Luận án tiến sĩ nghiên cứu đột biến gen EGFR trong ung thư phổi không tế bào nhỏ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH  _ NGÔ THỊ TUYẾT HẠNH NGHIÊN CỨU ĐỘT BIẾN GEN EGFR TRONG UNG THƢ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC TP HỒ CHÍ MINH – NĂM 2016 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH ********* NGÔ THỊ TUYẾT HẠNH NGHIÊN CỨU ĐỘT BIẾN GEN EGFR TRONG UNG THƢ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ Chuyên ngành: Giải phẫu bệnh pháp y Mã số: 62720105 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC: GS TS NGUYỄN SÀO TRUNG TS HOÀNG ANH VŨ TP HỒ CHÍ MINH – NĂM 2016 LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan: Đây cơng trình nghiên cứu riêng Các số liệu, kết nghiên cứu nêu luận án trung thực chƣa đƣợc cơng bố cơng trình khác Nghiên cứu sinh Ngô Thị Tuyết Hạnh MỤC LỤC TRANG PHỤ BÌA LỜI CAM ĐOAN MỤC LỤC BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIỆT - ANH i BẢNG DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT iii DANH MỤC CÁC BẢNG v DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ vii DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ vii DANH MỤC CÁC HÌNH viii ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Dịch tễ học 1.2 Cơ chế bệnh sinh phân tử ung thƣ phổi không tế bào nhỏ 1.3 Đặc điểm lâm sàng 26 1.4 Xếp hạng lâm sàng theo tnm 26 1.5 Đặc điểm giải phẫu bệnh 28 1.6 Điều trị 37 1.7 Tiên lƣợng 40 1.8 Tình hình nghiên cứu đột biến gen EGFR nhuộm HMMD sử dụng kháng thể đặc hiệu UTPKTBN Việt Nam 40 CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 42 2.1 Đối tƣợng nghiên cứu 42 2.2 Phƣơng pháp nghiên cứu 42 2.3 Vấn đề đạo đức nghiên cứu 57 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ 58 3.1 Xác định tỷ lệ đột biến gen EGFR utpktbn phƣơng pháp giải trình tự gen 58 3.2 Xác định tỷ lệ biểu protein EGFR DelE746_A750 L858R phƣơng pháp HMMD 73 3.3 Đối chiếu kết nhuộm HMMD protein EGFR DelE746_A750 L858R với kết giải trình tự gen EGFR 80 CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN 85 4.1 Xác định tỷ lệ đột biến EGFR ung thƣ phổi không tế bào nhỏ 86 4.2 Biểu protein EGFR 103 4.3 Đối chiếu kết đột biến gen EGFR với nhuộm HMMD sử dụng kháng thể đặc hiệu với đột biến E746_A750 L858R 107 4.4 Hạn chế đề tài 112 KẾT LUẬN 113 KIẾN NGHỊ 115 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ I TÀI LIỆU THAM KHẢO II PHỤ LỤC - DANH SÁCH BỆNH NHÂN A - PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU E i BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIỆT - ANH Tiếng Việt Tiếng Anh Biểu mức Over expression Chết theo chƣơng trình Apoptosis Cục Quản lý Thuốc Thực phẩm Hoa kỳ Food and Drug Administration Điểm kiểm soát chu kỳ tế bào Cycle checkpoint Biến tính Denaturing Gen đè nén u Suppressor gene Gen sinh ung Oncogene Giá trị hấp thu chuẩn Standardized Uptake Value Giá trị tiên đốn âm tính Negative predictive value Giá trị tiên đốn dƣơng tính Positive predictive value Kết dính Adhesion Liệu pháp điều trị nhắm trúng đích phân tử Molecularly Targeted Therapy Mất đoạn Deletion Miền ngoại bào gắn phối tử Extracellular ligand binding domain Phân tích sản phẩm PCR dựa tính High resolution-melting amplicon nóng chảy analysis Phân tích tính đa hình