu đầy đủ lĩnh vực Nhi khoa mối liên quan tự kháng thể TRAb số thông số sinh học đến kết điều trị tái phát bệnh Basedow trẻ em điều trị nội khoa Vì chúng tơi tiến hành nghiên cứu đề tài với mục tiêu: Đánh giá hiệu điều trị bệnh Basedow trẻ em thuốc kháng giáp trạng tổng hợp nhóm Methimazole Nghiên cứu mối tương quan kháng thể kháng thụ thể TSH (TRAb) số số sinh học đến kết điều trị bệnh Basedow trẻ em Methimazole Chương TỔNG QUAN 1.1 Giải phẫu sinh lý tuyến giáp 1.1.1 Giải phẫu Trong trình hình thành phát triển bào thai, tuyến giáp phát triển từ sàn hầu họng, di chuyển dần xuống phía trước cổ qua ống giáp lưỡi, trưởng thành định cư trước sụn giáp bào thai 12 tuần tuổi Tuyến giáp tuyến nội tiết lớn thể, có hai thuỳ eo, trọng lượng tuyến tăng dần theo tuổi, người trưởng thành tuyến giáp nặng 12-20 gam [1] Đơn vị cấu tạo giải phẫu chức tuyến giáp nang tuyến, nang tuyến có kích thước từ 100-300 m, hình cầu, lót lớp tế bào biểu mơ tuyến hình khối, đáy tế bào tiếp xúc với mao mạch, đỉnh tế bào tiếp giáp với lòng nang Tế bào nang giáp tiết thành phần vào lòng nang gọi chất keo, chứa phân tử thyroglobuline Hình thái tế bào nang thay đổi theo hoạt động chức Ở trạng thái nghỉ, chiều cao tế bào nang giảm xuống, khoang nang giãn nở, chứa đầy chất keo Ở giai đoạn hoạt động, kích thích TSH, chiều cao tế bào tăng lên, khoang nang hẹp lại Hoạt động chức nang giáp không đồng Tuyến giáp nuôi dưỡng hai động mạch động mạch giáp xuất phát từ thân động mạch giáp cổ động mạch giáp xuất phát từ động mạch cảnh Hệ thống mao mạch tuyến giáp phong phú, lượng máu cung cấp cho tuyến giáp tính đơn vị gam tuyến lớn, sau tuyến thượng thận Lưu lượng máu qua tuyến giáp đạt 4-6 ml/phút, cao lưu lượng máu qua thận Giữa nang giáp có tế bào cạnh nang (tế bào C) tiết Calcitonin có tác dụng sinh học ngược với tác dụng PTH chuyển hoá Calci Trong nghiên cứu tập trung đề cập đến hormon tế bào nang giáp sản xuất T3 T4 Hình 1.1 Cấu trúc đại thể tuyến giáp mạch máu Hình 1.2 Cấu trúc vi thể tuyến giáp 1.1.2 Sinh lý tổng hợp hormon tuyến giáp Tế bào nang giáp tổng hợp nên hormon T3, T4 Nguyên liệu tổng hợp hormon tuyến giáp gồm có; I-ốt tyrozin, i-ốt vi chất dinh dưỡng thể không tổng hợp được, đưa vào thể qua thức ăn nước uống, acid amin tyrozin tế bào tuyến giáp tổng hợp Tồn q trình tổng hợp hormon tuyến giáp cần có enzym xúc tác TPO Cấu trúc phân tử T3, T4 sau: + Tetraiodothyronin,còn gọi thyroxin (T4) chứa nguyên tử i-ốt I I HO O C2H - CH - COOH NH2 I I + Triiodothyronin, gọi T3 chứa nguyên tử i-ốt I HO O C2H - CH - COOH NH2 I I 1.1.3 Tác dụng sinh học hormon tuyến giáp T3 phát huy vai trò sinh học chủ yếu hormon tuyến giáp quan đích, T4 có tác dụng sinh học yếu, người ta coi T4 tiền chất hormon tuyến giáp Hormon tuyến giáp có vai trò đặc biệt quan trọng phát triển biệt hóa hệ thống thần kinh từ thời kỳ bào thai suốt năm đầu sau đẻ Bào thai trẻ nhỏ bị thiếu hormon tuyến giáp làm cho hệ thống thần kinh phát triển biệt hóa ảnh hưởng lớn đến trí tuệ trẻ sau Hormon tuyến giáp có tác dụng kích thích hệ thống thần kinh trung ương, trẻ bị cường giáp hệ thần kinh trung ương bị kích thích gây nên biểu như: thay đổi tính tình, hay cáu gắt, nói nhiều, ngủ, hay qn, học hành giảm sút vv Ngược lại trẻ bị suy giáp dẫn đến biểu chậm phát triển tâm thần, vận động, đần độn Hormon tuyến giáp có tác dụng phát triển thể, đặc biệt xương dài, trẻ bị nhiễm độc giáp, giai đoạn đầu lớn nhanh, sụn đầu xương dài bị cốt hóa sớm trẻ có nguy bị lùn tuổi