Khảo sát đột biến gen braf trong ung thư tuyến giáp dạng nhú

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - LÊ NGỌC QUỲNH THƠ KHẢO SÁT ĐỘT BIẾN GEN BRAF TRONG UNG THƯ TUYẾN GIÁP DẠNG NHÚ LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2021 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - LÊ NGỌC QUỲNH THƠ KHẢO SÁT ĐỘT BIẾN GEN BRAF TRONG UNG THƯ TUYẾN GIÁP DẠNG NHÚ Ngành: Khoa học y sinh (Giải phẫu bệnh) Mã số: 8720101 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS BS VÕ THỊ NGỌC DIỄM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2021 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tơi Các số liệu, kết trình bày luận văn trung thực chưa công bố cơng trình nghiên cứu khác Tác giả luận văn Lê Ngọc Quỳnh Thơ i MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN i MỤC LỤC ii DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT vi DANH MỤC ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIỆT – ANH vii DANH MỤC CÁC HÌNH x DANH MỤC CÁC BẢNG xii DANH MỤC BIỂU ĐỒ - SƠ ĐỒ xiv ĐẶT VẤN ĐỀ MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Đại cương giải phẫu học, đại thể vi thể tuyến giáp bình thường 1.1.1 Giải phẫu học - đại thể 1.1.2 Vi thể 1.2 Khái quát carcinôm tuyến giáp dạng nhú (PTC) 1.2.1 Định nghĩa 1.2.2 Đặc điểm tuổi, giới dịch tễ học khác 1.2.3 Các đặc điểm đại thể 1.2.4 Các đặc điểm vi thể 1.3 Khái quát đột biến BRAF V600E 17 1.3.1 Tổng quan đường sinh bệnh học PTC [123] 17 1.3.2 Đột biến RAS 18 1.3.3 RET/PTC 19 1.3.4 Bệnh sinh đột biến BRAF V600E PTC 19 1.3.5 Ức chế BRAF điều trị ung thư tuyến giáp 22 i 1.3.6 Đột biến BRAF V600E bệnh lành tính tuyến giáp 24 1.4 Mối liên quan đột biến BRAF V600E PTC 26 1.4.1 Mối liên quan đột biến BRAF V600E với nguy tử vong 26 1.4.2 Mối liên quan đột biến BRAF V600E với tái phát 27 1.4.3 Mối liên quan đột biến BRAF V600E với kích thước 28 1.4.4 Mối liên quan đột biến BRAF V600E với tình trạng đa ổ 28 1.4.5 Mối liên quan đột biến BRAF V600E với ETE đại thể 29 1.4.6 Mối liên quan đột biến BRAF V600E với mô bệnh học 29 1.4.7 Mối liên quan đột biến BRAF V600E với viêm giáp mạn lymphô bào 31 1.4.8 Mối liên quan đột biến BRAF V600E với ETE vi thể 32 1.4.9 Mối liên quan đột biến BRAF V600E với di hạch 32 1.5 Giải trình tự gen theo phương pháp Sanger PTC 34 1.5.1 Cơ chế giải trình tự gen theo phương pháp Sanger 34 1.5.2 Biến đổi gen PTC giải trình tự gen theo phương pháp Sanger 35 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 38 2.1 Phương pháp nghiên cứu 38 2.1.1 Thiết kế nghiên cứu 38 2.1.2 Cỡ mẫu 38 2.1.3 Phương pháp chọn mẫu 38 2.2 Đối tượng nghiên cứu 38 2.2.1 Đối tượng 38 2.2.2 Tiêu chuẩn chọn mẫu 38 2.3 Cách thức tiến hành nghiên cứu 39 2.3.1 Các bước tiếp cận 39 2.3.2 Quy trình giải trình tự gen tìm đột biến BRAF V600E phương pháp Sanger 40 2.3.3 Thời gian địa điểm nghiên cứu 41 2.3.4 Các biến số mã hóa liệu 42 2.3.5 Phương pháp phân tích số liệu 43 2.4 Vấn đề y đức 44 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 45 3.1 Các đặc điểm tuổi, giới, giải phẫu bệnh (GPB) mẫu nghiên cứu mối liên quan 45 3.1.1 Các đặc điểm tuổi, giới mẫu nghiên cứu 45 3.1.2 Các đặc điểm GPB mẫu nghiên cứu 46 3.1.3 Mối liên quan tình trạng di hạch với đặc điểm tuổi, giới GPB 47 3.1.4 Mối liên quan kích thước u với đặc điểm tuổi, giới GPB 49 3.1.5 Mối liên quan loại mô bệnh học với đặc điểm tuổi, giới GPB 51 3.1.6 Mối liên quan xâm nhập tuyến giáp đại thể với đặc điểm tuổi, giới GPB 52 3.1.7 Mối liên quan tình trạng đa ổ với đặc điểm tuổi, giới GPB 53 3.1.8 Mối liên quan viêm giáp mạn lymphô bào với đặc điểm tuổi, giới GPB 53 3.1.9 Các mối liên quan khác đặc điểm tuổi, giới 53 3.2 Tỉ lệ mối liên quan đột biến BRAF V600E với đặc điểm tuổi, giới GPB 54 Chương 4: BÀN LUẬN 64 4.1 Đặc điểm tuổi, giới GPB mẫu nghiên cứu 64 4.1.1 Tuổi 65 4.1.2 Giới tính 65 4.1.3 Vị trí u 67 4.1.4 Đa ổ 67 4.1.5 Kích thước u 68 4.1.6 Mô bệnh học 68 4.1.7 Viêm giáp lymphô bào 70 4.1.8 Xâm nhập tuyến giáp 70 4.1.9 Di hạch 71 4.2 Các mối liên quan đặc tuổi, giới đặc điểm GPB với 72 4.2.1 Mối liên quan di hạch đặc điểm tuổi, giới GPB 72 4.2.2 Mối liên quan kích thước u đặc điểm tuổi, giới GPB 78 4.2.3 Mối liên quan mô bệnh học với đặc điểm tuổi, giới GPB 80 4.2.4 Mối liên quan xâm nhập tuyến giáp đại thể với đặc điểm tuổi, giới GPB 81 4.2.5 Mối liên quan tình trạng đa ổ với đặc điểm tuổi, giới GPB 81 4.2.6 Mối liên quan viêm giáp mạn lymphô bào với đặc điểm tuổi, giới GPB 82 4.3 Tỉ lệ đột biến BRAF V600E mối liên quan với đặc điểm tuổi, giới GPB 82 4.3.1 Tỉ lệ đột biến BRAF