Kết quả sống còn và các yếu tố liên quan sau 2 năm điều trị của bạch cầu cấp dòng lympho trẻ em

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - PHAN THỊ THU TRANG KẾT QUẢ SỐNG CÒN VÀ CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN SAU NĂM ĐIỀU TRỊ CỦA BẠCH CẦU CẤP DÒNG LYMPHO TRẺ EM LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2021 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - PHAN THỊ THU TRANG KẾT QUẢ SỐNG CÒN VÀ CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN SAU NĂM ĐIỀU TRỊ CỦA BẠCH CẦU CẤP DÒNG LYMPHO TRẺ EM CHUYÊN NGÀNH: NHI: HUYẾT HỌC – UNG BƯỚU MÃ SỐ: CK 62 72 16 30 LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS HUỲNH NGHĨA THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2021 i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tơi Các số liệu kết luận văn hoàn toàn trung thực chưa công bố cơng trình nghiên cứu khác Tác giả luận văn Phan Thị Thu Trang ii MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN i DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT iv DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT iv DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG ANH .v DANH MỤC CÁC BẢNG vii DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ ix ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Đại cương 1.2 Dịch tễ học 1.3 Sinh bệnh học 1.4 Lâm sàng .7 1.5 Các yếu tố xét nghiệm 1.6 Chẩn đoán 10 1.7 Phân loại 10 1.8 Chẩn đoán phân biệt 15 1.9 Điều trị bệnh bạch cầu lympho cấp trẻ em 16 1.10 Các nghiên cứu BCCDL trẻ em .24 1.11 Sơ lược phác đồ điều trị Bệnh viện Nhi đồng 30 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 38 2.1 Thiết kế nghiên cứu .38 2.2 Đối tượng nghiên cứu 38 2.3 Phương pháp chọn mẫu .38 2.4 Cỡ mẫu nghiên cứu .39 2.5 Biến số 40 2.6 Phương pháp thu thập kiện 49 2.7 Lưu đồ tiến hành nghiên cứu 50 2.8 Phương pháp xử lý số liệu phân tích kết 51 2.9 Vấn đề y đức .51 CHƯƠNG KẾT QUẢ 52 3.1 Xác định đặc điễm dịch tễ, lâm sàng, phân nhóm nguy cơ, điều trị giai đoạn cơng bạch cầu cấp dịng lympho trẻ em 54 iii 3.2 Xác định kết điều trị Bạch cầu cấp dòng lympho trẻ em .60 3.3 Xác định xác suất sống yếu tố liên quan sống Bạch cầu cấp dòng lympho trẻ em 70 CHƯƠNG BÀN LUẬN .81 4.1 Xác định đặc điễm dịch tễ, lâm sàng, phân nhóm nguy cơ, điều trị giai đoạn công bạch cầu cấp dòng lympho trẻ em 81 4.2 Xác định kết điều trị Bạch cầu cấp dòng lympho trẻ em Bệnh viện Nhi đồng 97 4.3 Xác định xác suất sống yếu tố liên quan sống Bạch cầu cấp dòng lympho trẻ em .121 4.4 Điểm mạnh, điễm yếu nghiên cứu 134 KẾT LUẬN 136 KIẾN NGHỊ 138 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC iv DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT Chữ viết tắt Tiếng Việt BCC Bạch cầu cấp BCCDL Bạch cầu cấp dòng lympho BCCDLB Bạch cầu cấp dòng lympho B BCCDLT Bạch cầu cấp dòng lympho T BCCDT Bạch cầu cấp dòng tủy DAMD Dấu ấn miễn dịch TB Tiêm bắp TDD Tiêm da TMC Tiêm mạch