trưởng thành Bên cạnh sụn khớp sọ bị cốt hóa sớm ảnh hưởng đến phát triển não phát triển trí tuệ sau Ngược lại trẻ bị suy giáp bị lùn không cân đối (chi ngắn) Hormon tuyến giáp có tác dụng kích thích hệ thần kinh giao cảm Vì trẻ bị nhiễm độc giáp có biểu cưởng giao cảm như; người nóng bức, run chân tay, nhịp tim nhanh, nhiều mồ hôi vv Ngược lại trẻ bị suy giáp có nhịp tim chậm, chi lạnh, táo bón vv Hormon tuyến giáp có tác dụng làm tăng cường hoạt động chức hầu hết tuyến nội tiết khác như: làm tăng glucose máu nên kích thích tế bào beta tuyến tụy làm tăng tiết insulin Kích thích vỏ thượng thận làm tăng tiết aldosterol cortisol gây tăng giữ Natri tăng thải Kali qua thận Vì trẻ nhiễm độc giáp có nguy bị giảm Kali máu gây yếu cơ, đặc biệt gốc chi, chí bị liệt Ngược lại trẻ bị suy giáp tuyến nội tiết khác hoạt động kém, đặc biệt tuyến thượng thận, sinh dục[8] 1.1.4 Điều hòa tiết hormon tuyến giáp Hoạt động tổng hợp giải phóng hormon tuyến giáp chịu kiểm sốt vùng đồi thông qua TRH thùy trước tuyến yên thơng qua TSH theo chế Feeback âm tính; nồng độ T3, T4 tự máu tăng, T4 vào tế bào tuyến yên, khử nguyên tử i-ốt tạo T3, nồng độ T3 tế bào tuyến yên tăng ức chế tổng hợp tiết TSH Khi nồng độ T3, T4 tự máu giảm, dẫn tới giảm nồng độ T3 tế bào tuyến yên, kích kích làm tăng tổng hợp giải phóng TSH vào máu TSH gắn vào receptor màng tế bào tuyến giáp kích thích tế bào tuyến giáp làm tăng tổng hợp AMPc AMPc chất trung gian phát huy tác dụng TSH tế bào tuyến giáp, làm tăng tổng hợp giải phóng hormon tuyến giáp vào máu[9] Cơ chế điều hòa trình bày sơ đồ 1.1 Vùng đồi TRH (+) Tuyến yên (TSH) (+) (-) Tuyến giáp (T3, T4) (+) T3, T4 tự Sơ đồ 1.1 Điều hòa tổng hợp hormon giáp 1.2 Bệnh Basedow 1.2.1 Định nghĩa, danh pháp, dịch tễ học `Định nghĩa: Basedow bệnh tự miễn, đặc trưng cường chức tuyến giáp kháng thể miễn dịch xuất lưu hành máu kích thích tế bào nang giáp làm tăng cường tổng hợp giải phóng hormon tuyến giáp vào máu gây nên biểu nhiễm độc giáp lâm sàng[10] Danh pháp: Bệnh Basedow mô tả chi tiết lần đầu Caleb Parry, phải đến năm 1835 Robert Graves, thầy thuốc người Alen, có cơng bố thức Robert Graves người mơ tả đặc điểm bệnh là: cường chức tuyến giáp kết hợp với bướu giáp phì đại lan toả, có kèm theo lồi mắt phù niêm khu trú trước xương chày Cũng vào thời gian này, bác sỹ người Đức, Von Basedow (1799 – 1854), đồng thời tuyên bố bệnh Vì lý này, quốc gia nói tiếng Anh thường gọi bệnh Graves, châu Âu thường gọi bệnh Basedow Ở Việt Nam thường sử dụng thuật ngữ “Bệnh Basedow” [11],[12],[13] Dịch tễ: Basedow nguyên nhân phổ biến gây cường giáp Ở Việt Nam chưa rõ tỷ lệ mắc bệnh Basedow cộng đồng, theo Lê Huy Liệu bệnh Basedow chiếm 2,6% số bệnh nhân mắc bệnh nội khoa điều trị bệnh viện Bạch Mai Theo Mai Thế Trạch bệnh Basedow chiếm 1030% bệnh nhân có bệnh lý tuyến giáp đến khám bệnh viện Tỷ lệ trẻ sơ sinh bị nhiễm độc giáp chiếm khoảng 1% trường hợp nhiễm độc giáp trẻ em Bệnh gặp trẻ tuổi, tỷ lệ mắc tăng dần theo tuổi Tỷ lệ mắc bệnh trẻ em 15 tuổi chiếm khoảng 0,02%, nữ gặp nhiều nam Theo Nguyễn Thu Nhạn (1996), tỷ lệ nam/nữ 1/6 Nghiên cứu Nguyễn Thị Bánh năm 2001 viện Nhi Trung ương, tỷ lệ trẻ mắc Basedow chiếm 6,67% số trẻ bị bệnh lý tuyến giáp, nam chiếm 22,94% nữ chiếm 77,06%[14] Ở vùng đủ i-ốt, hầu hết bệnh nhân mắc bệnh Basedow có bướu giáp lan tỏa (bướu mạch) Trẻ nhỏ thời gian phơi nhiễm với mơi trường thiếu i-ốt ngắn, bên cạnh Việt Nam thức đưa chương trình phòng chống thiếu hụt i-ốt quốc gia cách