V600E phân bố biến thể PTC 82 4.3.2 Mối liên quan tình trạng đột biến BRAF V600E với tuổi, giới GPB 84 KẾT LUẬN 90 KIẾN NGHỊ 92 TÀI LIỆU THAM KHẢO 93 PHỤ LỤC a PHỤ LỤC b i DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT DAPK Death associated protein kinase ddNTPs Dideoxynucleoside triphosphates dNTPs Deoxyribonucleoside triphosphates EGFR Epidermal growth factor receptor ETE Extrathyroidal Extension FDA Food and Drug Administration FTC Follicular thyroid carcinoma GPB Giải phẫu bệnh H&E Hematoxyline and Eosin MAPK Mitogen – activated protein kinase NIFTP Noninvasive follicular neoplasm with papillary – like nuclear features OS Overall survival PCR Polymerase Chain Reaction PDTC Poorly differentiated thyroid carcinoma PFS Progressive free survival PTC Papillary thyroid carcinoma TGB Thyroglobulin TPO Thyroid peroxidase TPTBC Thành phần tế bào cao WHO Tổ chức y tế giới i DANH MỤC ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIỆT – ANH Tiếng Việt Tiếng Anh Biến thể đặc/ bè Solid/ trabecular variant Biến thể giống Warthin Warthin – like variant Biến thể hobnail Hobnail variant Biến thể nang Follicular variant Biến thể phồng bào Oncocytic variant Biến thể sàng – dâu Cribiform – morular variant Biến thể tế bào cao Tall cell variant Biến thể tế bào cột Columnar cell variant Biến thể tế bào hình thoi Spindle cell variant Biến thể tế bào sáng Clear cell variant Biến thể vỏ bao Encapsulated variant Biến thể xơ hoá lan toả Diffuse sclerosing variant Carcinơm tuyến giáp biệt hố Poorly differentiated thyroid carcinoma Carcinôm tuyến giáp dạng nang Follicular thyroid carcinoma Carcinôm tuyến giáp dạng nhú Papillary thyroid carcinoma (PTC) Carcinôm tuyến giáp dạng nhú biến Invasive encapsulated follicular variant of thể nang xâm nhập vỏ bao papillary thyroid carcinoma (iEFVPTC) Carcinôm tuyến giáp dạng nhú quy ước Conventional papillary thyroid carcinoma Carcinôm tuyến giáp dạng nhú vi thể Papillary microcarcinoma Carcinôm tuyến giáp dạng nhú với Papillary thyroid carcinoma with chất giống bệnh sợi/ viêm gân fibromatosis/ fasiciitis – like stroma Carcinơm tuyến giáp thối sản Anaplastic thyroid carcinoma Cục quản lý thuốc thực phẩm Hoa Kỳ Food and Drug Administration Xâm nhập tuyến giáp Extrathyroidal Extension (ETE) Globulin chun chở hc – mơn Thyroglobulin tuyến giáp ii Tiếng Việt Tiếng Anh Hiệp hội tuyến giáp Hoa Kỳ American Thyroid Association Kênh vận chuyển monocarboxylate Sodium coupled monocarrboxylated kết hợp với Natri transporter Keratin tế bào biểu mô Cytokeratin Kháng nguyên màng tế bào biểu mơ Epithelial membrane antigen Khía Groove Mạng lưới nghiên cứu đồ hệ gen ung thư The Cancer Genome Atlas Research Men thuỷ phân protein cấu trúc xúc Matrix metalloproteinase tác nhờ kim loại Peroxidase tuyến giáp Thyroid peroxidase Phản ứng chuỗi polymerase Polymerase chain reaction Protein đồng vận chuyển Natri I-ốt Sodium Iodine symporter Sống chung Overall survival Sống không bệnh Progressive free survival Tân sinh dạng nang không xâm lấn Noninvasive follicular neoplasm with với đặc điểm nhân ung thư tuyến papillary – like nuclear features (NIFTP) giáp dạng nhú Thể giả vùi Intranuclear cytoplasmic inclusion Thụ thể estrogen Estrogen receptor Thụ thể progesterone Progesterone receptor Thuốc ức chế BRAF BRAF inhibitor Yếu tố phát triển nguyên bào sợi – Fibroblast growth factor receptor – Yếu tố phát triển thần kinh có nguồn Glial cell derived neurotrophic growth factor gốc từ tế bào thần kinh đệm Yếu tố phiên mã tuyến giáp Thyroid transcription factor Yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ Platelet derived growth factor tiểu cầu Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 98 56 Head Iowa, Neck Protocols Stapedectomy, 2020 57 Hershman JM (2017), "Multifocality is not an independent risk factor for recurrence of papillary thyroid cancer" Clinical Thyroidology, 29 (11), pp 437-439 58 Hoda SA (2019), "Diagnostic Pathology and Molecular Genetics of the Thyroid: A Comprehensive Guide for Practicing Thyroid Pathology" American Journal of Clinical Pathology, 152 (1), pp 115-115 59 Hou P, Liu D, Xing M (2011), "Genome-wide alterations in gene methylation by the BRAF V600E mutation in papillary thyroid cancer cells" Endocr Relat Cancer, 18 (6), pp 687-97 60 Hou P, Liu D, Xing M (2007), "Functional characterization of the T1799-1801del and A1799-1816ins BRAF mutations in papillary thyroid cancer" Cell Cycle, (3), pp 377-9 61 Howell GM, Nikiforova MN, Carty SE, Armstrong MJ, Hodak SP, et al (2013), "BRAF V600E