chuỗi đơn dựa PCR PCR - single - strand conformational polymorphism analysis Protein xuyên màng Transmembrane protein ii Thêm đoạn Duplication Thụ thể yếu tố tăng trƣởng biểu bì Epithelial Growth Factor Receptor Thụ yếu tố hoại tử khối u Tumor necrosis factor receptor Thụ thể yếu tố tăng trƣởng dạng insulin Insulin - like growth factor - receptors Tiền gen sinh ung Proto - oncogene Tự tiết Autocrine Viện nghiên cứu ung thƣ quốc tế International Agency for Research on Cancer Yếu tố phiên mã Transcription factors Yếu tố tăng trƣởng Growth factor iii BẢNG DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT AJCC American Joint Committee on Cancer ARMs Amplification Refactory Mutation System ASO - PCR Allele Specific Oligonucleotide PCR ATP Adenosine Triphosphate CEA Carcino Embryonic Antigen COSMIC Catalogue of Somatic Mutations in Cancer DNA Deoxyribo - nucleic acid EGF Epidermal growth factor EGFR - TKI Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor EGFR Epidermal Grownth Factor Receptor EMEA European medicines agency FDA Food and Drug Administration FGF Fibroblast growth factor FISH Fluorescence In situ hybridisation HDGC Hereditary diffuse gastric cancer HE Hematoxylin Eosin HMMD Hóa mơ miễn dịch HPV Human Papilloma Virus IARC International Agency for Research on Cancer MRI Magnetic Resonance Imaging MSI Microsatellite instability iv NPV Negative predictive value PCR Polymerase Chain Reaction PDGF Platelet derived growth factor PDK1 Phosphoinositide - dependent kinase - PET - CT Positron Emission Tomography - Computed Tomography PPV Positive predictive value RNA Ribonucleic acid SCCA Squamous Cell Carcinoma Antigen SUV Standardized Uptake Value TKR Tyrosine kinase receptor TNFR Tumor necrosis factor receptor TPS Tissue Polypeptide Specific Antigen UPA Urokinase plasminogen activator UTP Ung thƣ phổi UTPKTBN Ung thƣ phổi không tế bào nhỏ UTPTBN Ung thƣ phổi tế bào nhỏ VEGF Vascular Endothelial Growth Factor v DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Trang Bảng 3.1 Phân bố trường hợp UTPKTBN theo tuổi 58 Bảng 3.2 Phân bố trường hợp UTPKTBN theo giới 59 Bảng 3.3 Thói quen hút thuốc 60 Bảng 3.4 Các loại mô học UTPKTBN 61 Bảng 3.5 Tỷ lệ trường hợp đột biến exon 18 - 21 gen EGFR 64 Bảng 3.6 Tỷ lệ bệnh nhân theo số lượng đột biến bệnh nhân 65 Bảng 3.7 Mô tả phổ đột biến EGFR phát 43 trường hợp 66 Bảng 3.8 Liên quan đột biến gen với giới tính 69 Bảng 3.9 Liên quan đột biến gen với tuổi 70 Bảng 3.10 Liên quan đột biến gen với tình trạng hút thuốc 70 Bảng 3.11 Liên quan đột biến gen với loại mô học 71 Bảng 3.12 Liên quan kiểu đột biến loại mô học 72 Bảng 3.13 Tỷ lệ biểu protein EGFR 73 Bảng 3.14 Biểu protein EGFR theo loại đột biến 74 Bảng 3.15 Liên quan nhuộm HMMD sử dụng kháng thể đặc hiệu với đột biến delE746_A750 L858R với giới tính 76 Bảng 3.16 Liên quan nhuộm HMMD sử dụng kháng thể đặc hiệu với đột biến E746_ A750 L858R với độ tuổi 77 Bảng 3.17 Liên quan nhuộm HMMD sử dụng kháng thể đặc hiệu với đột biến E746_A750 L858R với thói quen hút thuốc 78 Bảng 3.18 Liên quan nhuộm HMMD sử dụng kháng thể đặc hiệu với đột biến E746_A750 L858R với loại mô học 79 Bảng 3.19 So sánh đột biến EGFR HMMD sử dụng kháng thể đặc hiệu với đột biến delE746_A750 80 IX