tổ chức vận động người dân sử dụng muối i-ốt để phòng chống rối loạn thiếu i-ốt từ năm 1995 kỷ trước, nên hầu hết trẻ mắc bệnh Basedow có bướu cổ lan tỏa, hầu hết trẻ em bị cường giáp Basedow 1.2.2 Cơ chế bệnh sinh bệnh Basedow 1.2.2.1 Thuyết miễn dịch Basedow bệnh tự miễn, xuất kháng nguyên lạ HLA-DR nhóm màng tế bào tuyến giáp, kích thích hệ miễn dịch sản xuất tự kháng thể TRAb, TRAb gắn cạnh tranh với TSH receptor TSH màng tế bào tuyến giáp kích thích tế bào tương tự TSH, làm tế bào tuyến phát triển mặt số lượng (gây bướu cổ), tăng cường hoạt động chức năng, tổng hợp giải phóng nhiều hormon tuyến giáp vào máu gây nên biểu nhiễm độc giáp biểu tự miễn Ginsberg J (2003) khái quát chế bệnh sinh bệnh Basedow sơ đồ tương tự Volpe R (1992) sau[15] Sơ đồ 1.2 Cơ chế bệnh sinh bệnh Basedow Nguồn Ginsberg Jody (2003)[15] Trong trình hình thành bào thai, hệ miễn dịch trẻ nhận diện kiểm soát toàn kháng nguyên thể Trong trình tương tác thể với mơi trường (Stress, nhiễm trùng, chấn thương vv ), số cá thể nhiều kháng nguyên thể bị thay đổi trở thành kháng nguyên lạ 10 Trong bệnh Basedow người ta thấy xuất kháng nguyên lạ HLA-DR nhóm bề mặt màng tế bào tuyến giáp, kết hợp với giảm số lượng tế bào T ức chế tuyến giáp (Ts-T suppresor) làm giảm khả ức chế tế bào T hỗ trợ T helper Các tế bào Th đặc hiệu giải phóng kích thích đặc hiệu lên bạch cầu đơn nhân làm tăng sản xuất interferon γ (IFN- γ), IFN- γ kích thích vào tế bào tuyến giáp làm bộc lộ nhiều kháng nguyên HLA-DR nhóm Các tế bào Th đặc hiệu giải phóng kích thích tế bào lympho B làm tăng sản xuất tự kháng thể kích thích tuyến giáp (TRSAb: TSH Receptor Stimulating Auto-antibody) TRSAb gắn cạnh tranh với TSH vào receptor TSH màng tế bào tuyến giáp kích thích làm tăng trình diện kháng ngun HLA-DR nhóm lên bề mặt tế bào tuyến giáp, kết tế bào tuyến giáp trở thành tế bào trình diện kháng nguyên kích thích tế bào Th đặc hiệu để trì trình bệnh lý Nồng độ T3, T4 tăng máu có tác động làm giảm số lượng chức tế bào Ts, tế bào Th lại tiếp tục giải phóng q trình bệnh lý trì Dưới tác động kích thích TRSAb, tế bào tuyến giáp tăng sinh số lượng, tăng cường hoạt động chức năng, cần nhiều oxy chất dinh dưỡng dẫn tới tăng sinh mạch máu tuyến giáp, mở shunt động - động mạch, động - tĩnh mạch để đáp ứng với nhu cầu gia tăng hoạt động tế bào tuyến T3, T4 tăng máu làm cho trẻ trạng thái cường giao cảm, nhịp tim tăng, cung lượng tim tăng, tốc độ dòng chảy qua tuyến giáp tăng cao, máu từ chỗ rộng qua chỗ hẹp tốc độ tăng nhiều gây nên bướu mạch lâm sàng (rung mưu, tiếng thổi tâm thu, tiếng thổi liên tục tuyến giáp) Kỹ thuật xét nghiệm phát nồng độ TRAb nói chung máu (bao gồm TRSAb, TRBAb TRNAb), không phân tách loại kháng thể đơn lẻ Các xét nghiệm siêu nhạy có khả phát TRAb máu 95-100% trẻ em mắc bệnh Basedow thời điểm chẩn đoán [16] TÀI LIỆU THAM KHẢO Mai Thế Trạch, Nguyễn Thy Khuê (2003) Bệnh Basedow Nội tiết học đại cương `Nhà xuất Y học, , 150-154 Tạ Văn Bình (2007) Nhiễm độc giáp Bệnh học tuyến giáp, Nhà xuất Y học, Mai Thế Trạch, Nguyễn Thy Khuê (2003) Bệnh lý tuyến giáp thai nghén Nội tiết học đại cương` Nhà xuất Y học, , 203-209 Fisher DA (1994) Graves’ disease in children Curr Ther Endocrinol Metab 5, 71–74 Bệnh học nội khoa, tập II (2008) Bệnh Basedow Giáo trình giảng dạy đại học sau đại học, Nxb Quân đội nhân dân, 107-130 Tạ Văn Bình (2004) Bệnh Grave - Basedow Chuyên đề Nội tiết Chuyển hoá, Nxb Y học, , 52-88 Terry F Davies `Douglas S Ross (2013) Pathogenesis