mutation independently predicts central compartment lymph node metastasis in patients with papillary thyroid cancer" Annals of surgical oncology, 20 (1), pp 47-52 62 Howitt BE, Jia Y, Sholl LM, Barletta JA (2013), "Molecular alterations in partially-encapsulated or well-circumscribed follicular variant of papillary thyroid carcinoma" Thyroid, 23 (10), pp 1256-62 63 Hu A, Clark J, Payne RJ, Eski S, Walfish PG, et al (2007), "Extrathyroidal extension in well-differentiated thyroid cancer: macroscopic vs microscopic as a predictor of outcome" Archives of Otolaryngology–Head & Neck Surgery, 133 (7), pp 644-649 64 Hu S, Liu D, Tufano RP, Carson KA, Rosenbaum E, et al (2006), "Association of aberrant methylation of tumor suppressor genes with tumor aggressiveness and BRAF mutation in papillary thyroid cancer" Int J Cancer, 119 (10), pp 2322-9 65 Huang M, Yan C, Xiao J, Wang T, Ling R (2019), "Relevance and clinicopathologic relationship of BRAF V600E, TERT and NRAS mutations for papillary thyroid carcinoma patients in Northwest China" Diagnostic pathology, 14 (1), pp 1-10 66 Ito Y, Miyauchi A, Kihara M, Fukushima M, Higashiyama T, et al (2018), "Overall survival of papillary thyroid carcinoma patients: a singleinstitution long-term follow-up of 5897 patients" World journal of surgery, 42 (3), pp 615-622 67 Ito Y, Hirokawa M, Miyauchi A, Higashiyama T, Kihara M, et al (2017), "Prognostic significance of the proportion of tall cell components in papillary thyroid carcinoma" World journal of surgery, 41 (3), pp 742-747 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 99 68 Ito Y, Yoshida H, Kihara M, Kobayashi K, Miya A, et al (2014), "BRAF(V600E) mutation analysis in papillary thyroid carcinoma: is it useful for all patients?" World J Surg, 38 (3), pp 679-87 69 Ito Y, Miyauchi A, Kihara M, Kobayashi K, Miya A (2014), "Prognostic values of clinical lymph node metastasis and macroscopic extrathyroid extension in papillary thyroid carcinoma" Endocr J, 61 (8), pp 745-50 70 Ito Y, Kudo T, Kobayashi K, Miya A, Ichihara K, et al (2012), "Prognostic factors for recurrence of papillary thyroid carcinoma in the lymph nodes, lung, and bone: analysis of 5,768 patients with average 10-year followup" World journal of surgery, 36 (6), pp 1274-1278 71 Ito Y, Miyauchi A, Inoue H, Fukushima M, Kihara M, et al (2010), "An observational trial for papillary thyroid microcarcinoma in Japanese patients" World journal of surgery, 34 (1), pp 28 72 Ito Y, Yoshida H, Maruo R, Morita S, Takano T, et al (2009), "BRAF mutation in papillary thyroid carcinoma in a Japanese population: its lack of correlation with high-risk clinicopathological features and disease-free survival of patients" Endocrine journal, 56 (1), pp 89-97 73 Ito Y, Miyauchi A, Jikuzono T, Higashiyama T, Takamura Y, et al (2007), "Risk factors contributing to a poor prognosis of papillary thyroid carcinoma: validity of UICC/AJCC TNM classification and stage grouping" World journal of surgery, 31 (4), pp 838-848 74 Ito Y, Tomoda C, Uruno T, Takamura Y, Miya A, et al (2006), "Prognostic significance of extrathyroid extension of papillary thyroid carcinoma: massive but not minimal extension affects the relapse-free survival" World J Surg, 30 (5), pp 780-6 75 Jeong D, Jeong Y, Park JH, Han SW, Kim SY, et al (2013), "BRAF V600E mutation analysis in papillary thyroid carcinomas by peptide nucleic acid clamp real-time PCR" Annals of surgical oncology, 20 (3), pp 759-766 76 Joo JY, Park JY, Yoon YH, Choi B, Kim JM, et al (2012), "Prediction of occult central lymph node metastasis in papillary thyroid carcinoma by preoperative BRAF analysis using fine-needle aspiration biopsy: a prospective study" The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 97 (11), pp 3996-4003 77 Katoh R, Sasaki J, Kurihara H, Suzuki K, Iida Y, et al (1992), "Multiple thyroid involvement (intraglandular metastasis) in papillary thyroid carcinoma A clinicopathologic study of 105 consecutive patients" Cancer, 70 (6), pp 1585-1590 78 Kebebew E, Weng J, Bauer J, Ranvier G, Clark OH, et al (2007), "The prevalence and prognostic value of BRAF mutation in thyroid cancer" Annals of surgery, 246 (3), pp 466 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 100 79 Kim HI, Hyeon J, Park SY, Ahn HS, Kim K, et al (2019), "Impact of extranodal extension on risk stratification in papillary thyroid carcinoma" Thyroid, 29 (7), pp 963-970 80 Kim S, Lee KE, Myong JP, Park J, Jeon YK, et al (2012), "BRAF V600E mutation is associated