chậm TTM Truyền tĩnh mạch TKTƯ Thần kinh trung ương v DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG ANH Nghĩa tiếng Việt Từ viết tắt Tiếng Anh/ Pháp BFM Berlin-Frankfurt-Munster CALGB The Cancer and Leukemia Group B Tổ chức ung thư bạch cầu cấp Anh CCSS Childhood Cancer Survivor Study Tổ chức nghiên cứu sống ung thư trẻ em CCG Children Cancer Group Tổ chức ung thư trẻ em CD markers Clusters of differentiation markers Dấu ấn miễn dịch (tế bào) CNS Central nervous system Hệ thần kinh trung ương COALL Cooperative ALL Study Group Tổ chức phối hợp nghiên cứu bạch cầu cấp lympho COG Children oncolocy group Tổ chức ung thư trẻ em CTSCAN Computed tomography scan Chụp cắt lớp điện toán DNA Deoxyribo nucleic acid EFS Event-free survival Sống cịn khơng biến cố EGIL European Group for the Immunological Characterization of Leukemias Nhóm Châu Âu đặc điểm miễn dịch bạch cầu cấp IT Intrathecal injection Tiêm thuốc vào khoang nội tủy FAB French-American-British Cooperative Working Group Tổ chức hợp tác Anh Pháp Mỹ JCCLSG Japanese Children’s Cancer and Leukemia Study Group Nhóm nghiên cứu ung thư bạch cầu cấp trẻ em Nhật Bản FiO2 Fractional inspired O2 Phân suất oxy khí thở vào FISH Fluorescent in situ hybridization FRALLE Protocole de traitement des leucemies aigues lymphoblastiques de l’enfant Phác đồ điều trị ung thư máu trẻ em HR High risk Nguy cao vi NCI National Cancer Institute Viện ung thư quốc gia Mỹ NCCN National Comprehensive Cancer Network Mạng lưới ung thư quốc gia Mỹ NCPAP Nasal Continuous Positive Airway Pressure Thở áp lực dương liên tục qua mũi NSE Non specific esterase Esterase không đặc hiệu NORPHO Nordic Society of Hiệp hội Huyết học Ung thư trẻ em Bắc Âu Pediatric Hematology and Oncology MPO Myeloperoxidase MRD Minimal residual disease Tồn lưu bệnh tối thiểu MRI Magnetic Resonance Imaging Chụp cộng hưởng từ MRC UKALL Medical Research Council United Kingdom Acute Lymphoblastic Leukemia Hội đồng nghiên cứu Bạch cầu cấp lympho trẻ em Vương Quốc Anh Neu Neutrophil Bạch cầu đa nhân trung tính PCR Polymerase chain reaction PET CT Positron Emission Tomography and Computed Tomography Chụp cắt lớp phát xạ Positron PLT Platelet Tiểu cầu OS Overall Survival Sống cịn tồn SIADH Syndrome of Inappropriate Antidiuretic Hormone Secretion Hội chứng tăng tiết ADH khơng thích hợp SBB Sudan black B SEER Surveillance, Epidemiology, and End Results Chương trình giám sát dịch tễ kết điều trị SJCRH St Jude Children's Research Hospital Nghiên cứu bệnh viện St Jude SR Standard risk Nguy chuẩn TCCSG Tokyo Children’s Cancer Study Group Tổ chức nghiên cứu ung thư trẻ em Tokyo TPOG Taiwan Pediatric Oncology Group Tổ chức ung thư trẻ em Đài Loan vii DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Nhuộm hóa tế bào phân biệt BCCDT BCCDL 10 Bảng 1.2 Phân loại hình thái tế báo BCCDL theo FAB 11 Bảng 1.3 Dấu ấn miễn dịch dùng phân loại BCC 12 Bảng 1.4 Tỉ lệ kiểu bất thường