of Graves' disease Up to Date Vijayakumar, A., et al (2014) Thyrotoxic Periodic Paralysis: Clinical Challenges Journal of Thyroid Research 2014, Mai Thế Trạch, Nguyễn Thy Khuê (2003) Những kiến thức tuyến giáp Nội tiết học đại cương `Nhà xuất Y học, , 131-138 10 Weetman AP (2000) Graves' disease N Engl J Med, 343(17), 1236-1248 11 WHITEHEAD, R.W (1969) Historical Annotation: Robert James Graves, Physician, Educator, Scientist Circulation 39, 719-721 12 Hull, G (1998) Caleb Hillier Parry 1755-1822: a notable provincial physician Journal of the Royal Society of Medicine 91, 335-338 13 Meng, W (1999) [Carl Adolph von Basedow on the 200th anniversary of his birth] Zeitschrift fur arztliche Fortbildung und Qualitatssicherung 93 Suppl 1, 5-10 14 Nguyễn Thị Bánh (2003) Tình hình bệnh nội tiết 10 năm viện Nhi Quốc gia Luận văn tốt nghiệp Bác sỹ chuyên khoa cấp II, 15 Ginsberg, J (2003) Diagnosis and management of Graves' disease Cmaj 168, 575-585 16 Ginsberg J (2000) Clinical use of inmmunological assay of TSH receptor antibodies Endocrine Journal, 47, 100 17 Vũ Triệu An (2001) Những tế bào tham gia vào đáp ứng miễn dịch, Miễn dịch học Nhà xuất Y học, , 105-125 18 Bartley, G.B., et al (1996) Chronology of Graves' ophthalmopathy in an incidence cohort American journal of ophthalmology 121, 426-434 19 Tallstedt, L., et al (1992) Occurrence of Ophthalmopathy after Treatment for Graves' Hyperthyroidism New England Journal of Medicine 326, 1733-1738 20 Iyer, S and Bahn, R (2012) Immunopathogenesis of Graves' ophthalmopathy: the role of the TSH receptor Best practice & research Clinical endocrinology & metabolism 26, 281-289 21 Kahaly, G.J., et al (2005) Alpha-fodrin as a putative autoantigen in Graves' ophthalmopathy Clinical and experimental immunology 140, 166-172 22 Bull, R.H., et al (1993) Pretibial myxoedema: a manifestation of lymphoedema? Lancet 341, 403-404 23 Villanueva, R., et al (2003) Sibling recurrence risk in autoimmune thyroid disease Thyroid 13, 761-764 24 Matos-Santos, A., et al (2001) Relationship between the number and impact of stressful life events and the onset of Graves' disease and toxic nodular goitre Clin Endocrinol (Oxf) 55, 15-19 25 Kung, A.W (1995) Life events, daily stresses and coping in patients with Graves' disease Clin Endocrinol (Oxf) 42, 303-308 26 Topcu, C.B., et al (2012) Effect of stressful life events on the initiation of graves' disease International journal of psychiatry in clinical practice 16, 307-311 27 Da Silva, J.A (1995) Sex hormones, glucocorticoids and autoimmunity: facts and hypotheses Annals of the rheumatic diseases 54, 6-16 28 Bartalena, L., et al (2002) Amiodarone-induced thyrotoxicosis: a difficult diagnostic and therapeutic challenge Clin Endocrinol (Oxf) 56, 23-24 29 Burikhanov, R.B and Matsuzaki, S (2000) Excess iodine induces apoptosis in the thyroid of goitrogen-pretreated rats in vivo Thyroid 10, 123-129 30 Stephen La FranChi (2013) Treatment and prognosis of Grave' disease in children and adolescents Up to Date, 17(3) 31 Barnes HV `Blizzard RM (1977) Antithyroid drug therapy for toxic diffuse goiter (Graves disease): thirty years experience in children and adolescents J Pediatr Gastroenterol Nutr, 91, 313-320 32 Cooper, D.S (2005) Antithyroid Drugs New England Journal of Medicine 352, 905-917 33 Bahn Chair, R.S., et al (2011) Hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis: management guidelines of the