with tumor aggressiveness in papillary thyroid cancer" World journal of surgery, 36 (2), pp 310-317 81 Kim S J., Lee K E., Myong J P., Park J H., Jeon Y K., et al (2012), "BRAF V600E mutation is associated with tumor aggressiveness in papillary thyroid cancer" World J Surg, 36 (2), pp 310-7 82 Kim SK, Song KH, Lim SD, Lim YC, Yoo YB, et al (2009), "Clinical and pathological features and the BRAF V600E mutation in patients with papillary thyroid carcinoma with and without concurrent Hashimoto thyroiditis" Thyroid, 19 (2), pp 137-141 83 Kim SS, Lee BJ, Lee JC, Kim SJ, Jeon YK, et al (2011), "Coexistence of Hashimoto's thyroiditis with papillary thyroid carcinoma: the influence of lymph node metastasis" Head & neck, 33 (9), pp 1272-1277 84 Kim TY, Kim WB, Rhee YS, Song JY, Kim JM, et al (2006), "The BRAF mutation is useful for prediction of clinical recurrence in low‐risk patients with conventional papillary thyroid carcinoma" Clinical endocrinology, 65 (3), pp 364-368 85 Kimbrell HZ, Sholl AB, Ratnayaka S, Japa S, Lacey M, et al (2015), "BRAF testing in multifocal papillary thyroid carcinoma" BioMed research international, 2015 86 Kuo SF, Lin SF, Chao TC, Hsueh C, Lin KJ, et al (2013), "Prognosis of multifocal papillary thyroid carcinoma" International Journal of Endocrinology, 2013 87 Kure S, Ishino K, Kudo M, Wada R, Saito M, et al (2019), "Incidence of BRAF V600E mutation in patients with papillary thyroid carcinoma: a single-institution experience" J Int Med Res, 47 (11), pp 5560-5572 88 La-Vecchia C, Malvezzi M, Bosetti C, Garavello W, Bertuccio P, et al (2015), "Thyroid cancer mortality and incidence: a global overview" International journal of cancer, 136 (9), pp 2187-2195 89 Lai X, Xia Y, Zhang B, Li J, Jiang Y (2017), "A meta-analysis of Hashimoto’s thyroiditis and papillary thyroid carcinoma risk" Oncotarget, (37), pp 62414 90 Lee DY, Hwang SM, An JH, Son KR, Baek SK, et al (2017), "Predicting extrathyroidal extension in patients with papillary thyroid microcarcinoma according to a BRAF mutation" Clinical and experimental otorhinolaryngology, 10 (2), pp 174 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 101 91 Lee EK, Kim SM, Kim BH, Kim MJ, Lim DJ, et al (2019), "LesionBased Evaluation Predicts Treatment Response to Lenvatinib for Radioactive Iodine-Refractory Differentiated Thyroid Cancer: A Korean Multicenter Retrospective Study" Thyroid, 29 (12), pp 1811-1819 92 Lee HS, Park C, Kim SW, Park T, Chun BK, et al (2015), "Correlation of minimal extrathyroidal extension with pathologic features of lymph node metastasis in patients with papillary thyroid carcinoma" J Surg Oncol, 112 (6), pp 592-6 93 Lee JH, Lee ES, Kim YS (2007), "Clinicopathologic significance of BRAF V600E mutation in papillary carcinomas of the thyroid: a metaanalysis" Cancer, 110 (1), pp 38-46 94 Lee SE, Hwang TS, Choi YL, Kim WY, Han HS, et al (2017), "Molecular profiling of papillary thyroid carcinoma in Korea with a high prevalence of BRAFV600E mutation" Thyroid, 27 (6), pp 802-810 95 Leonard DGB, Bagg A, Caliendo AM, Deerlin VM, Kaul KL (2007), "Molecular pathology in clinical practice", Springer, pp 96 Leso V, Vetrani I, De-Cicco L, Cardelia A, Fontana L, et al (2020), "The impact of thyroid diseases on the working life of patients: a systematic review" International journal of environmental research and public health, 17 (12), pp 4295 97 Liang K, He L, Dong W, Zhang H (2014), "Risk factors of central lymph node metastasis in cN0 papillary thyroid carcinoma: a study of 529 patients" Med Sci Monit, 20, pp 807-11 98 Lin YK, Sheng JM, Zhao WH, Wang WB, Yu XF, et al (2009), "Multifocal papillary thyroid carcinoma: clinical analysis of 168 cases" Zhonghua wai ke za zhi [Chinese Journal of Surgery], 47 (6), pp 450-453 99 Liu C, Xiao C, Chen J, Li X, Feng Z, et al (2019), "Risk factor analysis for predicting cervical lymph node metastasis in papillary thyroid carcinoma: a study of 966 patients" BMC cancer, 19 (1), pp 1-10 100 Liu C, Chen T, Liu Z (2016), "Associations between BRAF V600E and prognostic factors and poor outcomes in papillary thyroid carcinoma: a metaanalysis" World journal of surgical oncology, 14 (1), pp 1-12 101 Liu W, Cheng R, Su Y, Diao C, Qian J, et al (2017), "Risk factors of central lymph node metastasis of papillary thyroid carcinoma: A single-center retrospective analysis of 3273 cases" Medicine (Baltimore), 96 (43), pp e8365 102 Lubitz CC, Economopoulos KP, Pawlak AC, Lynch K, Dias-Santagata D, et al (2014), "Hobnail