small cell lung cancers harboring the fusion oncogene EML4-ALK” Proc Natl Acad Sci USA;108 (18), pp 7535-40 56 Kato Y, Peled N, Wynes MW, Yoshida K, Pardo M, Mascaux C, et al (2010) “Novel epidermal growth factor receptor mutationspecific antibodies for non-small cell lung cancer: immunohistochemistry as a possible screening method for epidermal growth factor receptor mutations” J Thorac Oncol; 5, pp 1551-8 57 Kawahara A, Taira T, Azuma K, Tominaga M, Hattori S, Kawahara M, et al (2012) “A diagnostic algorithm using EGFRmutation-specific antibodies for rapid response EGFR-TKI treatment in patients with nonsmall cell lung cancer” Lung Cancer; 78, pp 39-44 58 Kimura H, Sone T Fujiwara Y, Kunitoh H, Tamura T, Kasahara K, et al (2006), “EGFR mutation status in tumour-derived DNA from pleural effusion fluid is a practical basis for predicting the response to gefitinib”, Br J Cancer, 95(10): pp 1390-1395 59 Kitamura A, Hosoda W, Sasaki E, Mitsudomi T, Yatabe Y (2010) “Immunohistochemical detection of EGFR mutation using mutationspecific antibodies in lung cancer” Clin Cancer Res ;16, pp 3349-55 60 Klein F, Amin Kotb WF, Petersen I (2009) “Incidence of human papilloma virus in lung cancer” Lung Cancer; 65( 1), pp 13-8 61 Kobayashi S, Boggon TJ, Dayaram T, Janne PA, Kocher O, Meyerson M, et al (2005) “EGFR mutation and resistance of non-small-cell lung cancer to gefitinib” N Engl J Med ; 352(8), pp 786-92 62 Kumar A., Petri E.T., Halmos B et al (2008), Structure and clinical relevance of the epidermal growth factor receptor in human cancer J Clin Oncol; 26(10), pp 1742-51 X 63 Li Y, Qiu LX, Shen XK, Lv XJ, Qian XP, Song Y (2009) “A metaanalysis of TP53 codon 72 polymorphism and lung cancer risk: evidence from 15,857 subjects” Lung Cancer; 66 (l), pp 15-21 64 Linardou H, Dahabreh IJ, Bafaloukos D, Kosmidis P, Murray S (2009) “Somatic EGFR mutations and efficacy of tyrosine kinase inhibitors in NSCLC” Nat Rev Clin Oncol ; 6(6), pp 352-66 65 Lindeman NI, Cagle PT, Ladanyi M (2013) Molecular testing guideline for selection of lung cancer patients for EGFR and ALK tyrosine kinase inhibitors: Guideline from the College of American Pathologists (CAP) 66 Little, A G, Rusch, V W, Bonner, J A, et al (2005) “Patterns of surgical care of lung cancer patients” Ann Thorac Surg; 80, pp 2051 67 Lurje G and Lenz H.J (2009) “EGFR signaling and drug discovery” Oncology, 77(6), pp 400-10 68 Lynch T.J., Patel T., Dreisbach L et al (2008) “Overall survival (OS) results from the phase III trial BMS 099: cetuximab plus taxane/carboplatin as 1st line treatment for advanced NSCLC” J Thorac Oncol, 3, pp 305 69 Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, Gurubhagavatula S, Okimoto RA, Brannigan BW, et al (2004) “Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib” N Engl J Med; 350 (21), pp 2129-39 70 Marchetti A, Martella C, Felicioni L, Barassi F, Salvatore S, Chella A, et al (2005) “EGFR mutations in non-small-cell lung cancer: analysis of a large series of cases and development of a rapid and sensitive method for diagnostic screening with potential implications on pharmacologic treatment” J Clin Oncol; 23(4), pp 857-65 71 Marchetti A, Milella M, Felicioni L, Cappuzzo F, Irtelli L, Del