American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologists Thyroid 21, 593-646 3.4 Werner, M.C., et al (1989) Adverse effects related to thionamide drugs and their dose regimen The American journal of the medical sciences 297, 216-219 35 Liaw, Y.F., et al (1993) Hepatic injury during propylthiouracil therapy in patients with hyperthyroidism A cohort study Annals of internal medicine 118, 424-428 36 Watanabe, N., et al (2012) Antithyroid drug-induced hematopoietic damage: a retrospective cohort study of agranulocytosis and pancytopenia involving 50,385 patients with Graves' disease J Clin Endocrinol Metab 97, E49-53 37 Cooper, D.S., et al (1983) Agranulocytosis associated with antithyroid drugs Effects of patient age and drug dose Annals of internal medicine 98, 26-29 38 Tamai, H., et al (1989) Methimazole-induced agranulocytosis in Japanese patients with Graves' disease Clin Endocrinol (Oxf) 30, 525-530 39 Sato, H., et al (2000) High prevalence of antineutrophil cytoplasmic antibody positivity in childhood onset Graves' disease treated with propylthiouracil J Clin Endocrinol Metab 85, 4270-4273 40 Dolman, K.M., et al (1993) Vasculitis and antineutrophil cytoplasmic autoantibodies associated with propylthiouracil therapy Lancet 342, 651-652 41 Sera, N., et al (2000) Treatment with propylthiouracil is associated with appearance of antineutrophil cytoplasmic antibodies in some patients with Graves' disease Thyroid 10, 595-599 42 FDA (2012) MedWatch Safety Alerts for Human Medical Products Propylthiouracil (PTU), US Food and Drug Administration 43 Perozim, L.M., et al (1993) Treatment of Graves' disease: effects of the administration of L-thyroxine associated with methimazole as a single daily dose The European journal of medicine 2, 70-74 44 Birrell, G and Cheetham, T (2004) Juvenile thyrotoxicosis; can we better? Archives of disease in childhood 89, 745-750 45 Barrio R `López-Capapéb M `Martinez-Badás I `et al and al., E (2005) Acta Paediatr Acad Sci Hung, 94(11), 1583-1589 46 Raza, J., et al (1999) Thyrotoxicosis in children: thirty years' experience Acta paediatrica (Oslo, Norway : 1992) 88, 937-941 47 Lippe, B.M., et al (1987) Hyperthyroidism in children treated with long term medical therapy: twenty-five percent remission every two years J Clin Endocrinol Metab 64, 1241-1245 48 Gorton, C., et al (1987) Remission in children with hyperthyroidism treated with propylthiouracil Long-term results Am J Dis Child 141, 1084-1086 49 Hung W `Wilkins L `Blizzard RM (1981) Medical therapy of thyrotoxicosis in children Pediatrics, 30, 17-26 50 Nguyễn Ngọc Lanh (2002) Định lượng Kháng thể kháng thụ thể TSH (TRAb) bệnh nhân mắc Basedow Tạp chí Nghiên cứu Y hoc, 8, 15-17 51 Zakarija MJ (1983) Immunochemical characterization of the thyroidstimulating antibody (TSab) of Graves' disease: evidence for restricted heterogeneity J Clin Lab Immunol, 10, 77-85 52 Totterman, T.H., et al (1979) Evidence for thyroid antigen-reactive T lymphocytes infiltrating the thyroid gland in Graves' disease Clin Endocrinol (Oxf) 11, 59-68 53 Ngơ Thị Phượng, Tạ Văn Bình (2008) Nghiên cứu thay đổi số triệu chứng lâm sàng xét nghiệm bệnh nhân B sau tháng điều trị nội khoa Báo cáo toàn văn đề tài khoa học` Hội nghị khoa học toàn quốc 54 Cappelli C `Pirola I `De Martino E `et al (2007) The role of imaging in Graves' disease: A cost-effectiveness analysis Eur J Radiol, 6(4), 11251139 55 Romaldini, J.H., et al (1983) Comparison