di truyền học tương quan với tỉ lệ sống năm không biến cố BCCDL 14 Bảng 1.5 Xác suất sống cịn khơng biến cố xác suất sống tồn năm BCCDL trẻ em theo số phác đồ 19 Bảng 1.6 Các yếu tố nguy để đánh giá trẻ em BCCDL 20 Bảng 2.1 Định nghĩa biến số 42 Bảng 3.1 Đặc điểm dịch tễ BCCDL trẻ em 54 Bảng 3.2 Nơi sinh sống bệnh nhân BCCDL trẻ em 55 Bảng 3.3 Đặc điểm dấu hiệu ban đầu BCCDL trẻ em 56 Bảng 3.4 Bạch cầu máu cao trước điều trị BCCDL trẻ em 57 Bảng 3.5 Đặc điểm xâm lấn não, tinh hoàn BCCDL trẻ em 58 Bảng 3.6 Phân nhóm theo dấu ấn miễn dịch phân nhóm theo nguy BCCDL trẻ em 59 Bảng 3.7 Đặc điểm điều trị giai đoạn công BCCDL trẻ em 59 Bảng 3.8 Đánh giá lui bệnh sau điều trị công BCCDL trẻ em 60 Bảng 3.9 Tình trạng thiếu thuốc hóa trị nhóm MRD âm MRD dương sau công BCCDL trẻ em 61 Bảng 3.10 Phân bố BCCDL theo dấu ấn miễn dịch nhóm MRD dương sau công 61 Bảng 3.11 Nguyên nhân không đánh giá MRD BCCDL trẻ em 62 Bảng 3.12 Các biến chứng nặng BCCDL trẻ em giai đoạn công 62 Bảng 3.13 Biến chứng ngoại khoa có định phẫu thuật BCCDL trẻ em giai đoạn công 63 Bảng 3.14 Biến chứng nặng khác cần hồi sức tích cực BCCDL trẻ em giai đoạn công 64 Bảng 3.15 Đặc điểm tái phát BCCDL trẻ em 64 Bảng 3.16 Đặc điểm vị trí tái phát theo phân nhóm BCCDL trẻ em 65 Bảng 3.17 Đặc điểm tình trạng bệnh BCCDL trẻ em tử vong 67 viii Bảng 3.18 Nguyên nhân tử vong BCCDL trẻ em 68 Bảng 3.19 Tần suất tử vong BCCDL nguyên nhân nhiễm trùng theo giai đoạn hóa trị 68 Bảng 3.20 Phân tích đơn biến liên quan yếu tố dịch tễ, chẩn đốn ảnh hưởng thời gian sống cịn toàn BCCDL trẻ em 72 Bảng 3.21 Phân tích đơn biến liên quan yếu tố điều trị, diễn tiến bệnh với thời gian sống cịn tồn BCCDL trẻ em 76 Bảng 3.22 Phân tích đa biến theo mơ hình hồi quy COX yếu tố liên quan thời gian sống toàn BCCDL trẻ em 80 Bảng 4.1 So sánh đặc điểm vể tuổi BCCDL trẻ em số nghiên cứu 83 Bảng 4.2 So sánh đặc điểm dấu hiệu ban đầu BCCDL trẻ em số nghiên cứu 88 Bảng 4.3 So sánh số lượng bạch cầu máu cao ban đầu BCCDL trẻ em số nghiên cứu 90 Bảng 4.4 So sánh đặc điểm đánh giá xâm lấn não BCCDL trẻ em số nghiên cứu 91 Bảng 4.5 So sánh phân loại theo dấu ấn miễn dịch BCCDL trẻ em số nghiên cứu 95 Bảng 4.6 So sánh nhóm nguy BCCDL trẻ em số nghiên cứu 96 Bảng 4.7 So sánh tỉ lệ lui bệnh sau công BCCDL trẻ em số nghiên cứu 102 Bảng 4.8 So sánh đặc điểm tái phát BCCDL trẻ em số nghiên cứu 111 Bảng 4.9 So sánh thời điễm tái phát BCCDL trẻ em số nghiên cứu 113 Bảng 4.10 So sánh tỉ lệ tử vong BCCDL trẻ em số nghiên cứu 115 Bảng 4.11 So sánh thời điểm tử vong hóa trị BCCDL trẻ em số nghiên cứu 117 Bảng 4.12 So sánh nguyên nhân tử vong BCCDL trẻ em số nghiên cứu nước phát triển 122 Bảng 4.13 Xác suất sống tồn xác suất sống cịn khơng biến cố năm BCCDL trẻ em theo số phác đồ .129 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Phác đồ điều trị BCCDL T Phác đồ giai đoạn công Thuốc Đường Liều lượng Ngày Ghi 1,5 mg/m2 1, 8, 15, tối đa 2mg dùng