Grammastro M, et al (2009) “Clinical implications of KRAS mutations in XI lung cancer patients treated with tyrosine kinase inhibitors: an important role for mutations in minor clones” Neoplasia;11(10), pp 1084-92 72 Marmor M D., Skaria K B and Yarden Y (2004) “Signal transduction and oncogenesis by ErbB/HER receptors” Int J Radiat Oncol Biol Phys, 58, pp 903-913 73 Mascaux C, Iannino N, Martin B, Paesmans M, Berghmans T, Dusart M, et al (2005) “The role of RAS oncogene in survival of patients with lung cancer: a systematic review of the literature with meta-analysis” Br J Cancer ; 92(1), pp 131-9 74 Ming-sza Hung Hung, Leu SW Lin CK, Wu MY, Tsai YH and Yang CT (2006), "Epidermal growth factor receptor mutations in cells from nonsmall cell lung cancer malignant pleural effusions", Med J,(29): pp 373379 75 Mitsudomi T and Yatabe Y (2007) “Mutations of the epidermal growth factor receptor gene and related genes as determinants of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors sensitivity in lung cancer” Cancer Sci 98, pp 1817-1824 76 Miyamae Y, Shimizu K, Hirato J, Araki T, Tanaka K, Ogawa H, et al (2011) “Significance of epidermal growth factor receptor gene mutations in squamous cell lung carcinoma” Oncol Rep; 25(4), pp 921-8 77 Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, Yang CH, Chu DT, Saijo N, et al (2009) “Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma” N Engl J Med ; 361(10), pp 947-57 78 Paez JG, Janne PA, Lee JC, Tracy S, Greulich H, Gabriel S, et al (2004) “EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy” Science ; 304 (5676), pp 1497-500 XII 79 Paik PK, Arcila ME, Fara M, Sima CS, Miller VA, Kris MG, et al (2011) “Clinical characteristics of patients with lung adenocarcinomas harboring BRAF mutations” J Clin Oncol ; 29(15), pp 2046-51 80 Pan Q, Wang Y, Chen , Xu , Chen , Pan , Huang (2014) “Investigation of the epidermal growth factor receptor mutation rate in non-small cell lung cancer patients and the analysis of associated risk factors using logistic regression” Oncon Lett (2), pp 813-818 81 Pao W, Chmielecki J (2010) “Rational, biologically based treatment of EGFR-mutant non-small-cell lung cancer” Nat Rev Cancer; 10(11), pp 760-74 82 Pao W, Girard N (2011) “New driver mutations in non-small-cell lung cancer” Lancet Oncol; 12(2), pp 175-80 83 Pirker R., Pereira J.R., von Pawel J et al (2012) “EGFR expression as a predictor of survival for first-line chemotherapy plus cetuximab in patients with advanced non-small-cell lung cancer: analysis of data from the phase FLEX study” Lancet Oncol, 13 (1), pp 33-42 84 Pleasance ED, Stephens PJ, O’Meara S, McBride DJ, Mevnert A, Jones D, et al (2013) “A small-cell lung cancer genome with complex signatures of tobacco exposure” Nature; 463(7278), pp 184-90 85 PORT Meta-analysis Trialists Group (1998) “Postoperative radiotherapy in non-small cell lung cancer: systematic review and meta-analysis of individual patient data from nine randomised controlled trials” Lancet Oncol, 352(9124), pp 257-263 86 Rajeswaran A., Trojan A., Burnard B et al (2008) “Efficacy and side effects of cisplatin- and carboplatin-based doublet chemotherapeutic regimens versus non-platinum-based doublet