variant of papillary thyroid carcinoma: an institutional case series and molecular profile" Thyroid, 24 (6), pp 958-65 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 102 103 Luster M, Aktolun C, Amendoeira I, Barczyński M, Bible KC, et al (2019), "European perspective on 2015 American Thyroid Association management guidelines for adult patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer: proceedings of an interactive international symposium" Thyroid, 29 (1), pp 7-26 104 Ma X, Xia C, Liu H, Zhu W (2015), "Primary thyroid spindle cell tumors: spindle cell variant of papillary thyroid carcinoma?" International journal of clinical and experimental pathology, (10), pp 13528 105 Macerola E, Torregrossa L, Ugolini C, Bakkar S, Vitti P, et al (2017), "BRAF(K601E) Mutation in a Follicular Thyroid Adenoma: A Case Report" Int J Surg Pathol, 25 (4), pp 348-351 106 Matias-Guiu X, LaGuette J, Puras-Gil AM, Rosai J (1997), "Metastatic neuroendocrine tumors to the thyroid gland mimicking medullary carcinoma: a pathologic and immunohistochemical study of six cases" Am J Surg Pathol, 21 (7), pp 754-62 107 Mete O, Rotstein L, Asa SL (2010), "Controversies in thyroid pathology: thyroid capsule invasion and extrathyroidal extension" Annals of surgical oncology, 17 (2), pp 386-391 108 Michels JJ, Jacques M, Henry-Amar M, Bardet S (2007), "Prevalence and prognostic significance of tall cell variant of papillary thyroid carcinoma" Human pathology, 38 (2), pp 212-219 109 Min HS, Lee C, Jung KC (2013), "Correlation of immunohistochemical markers and BRAF mutation status with histological variants of papillary thyroid carcinoma in the Korean population" J Korean Med Sci, 28 (4), pp 534-41 110 Moleti M, Sturniolo G, Di Mauro M, Russo M, Vermiglio F (2017), "Female reproductive factors and differentiated thyroid cancer" Frontiers in endocrinology, 8, pp 111 111 Monzon FA, Ogino S, Hammond MEH, Halling KC, Bloom KJ, et al (2009), "The role of KRAS mutation testing in the management of patients with metastatic colorectal cancer" Archives of pathology & laboratory medicine, 133 (10), pp 1600-1606 112 Moon HJ, Kim EK, Chung WY, Yoon JH, Kwak JY (2011), "Minimal extrathyroidal extension in patients with papillary thyroid microcarcinoma: is it a real prognostic factor?" Annals of surgical oncology, 18 (7), pp 19161923 113 Nasr MR, Mukhopadhyay S, Zhang S, Katzenstein AL (2009), "Absence of the BRAF mutation in HBME1+ and CK19+ atypical cell clusters in Hashimoto thyroiditis: supportive evidence against preneoplastic change" Am J Clin Pathol, 132 (6), pp 906-12 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 103 114 Negri E, Dal-Maso L, Ron E, La-Vecchia C, Mark SD, et al (1999), "A pooled analysis of case-control studies of thyroid cancer¶ II Menstrual and reproductive factors" Cancer Causes & Control, 10 (2), pp 143-155 115 Ney JT, Froehner S, Roesler A, Buettner R, Merkelbach-Bruse S (2012), "High-resolution melting analysis as a sensitive prescreening diagnostic tool to detect KRAS, BRAF, PIK3CA, and AKT1 mutations in formalin-fixed, paraffin-embedded tissues" Archives of pathology & laboratory medicine, 136 (9), pp 983-992 116 Niederer-Wüst SM, Jochum W, Förbs D, Brändle M, Bilz S, et al (2015), "Impact of clinical risk scores and BRAF V600E mutation status on outcome in papillary thyroid cancer" Surgery, 157 (1), pp 119-125 117 Nikiforov YE, Seethala RR, Tallini G, Baloch ZW, Basolo F, et al (2016), "Nomenclature revision for encapsulated follicular variant of papillary thyroid carcinoma: a paradigm shift to reduce overtreatment of indolent tumors" JAMA oncology, (8), pp 1023-1029 118 Nikiforov YE (2008), "Thyroid carcinoma: molecular pathways and therapeutic targets" Modern pathology : an official journal of the United States and Canadian Academy of Pathology, Inc, 21 Suppl (Suppl 2), pp S37-S43 119 Nikiforova MN, Kimura ET, Gandhi M, Biddinger PW, Knauf JA, et al (2003), "BRAF mutations in thyroid tumors are restricted to papillary carcinomas and anaplastic or poorly differentiated carcinomas arising from papillary carcinomas" J Clin Endocrinol Metab, 88 (11), pp 5399-404 120 Nucera C, Goldfarb M, Hodin R, Parangi S (2009), "Role of BRaf(V600E) in differentiated thyroid cancer and preclinical validation of compounds against B-Raf(V600E)" Biochim Biophys Acta, 1795 (2), pp 15261 121 Oh WJ, Lee YS, Cho U, Bae JS, Lee S, et al (2014), "Classic papillary thyroid carcinoma with tall cell features and tall cell variant have similar clinicopathologic features" Korean journal of pathology, 48 (3), pp 201 122 Olson E, Wintheiser G, Wolfe KM, Droessler J, Silberstein PT (2019), "Epidemiology of Thyroid Cancer: A Review of the National Cancer Database, 2000-2013" Cureus, 11 (2), pp e4127 123 Ortiz S, Rodriguez JM, Soria T, Perez-Flores D, Pinero A, et al (2001), "Extrathyroid spread in papillary carcinoma of the thyroid: clinicopathological and prognostic study" Otolaryngology—Head and Neck Surgery, 124 (3), pp 261-265 124 Osamura RY, Grossman A, Korbonits M, Kovacs K, Lopes MBS, et al., WHO Classification of Tumours of Endocrine Organs, 2017, IARC Lyon, France: Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 104 125 Papotti M, Rodriguez J, De Pompa R, Bartolazzi A, Rosai J (2005), "Galectin-3 and HBME-1 expression in well-differentiated thyroid tumors with follicular architecture of uncertain malignant potential" Mod Pathol, 18 (4), pp 541-6 126 Park JY, Yi JW, Park CH, Lim Y, Lee KH, et al (2016), "Role of BRAF and RAS mutations in extrathyroidal extension in papillary thyroid cancer" Cancer genomics & proteomics, 13 (2), pp 171-181 127 Park SY, Kim HI, Kim JH, Kim JS, Oh YL, et al (2018), "Prognostic significance of gross extrathyroidal extension invading only strap muscles in differentiated thyroid carcinoma" Br J Surg, 105 (9), pp 1155-1162 128 Paulson LM, Shindo ML, Schuff KG (2012), "Role of chronic lymphocytic thyroiditis in central node metastasis of papillary thyroid carcinoma" Otolaryngol Head Neck Surg, 147 (3), pp 444-9 129 Puxeddu E, Moretti S, Elisei R, Romei C, Pascucci R, et al (2004), "BRAFV599E mutation is the leading genetic event in adult sporadic papillary thyroid carcinomas" The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 89 (5), pp 2414-2420 130 Radowsky JS, Howard RS, Burch HB, Stojadinovic A (2014), "Impact of degree of extrathyroidal extension of disease on papillary thyroid cancer outcome" Thyroid, 24 (2), pp 241-4 131 Randolph GW, Duh QY, Heller KS, LiVolsi VA, Mandel SJ, et al (2012), "The prognostic significance of nodal metastases from papillary thyroid carcinoma can be stratified based on the size and number of metastatic lymph nodes, as well as the presence of extranodal extension" Thyroid, 22 (11), pp 1144-1152 132 Rashid FA, Munkhdelger J, Fukuoka J, Bychkov A (2020), "Prevalence of BRAF(V600E) mutation in Asian series of papillary thyroid carcinoma-a contemporary systematic review" Gland Surg, (5), pp 1878-1900 133 Ricarte-Filho J, Ganly I, Rivera M, Katabi N, Fu W, et al (2012), "Papillary thyroid carcinomas with cervical lymph node metastases can be stratified into clinically relevant prognostic categories using oncogenic BRAF, the number of nodal metastases, and extra-nodal extension" Thyroid, 22 (6), pp 575-84 134 Ries LAG, Harkins D, Krapcho M, Mariotto A, Miller BA, et al (2006), "SEER cancer statistics review, 1975-2003" 135 Rivera M, Ricarte-Filho J, Knauf J, Shaha A, Tuttle M, et al (2010), "Molecular genotyping of papillary thyroid carcinoma follicular variant according to its histological subtypes (encapsulated vs infiltrative) reveals distinct BRAF and RAS mutation patterns" Mod Pathol, 23 (9), pp 1191200 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 105 136 Roti E, degli Uberti EC, Bondanelli M, Braverman LE (2008), "Thyroid papillary microcarcinoma: a descriptive and meta-analysis study" European Journal of Endocrinology, 159 (6), pp 659 137 Sanger F, Nicklen S, Coulson AR (1977), "DNA sequencing with chainterminating inhibitors" Proc Natl Acad Sci U S A, 74 (12), pp 5463-7 138 Shao L, Sun W, Zhang H, Zhang P, Wang Z, et al (2020), "Risk factors for right paraesophageal lymph node metastasis in papillary thyroid carcinoma: A meta-analysis" Surgical oncology, 32, pp 90-98 139 Su HK, Wenig BM, Haser GC, Rowe ME, Asa SL, et al (2016), "Interobserver variation in the pathologic identification of minimal extrathyroidal extension in papillary thyroid carcinoma" Thyroid, 26 (4), pp 512-517 140 Tran NTT, Blizzard CL, Luong KN, Truong NLVN, Tran BQ, et al (2021), "Sex differences in total cholesterol of Vietnamese adults" PloS one, 16 (8), pp e0256589 141 Tuttle RM, Tala H, Shah J, Leboeuf R, Ghossein R, et al (2010), "Estimating risk of recurrence in differentiated thyroid cancer after total thyroidectomy and radioactive iodine remnant ablation: using response to therapy variables to modify the initial risk estimates predicted by the new American Thyroid Association staging system" Thyroid, 20 (12), pp 13411349 142 Uhliarova B, Hajtman A (2018), "Hashimoto's thyroiditis-an independent risk factor for papillary carcinoma☆" Brazilian journal of otorhinolaryngology, 84, pp 729-735 143 Vaccarella S, Dal-Maso L, Laversanne M, Bray F, Plummer M, et al (2015), "The impact of diagnostic changes on the rise in thyroid cancer incidence: a population-based study in selected high-resource countries" Thyroid, 25 (10), pp 1127-1136 144 Valerio L, Pieruzzi L, Giani C, Agate L, Bottici V, et al (2017), "Targeted Therapy in Thyroid Cancer: State of the Art" Clin Oncol (R Coll Radiol), 29 (5), pp 316-324 145 Virk RK, Van-Dyke AL, Finkelstein A, Prasad A, Gibson J, et al (2013), "BRAFV600E mutation in papillary thyroid microcarcinoma: a genotypephenotype correlation" Mod Pathol, 26 (1), pp 62-70 146 Vuong HG, Long NP, Anh NH, Nghi TD, Hieu MV, et al (2018), "Papillary thyroid carcinoma with tall cell features is as aggressive as tall cell variant: a meta-analysis" Endocr Connect, (12), pp R286-r293 147 Vuong HG, Kondo T, Oishi N, Nakazawa T, Mochizuki K, et al (2016), "Genetic alterations of differentiated thyroid carcinoma in iodine‐rich and iodine‐deficient countries" Cancer medicine, (8), pp 1883-1889 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 106 148 Wang P, Lv L, Qi F, Qiu F (2015), "Increased risk of papillary thyroid cancer related to hormonal factors in women" Tumor Biology, 36 (7), pp 5127-5132 149 Wang W, Zhao W, Wang H, Teng X, Wang H, et al (2012), "Poorer prognosis and higher prevalence of BRAF V600E mutation in synchronous bilateral papillary thyroid carcinoma" Annals of surgical oncology, 19 (1), pp 31-36 150 Wang X, Cheng W, Liu C, Li J (2016), "Tall cell variant of papillary thyroid carcinoma: current evidence on clinicopathologic features and molecular biology" Oncotarget, (26), pp 40792 151 Xie H, Wei B, Shen H, Gao Y, Wang L, et al (2018), "BRAF mutation in papillary thyroid carcinoma (PTC) and its association with clinicopathological features and systemic inflammation response index (SIRI)" American journal of translational research, 10 (8), pp 2726 152 Xing M, Alzahrani AS, Carson KA, Shong YK, Kim TY, et al (2015), "Association between BRAF V600E mutation and recurrence of papillary thyroid cancer" Journal of clinical oncology, 33 (1), pp 42 153 Xing M (2015), "Reply to C Bal et al" J Clin Oncol, 33 (22), pp 24834 154 Xing M, Alzahrani AS, Carson KA, Viola D, Elisei R, et al (2013), "Association between BRAF V600E mutation and mortality in patients with papillary thyroid cancer" Jama, 309 (14), pp 1493-1501 155 Xing M (2007), "BRAF mutation in papillary thyroid cancer: pathogenic role, molecular bases, and clinical implications" Endocr Rev, 28 (7), pp 74262 156 Xing M (2005), "BRAF mutation in thyroid cancer" Endocr Relat Cancer, 12 (2), pp 245-62 157 Xing M, Westra WH, Tufano RP, Cohen Y, Rosenbaum E, et al (2005), "BRAF mutation predicts a poorer clinical prognosis for papillary thyroid cancer" J Clin Endocrinol Metab, 90 (12), pp 6373-9 158 Xing Mingzhao (2005), "BRAF mutation in thyroid cancer" Endocrinerelated cancer, 12 (2), pp 245-262 159 Xu B, Scognamiglio T, Cohen PR, Prasad ML, Hasanovic A, et al (2017), "Metastatic thyroid carcinoma without identifiable primary tumor within the thyroid gland: a retrospective study of a rare phenomenon" Hum Pathol, 65, pp 133-139 160 Yan C, Huang M, Li X, Wang T, Ling R (2019), "Relationship between BRAF V600E and clinical features in papillary thyroid carcinoma" Endocr Connect, (7), pp 988-996 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 107 161 Yang LB, Sun LY, Jiang Y, Tang Y, Li ZH, et al (2015), "The clinicopathological features of BRAF mutated papillary thyroid cancers in Chinese patients" International journal of endocrinology, 2015 162 Yarchoan M, LiVolsi VA, Brose MS (2015), "BRAF mutation and thyroid cancer recurrence" J Clin Oncol, 33 (1), pp 7-8 163 Zaballos MA, Santisteban P (2017), "Key signaling pathways in thyroid cancer" Journal of Endocrinology, 235 (2), pp R43-R61 164 Zaydfudim V, Feurer ID, Griffin MR, Phay JE (2008), "The impact of lymph node involvement on survival in patients with papillary and follicular thyroid carcinoma" Surgery, 144 (6), pp 1070-7; discussion 1077-8 165 Zhang L, Li H, Ji QH, Zhu YX, Wang ZY, et al (2012), "The clinical features of papillary thyroid cancer in Hashimoto's thyroiditis patients from an area with a high prevalence of Hashimoto's disease" BMC Cancer, 12, pp 610 166 Zhang Q, Liu BJ, Ren WW, He YP, Li XL, et al (2017), "Association between BRAF V600E mutation and ultrasound features in papillary thyroid carcinoma patients with and without hashimoto’s thyroiditis" Scientific Reports, (1), pp 1-8 167 Zhao J, Liu P, Yu Y, Zhi J, Zheng X, et al (2019), "Comparison of diagnostic methods for the detection of a BRAF mutation in papillary thyroid cancer" Oncol Lett, 17 (5), pp 4661-4666 168 Zheng X, Wei S, Han Y, Li Y, Yu Y, et al (2013), "Papillary microcarcinoma of the thyroid: clinical characteristics and BRAF(V600E) mutational status of 977 cases" Ann Surg Oncol, 20 (7), pp 2266-73 169 Zhu F, Shen YB, Li FQ, Fang Y, Hu L, et al (2016), "The effects of Hashimoto thyroiditis on lymph node metastases in unifocal and multifocal papillary thyroid carcinoma: a retrospective Chinese cohort study" Medicine, 95 (6) Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 108 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh a PHỤ LỤC PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU Thông tin lâm sàng 1.1 Họ tên (Viết tắt tên) 1.2 Mã số GPB 1.3 Mã số nghiên cứu 1.3 Tuổi 1.4 Giới tính Nam 1.5 Vị trí nhân giáp Thuỳ trái Thuỳ phải Eo giáp 1.6 Xâm nhập tuyến giáp đại thể Cơ quan lân cận Vỏ bao Khơng 1.7 Xâm nhập ngồi 0.Có tuyến giáp vi thể Nữ Hai thuỳ 1.Không Đặc điểm vi thể tổn thương tiêu H&E 2.1 Mô bệnh học 2.1.1 Loại mô bệnh học Quy ước Nang xâm nhiễm Nang có vỏ bao xâm nhập Tế bào cao 2.1.2 Kích thước u ….cm £ cm >1 – cm > 4cm 2.1.3 U đa ổ Có Khơng 2.1.4 Nền viêm giáp lympho bào Có Khơng 2.1.5 Số lượng hạch di …… Không 1-5 > Không xác định N0 1.N1 2.NX 2.1.6 Mô học hạch di 0.Quy ước 1.Nang 2.Tế bào cao 2.1.7 Kích thước u hạch di < 0,2cm 0,2 – 3cm > 3cm 2.2 Đột biến gen BRAF V600E 2.2.1 Dương tính với đột biến BRAF V600E Khơng Tn thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Có Khác 3.Khác Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh b PHỤ LỤC CÁC BẢNG GIÁ TRỊ Bảng PL 2.1: So sánh đặc điểm nhóm mơ bệnh học PTC Đặc điểm Quy ước đơn (n = 24) Nang (n = 5) Tế bào cao (n = 37) Quy ước có TPTBC (n = 16) Số TH Tỉ lệ (%) Số TH Tỉ lệ (%) Số TH Tỉ lệ (%) Số TH Tỉ lệ (%) ≤ 45 13 28,89 4,44 18 40 12 26,67 > 45 11 29,73 8,11 19 51,35 10,81 Nam 29,41 5,88 41,18 23,53 Nữ 19 29,23 6,15 30 46,15 12 18,46 Thuỳ trái 18,18 4,55 11 50 27,27 Thuỳ phải 30,77 11,54 13 50 7,69 Hai thuỳ 12 35,29 2,94 13 38,24 23,53 Không 15,63 6,25 19 59,38 18,75 Có 19 38,00 18 36 10 20 Không 18 28,57 6,35 29 46,03 12 19,05 Có 31,58 5,26 42,11 21,05 Khơng 14 25,45 5,45 25 45,45 13 23,64 Có 10 37,04 7,41 12 44,44 11,11 Không 20 29,85 4,48 31 46,27 13 19,40 Có 26,67 13,33 40 20 Trị số p (*) Tuổi Giới Vị trí u > 0,05 Đa ổ Nền viêm giáp ETE đại thể ETE vi thể Ghi chú: (*): kiểm định c2, p < 0,05 có ý nghĩa thống kê Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh c Bảng PL 2.2: So sánh đặc điểm nhóm bệnh nhân PTC có ETE đại thể khơng có yếu tố Khơng có ETE đại thể Có ETE đại thể (n = 27) (n = 55) Đặc điểm Trị số p (*) Số TH Tỉ lệ (%) Số TH Tỉ lệ (%) ≤ 45 32 71,11 13 28,89 > 45 23 62,16 14 37,84 Nam 10 58,82 41,18 Nữ 45 69,23 20 30,77 Thuỳ trái 14 63,64 36,36 Thuỳ phải 16 61,54 10 38,46 Hai thuỳ 25 73,53 26,47 Không 18 56,25 14 43,75 Có 37 74 13 26 Khơng 40 63,49 23 36,51 Có 15 78,95 21,05 Quy ước 14 58,33 10 41,67 Nang 60 40 Tế bào cao 25 67,57 12 32,43 Quy ước có TPTBC 13 81,25 18,75 Khơng 47 70,15 20 29,85 Có 53,33 46,67 Tuổi Giới Vị trí u Đa ổ Nền viêm giáp Mô bệnh học ETE vi thể Ghi chú: (*): kiểm định c2, p < 0,05 có ý nghĩa thống kê Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn > 0,05 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh d Bảng PL 2.3: So sánh đặc điểm nhóm bệnh nhân PTC khơng có ETE vi thể nhóm khơng có đặc điểm Khơng có ETE vi thể Có ETE vi thể (n = 67) (n = 15) Đặc điểm Trường hợp Tỉ lệ (%) Trường hợp Tỉ lệ (%) ≤ 45 39 86,67 13,33 > 45 28 75,68 24,32 Nam 14 82,35 17,65 Nữ 53 81,54 12 18,46 Thuỳ trái 17 77,27 22,73 Thuỳ phải 20 76,92 23,08 Hai thuỳ 30 88,24 11,76 Không 51 80,95 12 19,05 Có 16 84,21 15,79 Trị số p (*) Tuổi Giới Vị trí u > 0,05 Nền viêm giáp Ghi chú: (*): kiểm định c2, p < 0,05 có ý nghĩa thống kê Bảng PL 2.4: So sánh đặc điểm nhóm bệnh nhân PTC nam nữ Nam (n = 17) Đặc điểm Nữ (n = 65) Trường hợp Tỉ lệ (%) Trường hợp Tỉ lệ (%) ≤ 45 13 28,89 32 71,11 > 45 10,81 33 89,19 Thuỳ trái 27,27 16 72,73 Thuỳ phải 19,23 21 80,77 Hai thuỳ 17,65 28 82,35 Tuổi Vị trí u Trị số p (*) > 0,05 Ghi chú: (*): kiểm định c2, p < 0,05 có ý nghĩa thống kê Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn > 0,05