of effects of high and low dosage regimens of antithyroid drugs in the management of Graves' hyperthyroidism J Clin Endocrinol Metab 57, 563-570 56 Benker, G., et al (1995) Response to methimazole in Graves' disease The European Multicenter Study Group Clin Endocrinol (Oxf) 43, 257-263 57 Reinwein, D., et al (1993) A prospective randomized trial of antithyroid drug dose in Graves' disease therapy European Multicenter Study Group on Antithyroid Drug Treatment J Clin Endocrinol Metab 76, 1516-1521 58 Hashizume, K., et al (1991) Administration of Thyroxine in Treated Graves' Disease New England Journal of Medicine 324, 947-953 59 Tamai, H., et al (1995) Lack of effect of thyroxine administration on elevated thyroid stimulating hormone receptor antibody levels in treated Graves' disease patients J Clin Endocrinol Metab 80, 1481-1484 60 Pfeilschifter, J and Ziegler, R (1997) Suppression of serum thyrotropin with thyroxine in patients with Graves' disease: effects on recurrence of hyperthyroidism and thyroid volume Eur J Endocrinol 136, 81-86 61 Rittmaster, R.S., et al (1998) Effect of methimazole, with or without Lthyroxine, on remission rates in Graves' disease J Clin Endocrinol Metab 83, 814-818 62 Douglas S Ross and Cooper, D.S (2013) Diagnosis of hyperthyroidism Up to Date 21.2 63 Paul S and Lemeshow, L.a.S Sample size for sample survey, Sampling of population 175-186-243 64 Lavard L `Ranløv I `Perrild H `et al (1994) Incidence of juvenile thyrotoxicosis in Denmark ` 1982-1988 Eur J Endocrinol, 130(6), 565568 65 Yin, X., et al (2007) Thyroid epigenetics: X chromosome inactivation in patients with autoimmune thyroid disease Annals of the New York Academy of Sciences 1110, 193-200 66 Cassio, A., et al (2006) Influence of gender and pubertal stage at diagnosis on growth outcome in childhood thyrotoxicosis: results of a collaborative study Clin Endocrinol (Oxf) 64, 53-57 67 Saxena KM `Crawford JD `Talbot NB (1964) Childhood thyrotoxicosis: a longer term perspective Br Med J, 2, 1153-1158 68 TVaidya VA `Bongiovanni AM `Parks JS `et al (1974) Twenty-two years’ experience in the medical management of juvenile thyrotoxicosis Pediatrics, 54, 565-570 69 Stephen Lafranchi, M (2013) Clinical manifestations and diagnosis of hyperthyroidism in children and adolescents Uptodate 70 Vitti, P (2000) Grey scale thyroid ultrasonography in the evaluation of patients with Graves’ disease European Journal of Endocrinology 71 Jin Ook Chung, D.H.C (2010) Ultrasonographic Features of Papillary Thyroid Carcinoma in Patients with Graves' Disease PMC 72 Ralls PW, M.D (1988) Color-flow Doppler sonography in Graves disease: "thyroid inferno 73 Douglas S Ross, M (2013) Pharmacology and toxicity of thionamides UpToDateWolters Kluwer Health Up to Date 74 Stephen Lafranchi, M., et al (2013) Treatment and prognosis of Graves' disease in children and adolescents uptodate 75 Werner MC1, R.J., Bromberg N, at all (1989) Adverse effects related to thionamide drugs and their dose regimen The American journal of the medical sciences 76 Ohye H `Minagawa A `Noh JY `et al (2013) Antithyroid Drug Treatment for Graves' Disease in Children: A Long-term Retrospective Study at a Single Institution Thyroid, 9, 219-225 77 Carlo Ceccarelli, et al (2007) Prognostic Value of Thyrotropin Receptor Antibodies (TRAb) in Graves’ Disease: A 120 Months Prospective Study Endocrine Journal 78 Foley TP Jr, W.C., New A (1987) Juvenile Graves disease: usefulness and limitations of thyrotropin receptor antibody determinations J Pediatr Endocrinol Metab 79 Hoàng, N.B (2005) Nhận xét kết số yếu tố ảnh hưởng đến điều trị bệnh cường giáp trạng thuốc kháng giáp trạng tổng hợp trẻ em bệnh viện Nhi Trung ương Luận văn thạc sỹ y học MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1: TỔNG QUAN .3 1.1 Giải phẫu sinh lý tuyến giáp 1.1.1 Giải phẫu .3 1.1.2 Sinh lý tổng hợp hormon tuyến giáp .4 1.1.3 Tác dụng sinh học hormon tuyến giáp 1.1.4 Điều hòa tiết hormon tuyến giáp .6 1.2 Bệnh Basedow .7 1.2.1 Định nghĩa, danh pháp, dịch tễ học .7 1.2.2 Cơ chế bệnh sinh bệnh Basedow 1.2.4 Biểu lâm sàng 15 1.2.5 Điều trị 18 1.3 TRAb với số số sinh học kết điều trị .29 1.3.1 Tự kháng thể TRAb thay đổi q trình điều trị 29 1.3.2 TRAb với số số sinh học 37 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 41 2.1 Đối tượng nghiên cứu .41 2.1.1 Đối tượng địa điểm nghiên cứu 41 2.1.2 Thời gian nghiên cứu 41 2.1.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán 41 2.1.4 Tiêu chuẩn lựa chọn 41 2.1.5 Tiêu chuẩn loại trừ .42 2.2 Phương pháp nghiên cứu 43 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu .43 2.2.2 Chọn mẫu 44 2.3 Tiêu chuẩn đánh giá 44 2.3.1 Tiêu chuẩn phân độ bướu cổ lâm sàng theo WHO, ICCIDD 44 2.3.2 Tiêu chuẩn phân thể bướu cổ .44 2.3.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán bướu cổ siêu âm theo WHO/ICCIDD Gutekunts 45 2.3.4 Tiêu chuẩn đánh giá tổn thương mắt dựa vào phân độ NO SPECS 45 2.3.5 Tiêu chuẩn đánh giá kết điều trị 46 2.3.6 Mối liên quan TRAb số thông số sinh học với kết điều trị Basedow 46 2.4 Phương pháp thu thập số liệu 47 2.4.1 Khám lâm sàng 47 2.4.2 Cận lâm sàng .48 2.4.3 Phương tiện kỹ thuật định lượng TRAb: Bằng TR-AB-CT 49 2.4.4 Định lượng TPOAb .52 2.4.5 Định lượng TGAb .53 2.4.6 Điều trị nội khoa theo dõi .53 2.5 Xử lý số liệu .57 2.6 Khía cạnh đạo đức đề tài 57 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 58 3.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 58 3.2 Kết điều trị nội khoa Methimazole 69 3.3 Mối tương quan nồng độ TRAb số số sinh học với kết điều trị tái phát .74 Chương 4: BÀN LUẬN .85 4.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 85 4.2 Kết điều trị nội khoa Methimazole 92 4.3 Mối tương quan nồng độ TRAb số số sinh học với kết điều trị tái phát .96 KẾT LUẬN 103 KIẾN NGHỊ .105 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Phân độ bệnh lý mắt Basedow 13 Bảng 2.1 Tiêu chuẩn phân độ bướu cổ lâm sàng theo WHO, ICCIDD 44 Bảng 2.2 Thể tích tuyến giáp bình thường chung cho nam nữ 45 Bảng 2.3 Phân độ tổn thương mắt NO SPECS 45 Bảng 3.1 Tuổi giới đối tượng nghiên cứu 58 Bảng 3.2 Tần xuất triệu chứng 62 Bảng 3.3 Huyết áp nhịp tim đối tượng nghiên cứu 63 Bảng 3.4 Chỉ số huyết động siêu âm Doppler mạch tuyến giáp 63 Bảng 3.5 Phân độ bướu cổ lâm sàng .64 Bảng 3.6 Thể tích tuyến giáp siêu âm đối tượng nghiên cứu so với thể tích tuyến giáp bình thường theo Gutertkunst .65 Bảng 3.7 Nồng độ hormon tuyến giáp giáp TRAb thời điểm chẩn đoán 66 Bảng 3.8 Thời gian điều trị nội khoa đối tượng nghiên cứu .70 Bảng 3.9 Thời gian điều trị nội khoa đối tượng nghiên cứu theo nhóm 70 Bảng 3.10 Thời gian điều trị cơng trung bình 71 Bảng 3.11 Thời gian điều trị cơng theo nhóm 71 Bảng 3.12 Liều MMI sử dụng đối tượng nghiên cứu theo nhóm tuổi 72 Bảng 3.13 Tác dụng khơng mong muốn MMI q trình điều trị 73 Bảng 3.14 Nồng độ TRAb thời điểm kết thúc điều trị 73 Bảng 3.15 Tỷ lệ tái phát bệnh thời gian dõi năm 73 Bảng 3.16 Tỷ lệ tái phát bệnh theo thời gian điều trị nội khoa 74 Bảng 3.17 Sự thay đổi nồng độ TRAb trước sau điều trị MMI 74 Bảng 3.18 Nồng độTRAb thời điểm chẩn đoán với tái phát bệnh 75 Bảng 3.19 Nồng độ TRAb thời điểm kết thúc điều trị với tái phát bệnh 75 Bảng 3.20 Mối liên quan mức độ giảm nồng độ TRAb thời điểm kết thúc điều trị với tái phát bệnh 76 Bảng 3.21 Mối liên quan TRAb thời điểm kết thúc điều trị thể tích tuyến giáp lúc chẩn đoán với tái phát bệnh 76 Bảng 3.22 Mối liên quan TRAb thời điểm kết thúc điều trị biểu mắt với tái phát bệnh .77 Bảng 3.23 Mối liên quan TRAB nồng độ T3 thời điểm lúc kết thúc điều trị với tái phát bệnh 77 Bảng 3.24 Mối liên quan nồng độ TRAb thời điểm kết thúc điều trị với liều MMI công với tái phát bệnh 78 Bảng 3.25 Mối liên quan giới tính với tái phát bệnh 78 Bảng 3.26 Mối liên quan độ bướu cổ với tái phát bệnh .79 Bảng 3.27 Mối liên quan bướu mạch với tái phát bệnh .79 Bảng 3.28 Mối liên quan nồng độ T3 lúc chẩn đoán tái phát bệnh 80 Bảng 3.29 Mối liên quan tỷ số T3/T4 lúc chẩn đoán tái phát bệnh 80 Bảng 3.30 Mối liên quan T3/T4 lúc kết thúc điều trị với tái phát bệnh 81 Bảng 3.31 Đường cong ROC nồng độ TRAB lúc chẩn đoán tái phát bệnh 82 Bảng 3.32 Đường cong ROC nồng độ TRAB lúc kết thúc với tái phát .84 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Thời gian từ xuất triệu chứng lâm sàng đến chẩn đoán 59 Biểu đồ 3.2 Lý vào viện đối tượng nghiên cứu 60 Biểu đồ 3.3 Thể trạng đối tượng nghiên cứu thời điểm chẩn đoán 61 Biểu đồ 3.4 Tỷ lệ Anti TPO dương tính thời điểm chẩn đoán 66 Biểu đồ 3.5 Tỷ lệ Anti TG dương tính thời điểm chẩn đốn 67 Biểu đồ 3.6 Nồng độ enzym gan đối tượng thời điểm chẩn đoán 68 Biểu đồ 3.7 Nồng độ Kali máu đối tượng nghiên cứu thời điểm chẩn đoán 68 Biểu đồ 3.8 Tỷ lệ giảm bạch cầu đối tượng nghiên cứu thời điểm chẩn đoán 69 Biểu đồ 3.9 Tỷ lệ ổn định bệnh thời điểm kết thúc điều trị .69 Biểu đồ 3.10 Đường cong ROC nồng độ TRAB lúc chẩn đoán tái phát bệnh 82 Biểu đồ 3.11 Đường cong ROC nồng độ TRAB lúc kết thúc với tái phát 83 DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1 Điều hòa tổng hợp hormon giáp Sơ đồ 1.2 Cơ chế bệnh sinh bệnh Basedow Sơ đồ 1.3 Sinh bệnh học bệnh lý mắt bệnh Basedow 13 Sơ đồ 1.4 Cấu trúc PTU, Methimazole Thiourea 19 Sơ đồ 1.5 Tổng hợp hormon tuyến giáp vị trí tác dụng thuốc kháng giáp trạng tổng hợp .20 Sơ đồ 1.6 Cấu trúc phân tử receptor TSH người 30 Sơ đồ 1.7 Các tế bào T bệnh nhân Basedow phản ứng với mẩu peptide từ kháng nguyên tuyến giáp 30 Sơ đồ 1.8 Tế bào trình diện kháng nguyên 31 Sơ đồ 1.9 Cấu trúc phân tử loại tự kháng thể TRSAb, TRBAb TRNAb bệnh Basedow 32 Sơ đồ 1.10 Cơ chế gắn tự kháng thể TRAb lên thụ thể TSH 33 Sơ đồ 1.11 Tác dụng ức chế miễn dịch thuốc kháng giáp .36 Sơ đồ 2.1 Quy trình khám xét nghiệm .49 Sơ đồ 2.2 Sơ đồ nghiên cứu 56 ... bệnh Basedow nhận xét kết điều trị bệnh Basedow số yếu tố liên quan Như vậy, nước ta chưa có nghiên cứu đầy đủ lĩnh vực Nhi khoa mối liên quan tự kháng thể TRAb số thông số sinh học đến kết điều. .. nhóm Methimazole Nghiên cứu mối tương quan kháng thể kháng thụ thể TSH (TRAb) số số sinh học đến kết điều trị bệnh Basedow trẻ em Methimazole Chương TỔNG QUAN 1.1 Giải phẫu sinh lý tuyến giáp... điều trị tái phát bệnh Basedow trẻ em điều trị nội khoa Vì chúng tơi tiến hành nghiên cứu đề tài với mục tiêu: Đánh giá hiệu điều trị bệnh Basedow trẻ em thuốc kháng giáp trạng tổng hợp nhóm Methimazole