chemotherapeutic regimens as first-line treament of metastatic non-small cell lung carcinoma: a XIII systematic review of randomized controlled trials” Lung Cancer, 59(1), pp 1-11 87 Rebecca S.H and David C (2009) EGFR-Targeted Therapies in Lung Cancer: Predictors of Response and Toxicity Pharmacogenomics; 10 (1), pp 59-68 88 Rowell N.P and Williams C.J (2001) “Radical radiotherapy for stage I/II non-small cell lung cancer in patients not sufficiently fit for or declining surgery (medically inoperable): a systematic review” Thorax; 56 (8), pp 133-141 89 Rusch V.W., Albain K.S., Crowley J.J et al (1993) “Surgical resection of stage IIIA and stage IIIB non-small cell lung cancer after concurrent induction chemoradiotherapy A Southwest Oncology Group trial” J Thrac Cardiovasc Surg; 105 (1), 97- 106 90 Sakuma Y., Matsukuma S., Yoshihara M et al (2007) “Epidermal growth factor receptor gene mutations in atypical adenomatous hyperplasias of the lung” Mod Pathol; 20, pp 967-973 91 Sasaki T, Rodig SJ, Chirieac LR, Janne PA(2010) “The biology and treatment of EML4-ALK non-small cell lung cancer” Eur J Cancer; 46 (10), pp 1773-80 92 Scagliotti GV, Selvaggi G, Novello S, Hirsch FR (2004) “The biology of epidermal growth factor receptor in lung cancer” Clin Cancer Res ;10 (12 Pt 2), pp.4227-32 93 Senan S, Burgers S, et al (2002) “Can elective nodal irradiation be omitted in stage III non-small cell lung cancer? An analysis of recurrences after sequential chemotherapy and involved-field, radiotherapy to 70 Gy” Int J Rad Oncol Biol Phys; 54(4): pp.999-1006 94 Seo AN, Park TI, Jin Y, Sun PL, Kim H, Chang H, et al (2014) “Novel not sensitive detection of an E746_A750 deletion in exon 19 and an XIV L858R mutation in exon 21 by immunohistochemistry” Lung Cancer; 83, pp 316-23 95 Shaw AT, Yeap BY, Mino-Kenudson M, Digumarthy SR, Costa DB, Heist RS, et al (2009) “Clinical features and outcome of patients with non-small-cell lung cancer who harbor EML4-ALK” J Clin Oncol; 27(26), pp 4247-53 96 Shaw AT, Yeap BY, Solomon BJ, Riely GJ, Gainor J, Engelman JA, et al (2011) “Effect of crizotinib on overall survival in patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring ALK gene rearrangement: a retrospective analysis” Lancet Oncol Oct ; 12 (11), pp.1004-12 97 Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, et al (2005), "Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer", N Engl J Med, (353): pp 123-132 98 Sherif ABD EL – AZIZ, Ismariel M, Mohamad Abu S (2001), “NSCCN Evaluation of two years experience of surgical treatment for lung cancer in the national cancer institue” Journal of the Egyptian Nat cancer Inst Vol 13, pp 117 – 128 99 Shi Y., Joseph Siu-Kie A., Sumitra T et al (2014) “A Prospective, Molecular Epidemiology Study of EGFR Mutations in Asian Patients with Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer of Adenocarcinoma Histology (PIONEER)” J Thor Oncol; 9(2), pp 154-162 100 Shigematsu H., Lin L., Takahashi T et al (2005) “Clinical and biological features associated with epidermal growth factor receptor gene mutations in lung cancers” J Natl Cancer Inst, 97, pp 339-346 101 Sholl LM, Xiao Y, Joshi V, Yeap BY, Cioffredi LA, Jackman DM, et al (2010) “EGFR mutation is a better predictor of response to tyrosine kinase inhibitors in non-small cell lung carcinoma than FISH, CISH, and immunohistochemistry” Am J Clin Pathol ;133(6), pp 922-34 XV 102 Simonetti S, Molina MA, Queralt C, de Aguirre I, Mayo C, BertranAlamillo J, et al (2010) “Detection of EGFR mutations with mutationspecific antibodies in stage IV non-small-cell lung cancer” J Transl Med; 8, pp 135 103 Singh AK, Lockett MA, Bradley JD, et al (2003), “Predictors of radiation-induced esophageal toxicity in patients with non-small cell lung cancer treated with three-dimensional conformal radiation therapy” Int J Rad Oncol Biol Phys 55(2): pp.337-341 104 Slebos RJ, Kibbelaar RE, Dalesio O, Kooistra A, Stam J, Meijer CJ, et al (1990) “K-ras oncogene activation as a prognostic marker in adenocarcinoma of the lung” N Engl J Med; 323(9), pp 561-5 105 Soda M, Choi YL, Enomoto M, Takada S, Yamashita Y, Ishikawa S, et al (2007) “Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer” Nature ;448(7153), pp 561-6 106 Sriuranpong V, Chantranuwat C, Huapai N, Chalermchai T, Leungtaweeboon K, Lertsanguansinchai P, et al (2006) “High frequency of mutation of epidermal growth factor receptor in lung adenocarcinoma in Thailand” Cancer Lett; 239(2), pp 292-7 107 Sriuranpong V., Chantranuwat C., Huapai N et al (2006) “High frequency of mutation of epidermal growth factor receptor in lung adenocarcinoma in Thailand” Cancer Lett; 239(2), pp 292-7(144) 108 Sugio K, Uramoto H, Ono K, Oyama T, Hanagiri T, Sugaya M, et al (2006) “Mutations within the tyrosine kinase domain of EGFR gene specifically occur in lung adenocarcinoma patients with a low exposure of tobacco smoking” Br J Cancer; 94 (6), pp 896-903 109 Sun S, Schiller JH, Gazdar AF (2007) “Lung cancer in never smokers a different disease” Nat Rev Cancer ; 7, pp 778–90 XVI 110 Tang N, Wu Y, Zhou B; Wang B, Yu R (2009) “Green tea, black tea consumption and risk of lung cancer: a meta-analysis” Lung Cancer; 65 (3), pp 274-83 111 Thorgeirsson TE, Geller F, Sulem P, Rafnar T, Wiste A, Magnusson KP, et al (2008) “A variant associated with nicotine dependence, lung cancer and peripheral arterial disease” Nature 3;452(7187); pp 638-42 112 Tokumo M1, Toyooka S, Kiura K, Shigematsu H, Tomii K, Aoe M, (2005) “The relationship between epidermal growth factor receptor mutations and clinicopathologic features in non-small cell lung cancers” Clin Cancer Res ;11(3), pp 1167-73 113 Travis WD, Brambilla E, Burke AP, Marx A, Nicholson A, et al (2015) “Who classification of Tumours of Lung, Pleura, Thymus and Heart” Intrenational Agency for Research on cancer ; 4th edition, pp 26 - 90 114 Travis WD, Brambilla E, Noguchi M, Nicholson AG, Geisinger K, Yatabe Y, et al (2011) “International Association for the Study of Lung Cancer/American Thoracic Society/European Respiratory Society: international multidisciplinary classification of lung adenocarcinoma: executive summary” Proc Am Thorac Soc; (5), pp 381-5 115 Villeneuve PJ, Mao Y (1994) “Lifetime probability of developing lung cancer, by smoking status, Canada” Can J Public Health ; 85 (6), pp 385-8 116 Wheeler D.L (2008) “Mechanisms of acquired resistance to cetuximab : role of HER (ErbB) family members” Oncogene, 27, pp 3944-3956 117 Wheeler DL, Dunn EF, Harari PM (2010) “Understanding resistance to EGFR inhibitors-impact on future treatment strategies” Nat Rev Clin Oncol ; 7(9), pp 493-507 XVII 118 Wislez M, Kurie JM (2012) The intersection of EGFR and the Ras signaling pathway Cancer drug discovery and development: EGFR signaling networks in cancer therapy, pp 89-95 119 Wu S-G, Yu C-J et al Gow C-H (2008), "Frequent epidermal growth factor receptor gene mutations in malignant pleural effusion of lung adenocarcinoma", Eur Resp J, 32(4): pp 924-930 120 Xiong Y, Bai Y, Leong N, Laughlin TS, Rothberg PG, Xu H, et al (2013) “Immunohistochemical detection of mutations in the epidermal growth factor receptor gene in lung adenocarcinomas using mutationspecific antibodies” Diagn Pathol; 8, pp 27 121 Yarden Y, Sliwkowski MX (2001) “Untangling the ErbB signaling network” Nat Rev Mol Cell Biol; 2, pp 137-2001 122 Yasuda H., Park E., Yun C.H et al (2013) “Structural, biochemical, and clinical characterization of epidermal growth factor receptor (EGFR) exon 20 insertion mutations in lung cancer” Sci Trans Med; 5(216), pp 216-277 123 Yu J, Kane S, Wu J, Benedettini E, Li D, Reeves C, et al (2009) “Mutation- specific antibodies for the detection of EGFR mutations in non-small-cell lung cancer” Clin Cancer Res; 15, pp 3023-8 124 Zell JA, Ou SH, Ziogas A, Anton-Culver H (2005) “Epidemiology of bronchioloalveolar carcinoma” J Clin Oncol; 23, pp 8396–405 A PHỤ LỤC DANH SÁCH BỆNH NHÂN STT MÃ SỐ GPB HỌ TÊN TUỔI GIỚI CHẨN ĐOÁN ĐỘT BIẾN HMMD GPB GEN EGFR Y12-18154 PHÙNG ĐỖ X 88 NAM TUYẾN - - Y12-6433 NGUYỄN MINH H 58 NAM TUYẾN - - Y12-15327 LƢƠNG BÁ B 83 NAM TUYẾN - - Y11-913 QUÁCH HẢI T 56 NAM E+ 2+ Y12-19416 LÊ VĂN B 61 NAM TUYẾN - - Y12-11035 TRẦN MẠNH C 59 NAM TUYẾN L+ 3+ Y12-21474 TRẦN VŨ T 54 NAM TUYẾN - - Y09-18508 NGUYỄN VĂN T 60 NAM TUYẾN L692R - N122916 VŨ THỊ V 82 L+ 3+ 10 Y12-24788 ĐẶNG XUÂN C 52 - - 11 Y12-25561 VÕ THỊ S 68 L+ 3+ 12 Y12-24881 NGUYỄN KỲ T 56 - - 13 Y12-27167 NGUYỄN THỊ T 68 NỮ TUYẾN E746_T751 1+ 14 Y12-27356 KIM THỊ H 62 NỮ TUYẾN - - 15 Y13-1784 NGUYỄN MINH C 54 NAM TUYẾN L747_T751 1+ 16 Y13-2349 LƢƠNG ĐÌNH N 50 NAM TUYẾN - - 17 Y13-3039 ĐINH THỊ KIM D 63 NỮ TUYẾN E+ 1+ 18 Y14-502 LÊ LONG D 71 NAM TUYẾN GAI E746_S752 1+ 19 Y13-14381 LÊ THỊ D 81 NỮ TUYẾN L+ 2+ 20 B14-06243 VŨ PHAN L 64 NAM TUYẾN L+ 2+ 21 E-245 HUỲNH TÂN H 56 NAM TUYẾN - 1+ 22 B14-09004 ĐINH THỊ N 72 NỮ TUYẾN E+ 1+ 23 B14-12552 LÊ THỊ V 60 NỮ TUYẾN - - 24 N14-180386 LỮ VĂN B 77 NAM TUYẾN LỚN L+ 3+ NỮ TUYẾN GAI TUYẾN NAM TUYẾN NỮ TUYẾN NAM TUYẾN B 25 G219PF HỒ THỊ KIM T 56 NỮ TUYẾN L+ 3+ 26 B14-12141 NGUYỄN THỊ P 57 NỮ TUYẾN - 1+ 27 B14-16322 NGUYỄN THỊ S 62 NỮ TUYẾN L+ 3+ 28 Y14-7441 NGUYỄN XUÂN D 80 NAM TUYẾN L+ - 29 N14-0303030 TRẦN NGỌC H 52 NAM TUYẾN - - 30 B14-18322 HUỲNH VĂN B 76 NAM - 1+ 31 B14-19149 TRẦN KHOA Q 19 NAM TUYẾN - 2+ 32 E-273 NGUYỄN Q 79 NAM TUYẾN - - 33 E-274 THÂN THỊ T 84 NỮ TUYẾN L747S, L+ - 34 B14-20698 NGUYỄN THỊ TỐ M 64 NỮ TUYẾN - 1+ 35 B15-01448 LÊ THỊ V 43 NỮ TUYẾN - - 36 E-281 TRẦN ĐỨC P 58 NAM TUYẾN - - 37 B15-00701 NGUYỄN THỊ K 60 L+ 2+ 38 B15-01780 NGUYỄN HỮU L 61 NAM TUYẾN - - 39 B15-01586 NGUYỄN VĂN C 71 NAM TUYẾN LỚN - - 40 E-286 VŨ THỊ H 54 NỮ TUYẾN E746_T751 - 41 B15-04574 ĐẶNG CÔNG T 51 NAM TUYẾN GAI - - 42 B15-04726 BÙI THỊ S 78 NỮ TUYẾN E+ 2+ 43 B15-04887 NGÔ THỊ N 57 NỮ TUYẾN - - 44 B15-06203 VŨ TRUNG N 55 NAM TUYẾN - - 45 B15-05241 ĐẶNG PHƢỚC C 54 NAM TUYẾN GAI E+ 1+ 46 B15-06732 TẠ THỊ G 33 NỮ TUYẾN E746_S752 3+ 47 B15-08188 LƢU KIẾN B 65 - - 48 Y15-0084 TRẦN THỊ THU D 49 TUYẾN L+ 1+ 49 Y14-4714 HUỲNH VĂN Q 58 NAM TUYẾN E+ 3+ 50 B2672 NGUYỄN VĂN T 51 NAM TUYẾN L+ 1+ 51 B5341 NGUYỄN THỊ MINH T 67 TUYẾN E+ 2+ 52 B4893 HUỲNH MINH S 50 NAM TUYẾN E+ 1+ 53 B2621 LÊ KHOAN H 57 NAM TUYẾN - - 54 B2547 ĐINH THỊ T 53 E+ 1+ NỮ TUYẾN GAI TUYẾN NAM TUYẾN NỮ NỮ NỮ TUYẾN C 55 B2268 NGUYỄN NHẬT T 64 NAM TUYẾN - - 56 B2790 LÊ NGUYÊN V 70 NAM TUYẾN - - 57 B2934 TRẦN VĂN P 65 NAM TUYẾN - - 58 A4578 VŨ THỊ MINH X 40 NỮ TUYẾN E746_T751, L+ - 59 A981 DƢƠNG THỊ T 63 NỮ TUYẾN - - 60 A6819 PHẠM NGỌC M 59 NAM TUYẾN GAI - - 61 A2654 TRƢƠNG NGỌC L 67 NAM TUYẾN - - 62 A6619 TRẦN THỊ P 68 NỮ TUYẾN - - 63 A4718 NGUYỄN THỊ H 79 NỮ TUYẾN - - 64 A1557 ĐỖ VĂN L 66 E747_P753 1+ 65 A1467 LÊ THỊ N 54 NỮ TUYẾN E+ 1+ 66 A7506 LÊ THỊ KIỀU BÍCH L 42 NỮ TUYẾN - - 67 A4645 PHẠM VĂN K 61 NAM TUYẾN - - 68 A1143 NGUYỄN THỊ L 65 NỮ TUYẾN E+ 2+ 69 A2500 NGUYỄN THỊ CẨM V 37 NỮ TUYẾN E+ 2+ 70 R6695 BÙI THỊ C 57 NỮ TUYẾN L+ 1+ 71 B15-18176 TÔ VŨ H 50 NỮ TUYẾN E+ 3+ 72 Y 12-25958 TRẦN THỊ M 48 NỮ TUYẾN L+ 1+ 73 Y 13-6186 TRẦN THANH L 55 - - 74 FS 15-84 TRẦN THỊ THU D 49 NỮ TUYẾN L+ 3+ 75 Y 13-25777 NGUYỄN THỊ LỆ C 41 NỮ TUYẾN L+ 2+ 76 B 14-9860 PHAN HOÀNG C 60 - - 77 Y 10-5769 NGUYÊN THI KIM O 43 L747_P753 1+ 78 B 14-2532 LĂNG HOÀNG S 47 - - 79 B 15-816 HOÀNG THỊ T 51 TUYẾN E+ 3+ 80 B 14-15038 DIỆP BÌNH C 79 NAM TUYẾN L+ 3+ 81 Y 13-19995 NGUYÊN VĂN T 1958 NAM TUYẾN - - 82 Y 13-24765 HUỲNH THỊ THANH H 1962 TUYẾN - - 83 B 15 -11636 NGÔ MINH T 48 NAM TUYẾN - - 84 B15- 5496 THÁI THANH P 53 NAM TUYẾN E746_T 751 3+ NAM TUYẾN NAM TUYẾN NAM TUYẾN NỮ TUYẾN NAM TUYẾN NỮ NỮ D 85 B 15 7115 TRẦN VĂN C 70 86 B 15- 5907 ĐỖ THỊ T 74 NAM TUYẾN NỮ TUYẾN - - L+ 1+ Xác nhận mơn Giải phẫu bệnh TS BS Đồn Thị Phƣơng Thảo E PHỤ LỤC PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU MÃ PHIẾU ĐIỀU TRA SỐ BỆNH ÁN I Phần hành chánh: Họ tên: Tuổi: Nam/Nữ: Nghề nghiệp: Nông dân  CBVC  Buôn bán  Nội trợ  Khác  Địa liên lạc: Ngày nhập viện: II Lý nhập viện: Ho  Đau ngực  Khó thở  Sụt cân  Triệu chứng khác  III Tiền căn: Bản thân: - Hút thuốc  - Khơng hút thuốc  Gia đình: Giải phẫu bệnh: Các xét nghiệm khác: IV Chẩn đoán xác định: V Xét nghiệm đột biến EGFR: - Khơng  ………………… F - Có  …………………… Exon18  ……………… Exon 19  ……………… Exon20  ……………… Exon 21  ……………… VI Xét nghiệm HMMD: Exon18  ……………… Exon 19  ……………… Exon20  ……………… Exon 21  ……………… ... gen bệnh nhân 1.2.1.2 Tính đặc hiệu đột biến gen EGFR ung thư phổi Đột biến gen EGFR thƣờng gặp carcinơm tuyến phổi khơng hồn tồn đặc hiệu cho loại ung thƣ Trong lâm sàng, phần lớn đột biến gen. .. biểu mô (EGFR) ; (b) Sự hoạt hóa EGFR Hình 1.3 Đường truyền tín hiệu EGFR Hình 1.4 Đột biến gen EGFR ung thư phổi khơng tế bào nhỏ 11 Hình 1.5 Các dạng đột biến gen EGFR định... Xác định tỷ lệ đột biến EGFR ung thƣ phổi không tế bào nhỏ 86 4.2 Biểu protein EGFR 103 4.3 Đối chiếu kết đột biến gen EGFR với nhuộm HMMD sử dụng kháng thể đặc hiệu với đột biến E746_A750