Vincristine TTM phút Daunorubicine Prednisone 22 TTM 25 mg/m2 30 mg/m2 x Uống 1, 8, 15, Có thể thay Doxorubicin, 22 Idarubicin 1-28 Có thể thay Methyprednisolone TMC liều 4/5 liều Prednisone L-Asparaginase IT Methotrexate TB 6000 UI/kg x Từ ngày Có thể thay Erwinia (khi có dị ứng với L’asparaginase) TTM liều Tiêm kênh Liều theo tuổi 1, 8, 29 tuỷ Đánh giá đáp ứng tủy: tủy đồ độ tồn lưu tế bào ác tính (MRD) vào ngày 29, MRD> 0,1% tiếp tục phác đồ, đánh giá lại MRD sau củng cố , MRD < 0,1% tính có lui bệnh, MRD ≥ 0,1% tính khơng lui bệnh Phác đồ giai đoạn củng cố: Bắt đầu ngày 29 Neu ≥ 750/uL PLT ≥ 75k/uL (sau ngày 36 giai đoạn công) Khi bắt đầu giai đoạn củng cố, phép ngưng hóa trị vào ngày thứ 29 có ức chế tủy (NEU < 750/uL PLT < 75k/uL) có nhiễm trùng nặng Thuốc Đường Liều lượng Ngày Tuổi 8, 15, 22, 29 cho dùng IT Methotrexate Tiêm kênh tuỷ Liều Liều theo tuổi HR 1, cho CNS 1, 8, 15, 22 cho bệnh nhân khác Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Ghi Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Cyclophosphamide TTM 1000 mg/m2 Đa truyền dịch 1, 29 Mesna giải độc TMC Cytarabine 75 mg/m2 1-4, 8-11, 29-32, TDD Mercaptopurine Uống Vincristine TTM 36-39 60 mg/m2 1-14,29-42 1,5 mg/m2 15, 22, 43, 50 tối đa 2mg 6000 UI/kg x Từ ngày 15 43 Có phút TB L-Asparaginase TTM thể thay Erwinia (khi dị ứng liều với L’asparaginase)  Xạ trị tinh hoàn: Bệnh nhân với xâm lấn tinh hồn cịn tồn sau kết thúc giai đoạn công nhận xạ trị vào giai đoạn củng cố (cần thiết phải sinh thiết tinh hồn có tổn thương nghi ngờ) Trong tuần đầu giai đoạn củng cố Liều 2400 cGy 12 phân liều ngày 200 cGy  Xạ trị não: xạ não dự phòng (1200 cGy phân liều ngày) nhóm nguy cao/ trung bình thực vào tuần giai đoạn củng cố Tiêm kênh tủy ngưng thời gian xạ trị Phác đồ giai đoạn trung gian: Bắt đầu Neu ≥ 750/uL PLT ≥ 75k/uL Thuốc Đường Liều lượng Ngày 1,5 mg/m2 1, 11, 21, 31, (tối đa 2mg) 41 Bắt đầu 100 1, 11, 21, 31, mg/m2 41 6000 UI/kg x Từ ngày Có thể thay Erwinia (khi dị ứng với L’asparaginase) Ghi dùng Vincristin Methotrexate TTM phút TTM 15 phút L- TB Asparaginase TTM liều 22 IT Tiêm Liều theo tuổi 1, 31 Methotrexate tuỷ kênh Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Tăng dần 50 mg/m2 đợt Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Phác đồ giai đoạn tăng cường: Bắt đầu ngày 29 NEU ≥ 750/uL PLT ≥ 75k/uL Khi bắt đầu giai đoạn tăng cường, phép ngưng hóa trị ngày thứ 29 có ức chế tủy (NEU < 750/uL PLT < 75k/uL) có nhiễm trùng nặng Thuốc Đường Liều lượng Ngày 1,5 mg/m2 1, 8, 15, 43, (tối đa 2mg) 50 25 mg/m2 1, 8, 15 Ghi dùng Vincristin Doxorubicin TTM phút TTM Có thể thay Daunorubicin, Idarubicin Dexamethasone Uống mg/m2x 1-7,15-21 TMC L-Asparaginase TB 6000 UI/kg x 6- Từ ngày Có TTM liều 43 Tiêm kênh Liều theo tuổi thay Erwinia (khi dị ứng L’asparaginase) (2-3 liều/tuần) IT Methotrexate thể 1, 29, 36 tuỷ Cyclophosphamide TTM 1000 mg/m2 29 Đa truyền dịch Mesna giải độc Cytarabine TMC /TDD 75 mg/m2 29-32,36-39 Mercaptopurin Uống 60 mg/m2 29-42  Xạ trị não: xạ trị não điều trị nhóm xâm lấn thần kinh vào ngày 50 giai đoạn tăng cường, tổng liều 1800 cGy 10 phân liều ngày Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Phác đồ giai đoạn trì: Bắt đầu Neu ≥ 750/uL PLT ≥ 75k/uL (sau ngày 57 giai đoạn tăng cường) Một chu kì kéo dài 12 tuần Các chu kì lặp lại Tổng thời gian điều trị nữ năm nữ năm nam tính từ lúc bắt đầu giai đoạn trung gian Thuốc Đường Liều lượng Ngày Ghi dùng Vincristine TTM 1,5 mg/m2 1, 29, 57 phút (tối đa 2mg) Uống 20 mg/m2 x 1-5, 29-33, 57-61 Mercaptopurine Uống 75 mg/m2 1-84 Uống 20 mg/m2 8, 15, 22, 29, 36, 43, ngưng uống vào Prednisone Methotrexate 50, 57, 64, 71, 78 tuần tiêm kênh tủy IT Tiêm kênh Liều theo tuổi 1, 29 ( sau chu kì Methotrexate tuỷ giảm cịn ngày 1) Tn thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PHỤ LỤC 4: Các biểu đồ đánh giá suy dinh dưỡng BMI theo Z-score (https://www.who.int/tools/child-growth-standards/standards/ Body mass inder-for-age (BMI-for-age) BMI bé trai 0-5 tuổi theo Z-scores (= Đe dọa tính Tử vong lần/ngày lần/ngày so với thường lần/ngày so với mạng, cần can so với thường ngày,tăng thiệp gấp ngày,tăng thải bình nhẹ với ngày; ảnh hưởng lên tiêu thêm so thường ngày Đi Độ III tiêu so thêm thải với trung thường ngày,tăng thường thải nặng so với thường ngày; ảnh hoạt động hàng hưởng ngày lên hoạt động tự chăm sóc hàng ngày 19 Tổn thương - - thận cấp Có định Đe dọa tính nhập viện mạng, cần can Tử vong thiệp gấp 20 Viêm bàng quang Tiểu máu vi thể; Tiểu máu vi thể; tiểu lắt Tiểu máu đại thể; Đe dọa tính tiểu lắt nhắt,tiểu nhắt,tiểu đêm tiểu có định nhập mạng, cần can đêm khơng tự chủ; có viện can thiệp, thiệp gấp định thông tiểu,; giới truyền máu hạn hoạt động ngày Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Tử vong Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh STT Triệu chứng 21 Độ I Viêm màng nhện Triệu chứng nhẹ Độ II Độ III Độ IV Độ V triệu chứng trung hưởng lên hoạt Đe dọa tính Tử vong bình, , ảnh hưởng động tự chăm sóc mạng, lên hoạt động hàng ngày can hàng ngày 22 Viêm niêm mạc Khơng triệu Có triệu chứng, có 23 Viêm niêm mạc miệng Đe dọa tính chứng lên hoạt động tự can không cần can hoạt động hàng chăm sóc hàng gấp Khơng ngày Triệu chứng chứng triệu độ trung bình; khơng nặng; ảnh chứng hưởng lên ăn can uống gấp nhẹ, ảnh hưởng ăn uống, có độ ăn Có triệu chứng Có triệu chứng, có Có triệu chứng khơng có chứng lâm ảnh hưởng lên chứng lâm sàng, ảnh hưởng lên hoạt động tự sàng Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn hoạt động hàng chăm sóc hàng ngày Tử vong cần thiệp ngày triệu Viêm loét miệng mức thiệp Yếu lan tỏa chứng mạng, không cần can chị định thay đổi chế 24 Triệu nặng; ảnh hưởng thiệp thiệp gấp chứng triệu chị định can thiệp, nhẹ, ảnh hưởng lên cần ngày Đe dọa tính mạng, cần thiệp Tử vong Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn