1THUỐC AN THẦN GÂY NGỦ1.1Đại cương1.2Barbiturat (Phenobarbital) Benzodiazepin (Diazepam)1.3So sánh với các thuốc cùng nhóm1.4Thuốc khác2GIẢM ĐAU TRUNG ƯƠNG OPIOD2.1Đại cương2.2Morphin (Dược thư)2.3Codein (Dẫn xuất của morphin) (Dược thư)2.4Methadon (Opioid tổng hợp)2.5Opioid chủ vận – đối kháng hỗn hợp (không có mục tiêu)2.6Thuốc đối kháng (học so sánh)3NSAIDs, Paracetamol3.1Đại cương3.2Aspirin (Dược thư)3.3Các NSAIDs khác3.4So sánh một số thuốc NSAID với Para3.5Paracetamol (dược thư)3.6Ibuprofen (dược thư)3.7Diclofenac3.8Meloxicam4KHÁNG H1 CHỐNG DỊ ỨNG4.1Đại cương4.1.1.2Phân loại thuốc kháng Histamin H14.1.2Thuốc kháng H1 histamine thế hệ I4.1.3Kháng Histamin H1 thế hệ 24.1.4Thế hệ 3:4.1.5Clorpheniramin – Loratadin(thuốc cụ thể)5Salbutamol HEN5.1Đại cương5.2Thuốc cụ thể: Salbutamol5.3So sánh các thuốc cường B26KHÁNG SINH6.1ĐẠI CƯƠNG6.2KHÁNG SINH BETA LACTAM (là KS tác động lên vách tb)6.2.1CHUNG6.2.2PENICILLIN6.2.3CLOXACILIN6.2.4Ampicillin, Amoxicillin6.3CEPHALOSPORIN6.3.1Chung6.3.2Thuốc cụ thể: Cefuroxim (G2) và Cefotaxim (G1)6.4CARBAPENEM6.4.1Chung6.4.2IMIPENEM + CILASTATIN6.5AMINOSID6.5.1Chung6.5.2Thuốc cụ thể: streptomycin, amikacin, gentamicin6.6MACROLID6.6.1Chung6.6.2Thuốc cụ thể: erythromycin, clarithromycin, azithromycin6.7QUINOLON6.7.1Chung6.7.2Thuốc cụ thể: ciprofloxacin, levofloxacin7THUỐC KHÁNG LAO7.1Đại cương7.2ISONIAZID (H) (DƯỢC THƯ)7.3RIFAMPICIN (Dược thư)7.4PYRAZINAMID (PZA) (dược thư)7.5STREPTOMYCIN (phần kháng sinh)7.6THUỐC KHÁC: Ethambutol8THUỐC KHÁNG NẤM8.1Đại cương8.2Thuốc cụ thể: Fluconazol8.3GRISEOFULVIN9HÓA TRỊ LIỆU SỐT RÉT9.1Đại cương9.2Thuốc cụ thể Cloroquin + Quinin9.3Thuố cụ thể: Mefloquin9.4Artemisinin và dẫn chất (Artesunat)9.5PRIMAQUIN 10THUỐC LỢI TIỂU10.1Đại cương + Phân loại thuốc lợi tiểu10.2Thuốc lợi tiểu quai (Furosemid) (Dược thư)10.3Thuốc lợi tiểu thiazid (Hydrochlorothiazid) (Dược điển)10.4Thuốc lợi tiểu giữ Kali máu (không thi)10.5Phân tích vai trò của thuốc lợi tiểu trong điều trị suy tim + tăng HA11THUỐC TIM MẠCH (ĐTN, THA, SUY TIM)11.1A.Thuốc điều trị suy tim11.1.1Đại cương11.1.2Thuốc lợi tiểu (Lợi tiểu)11.1.3Lợi tiểu Thuốc ức chế hệ RAA (Captopril, Enalapril, Losartan) (THA)11.2B. Thuốc điều trị ĐTN11.2.1Đại cương11.2.2Thuốc chẹn kênh Calci (Amlodipin) (Dược thư)11.2.3Thuốc chẹn Badrenergic (Atenolol) (Dược thư)11.2.4ATENOLOL11.3C. Thuốc điều trị THA11.3.1Đại cương và phân loại thuốc điều trị tăng huyết áp11.3.2Nhóm Tác dụng trên hệ RAA ( ACEI + ARB) (Captopril, Enalapril)+(Losartan)11.3.3Lựa chọn thuốc trong điều trị tăng huyết áp12THUỐC TRỊ LOÉT DẠ DÀY TÁ TRÀNG12.1Các nhóm thuốc điều trị loét dạ dày tá tràng12.2Thuốc kháng H2 Histamin12.2.2FAMOTIDINE12.3Thuốc ức chế bơm proton PPIs12.3.2Omeprazol13Vitamin (A, B6, C)13.1Đại cương14phân loại vitamin theo tính tan và đặc điểm chung của từng nhóm theo phân loại này.14.1Vitamin A (retinol) (đã tham khảo dược thư)14.2Vitamin C (lưu ý chỉ định và tác dụng không mong muốn)14.3Vitamin B6 (lưu ý tác dụng không mong muốn)
MỤC LỤC LTTH – DƯỢC LÝ THUỐC AN THẦN GÂY NGỦ 1.1 Đại cương 1.2 Barbiturat (Phenobarbital) & Benzodiazepin (Diazepam) .3 1.3 So sánh với thuốc nhóm 1.4 Thuốc khác .7 GIẢM ĐAU TRUNG ƯƠNG OPIOD .7 2.1 Đại cương 2.2 Morphin (Dược thư) 2.3 Codein (Dẫn xuất morphin) (Dược thư) 10 2.4 Methadon* (Opioid tổng hợp) 11 2.5 Opioid chủ vận – đối kháng hỗn hợp (khơng có mục tiêu) 12 2.6 Thuốc đối kháng (học so sánh) .12 NSAIDs, Paracetamol 12 3.1 Đại cương .12 3.2 Aspirin (Dược thư) 17 3.3 Các NSAIDs khác 19 3.4 So sánh số thuốc NSAID với Para 20 3.5 Paracetamol (dược thư) 20 3.6 Ibuprofen (dược thư) 21 3.7 Diclofenac 22 3.8 Meloxicam .22 KHÁNG H1 CHỐNG DỊ ỨNG .23 4.1 Đại cương .23 4.1.1.2 Phân loại thuốc kháng Histamin H1 24 4.1.2 Thuốc kháng H1 histamine hệ I 24 4.1.3 Kháng Histamin H1 hệ 25 4.1.4 Thế hệ 3: 27 4.1.5 Clorpheniramin – Loratadin(thuốc cụ thể) 27 Salbutamol - HEN 28 5.1 Đại cương .28 5.2 Thuốc cụ thể: Salbutamol 30 5.3 *So sánh thuốc cường B2 31 KHÁNG SINH .33 6.1 ĐẠI CƯƠNG 33 6.2 KHÁNG SINH BETA LACTAM (là KS tác động lên vách tb) .37 6.2.1 CHUNG 37 6.2.2 PENICILLIN 38 6.2.3 CLOXACILIN 39 6.2.4 Ampicillin, Amoxicillin 40 6.3 CEPHALOSPORIN .41 6.3.1 Chung 41 6.3.2 Thuốc cụ thể: Cefuroxim (G2) Cefotaxim (G1) .42 6.4 CARBAPENEM 43 6.4.1 Chung 43 6.4.2 IMIPENEM + CILASTATIN 43 6.5 AMINOSID 44 6.5.1 Chung 44 6.5.2 Thuốc cụ thể: streptomycin, amikacin, gentamicin .44 6.6 MACROLID 46 6.6.1 Chung 46 6.6.2 Thuốc cụ thể: erythromycin, clarithromycin, azithromycin 46 6.7 QUINOLON 47 6.7.1 Chung 47 6.7.2 Thuốc cụ thể: ciprofloxacin, levofloxacin .49 THUỐC KHÁNG LAO 50 7.1 Đại cương .50 7.2 ISONIAZID (H) (DƯỢC THƯ) 52 7.3 RIFAMPICIN (Dược thư) 53 7.4 PYRAZINAMID (PZA) (dược thư) 54 7.5 STREPTOMYCIN (phần kháng sinh) 55 7.6 THUỐC KHÁC: Ethambutol 56 THUỐC KHÁNG NẤM 56 8.1 Đại cương .56 8.2 Thuốc cụ thể: Fluconazol .60 8.3 GRISEOFULVIN 62 HÓA TRỊ LIỆU SỐT RÉT .63 9.1 Đại cương .63 9.2 Thuốc cụ thể Cloroquin + Quinin 64 9.3 Thuố cụ thể: Mefloquin 66 9.4 Artemisinin dẫn chất (Artesunat) 68 9.5 PRIMAQUIN (không nội dung cô dạy) .69 10 THUỐC LỢI TIỂU 71 10.1 Đại cương + Phân loại thuốc lợi tiểu .71 10.2 Thuốc lợi tiểu quai (Furosemid) (Dược thư) 74 10.3 Thuốc lợi tiểu thiazid (Hydrochlorothiazid) (Dược điển) 76 10.4 Thuốc lợi tiểu giữ Kali máu (không thi) 77 10.5 Phân tích vai trị thuốc lợi tiểu điều trị suy tim + tăng HA 79 11 THUỐC TIM MẠCH (ĐTN, THA, SUY TIM) 80 11.1 A.Thuốc điều trị suy tim 80 11.1.1 Đại cương 80 11.1.2 Thuốc lợi tiểu (Lợi tiểu) 84 11.1.3 Lợi tiểu - Thuốc ức chế hệ RAA (Captopril, Enalapril, Losartan) (THA) 85 11.2 B Thuốc điều trị ĐTN 85 11.2.1 Đại cương 85 11.2.2 Thuốc chẹn kênh Calci (Amlodipin) (Dược thư) 89 11.2.3 Thuốc chẹn B-adrenergic (Atenolol) (Dược thư) 93 11.2.4 ATENOLOL 96 11.3 C Thuốc điều trị THA 97 11.3.1 Đại cương phân loại thuốc điều trị tăng huyết áp .97 11.3.2 Nhóm Tác dụng hệ RAA ( ACEI + ARB) (Captopril, Enalapril)+(Losartan) .98 11.3.3 Lựa chọn thuốc điều trị tăng huyết áp .104 12 THUỐC TRỊ LOÉT DẠ DÀY TÁ TRÀNG 106 12.1 Các nhóm thuốc điều trị loét dày tá tràng .106 12.2 Thuốc kháng H2 Histamin 107 12.2.2 FAMOTIDINE 110 12.3 Thuốc ức chế bơm proton PPIs 111 12.3.2 Omeprazol 112 13 Vitamin (A, B6, C) .115 13.1 Đại cương .115 14 phân loại vitamin theo tính tan đặc điểm chung nhóm theo phân loại .116 14.1 Vitamin A (retinol) (đã tham khảo dược thư) .116 14.2 Vitamin C (lưu ý định tác dụng không mong muốn) 118 14.3 Vitamin B6 (lưu ý tác dụng không mong muốn) 119 THUỐC AN THẦN GÂY NGỦ Mục tiêu: 1.Trình bày phân loại, tác dụng, chế chung thuốc an thần gây ngủ 2.Trình bày dược động học, tác dụng, chế, tác dụng không mong muốn, định, chống định tương tác thuốc dẫn xuất barbiturat (phenobarbital) benzodiazepin (diazepam) 3.Phân tích định tác dụng không mong muốn phenobarbital diazepam dựa vào tác dụng chế thuốc 4.So sánh điểm khác thuốc nhóm 1.1 Đại cương - Thuốc an thần – gây ngủ thuốc ức chế TKTƯ Thuốc an thần có tác dụng giảm lo lắng bồn chồn Thuốc ngủ tạo trạng thái buồn ngủ trì giấc ngủ tương tự giấc ngủ sinh lý Ở liều thấp tác dụng an thần, liều trung bình gây ngủ, liều cao gây mê, liều độc gây mê chết - Phân loại: Barbituric: • Tác dụng dài (8-12h): Phenobarbital, barbital, butabarbital, aprobarbital • Tác dụng tb (4-8h): Amobarbital, pentobarbital, heptabarbital, cyclobarbital • Tác dụng ngắn (1-3h):: Mexobarbital, Secobarbital • Tác dụng ngắn (30-60p): Thiopental, thiobarbital, thiamytal Benzodiazepin Tác dụng dài (1-3 ngày):Diazepam, clorazepat, clodiazepoxid, flurazepam Tác dụng tb (10-20h): Alprazolam, estazolam, lorazepam, temazepam Tác dụng ngắn (3-8h): triazolam, midazolam Chủ yếu an thần: Diazepam, clorazepat, clodiazepoxid, Alprazolam, lorazepam, halazepam, Oxazepam Chủ yếu gây ngủ: Estazolam, Flurazepam, Triazolam, Midazolam, Quazepam Khác: Imidazopyridin, Buspiron - Cơ chế tác dụng chung: Ức chế dẫn truyền tổ chức lưới não giảm hoạt động synap TK cách làm tăng hoạt tính GABA glycin – loại dẫn truyền loại ức chế Thuận lợi mở kênh Cl- (Các Barbiturat, BZD Zolpidem) Cơ chế khác: kích thích R serotonin (Buspiron), ức chế acid glutamic, kháng histamin ức chế kênh Na+ (GABA chất trung gian dẫn truyền ức chế quan trọng não tủy sống, có màng trước synap => qua khe synao => gắn vào R màng sau gây mở kênh Cl-, gây ưu cực tế bào => BN chuyển sang trạng thái ức chế TKTW, an dịu, gây ngủ Thuốc an thần gây ngủ dẫn xuất BZD Barbiturat tạo điều kiện cho dẫn truyền GABA gắn vào receptor GABAA Glycin chất dẫn truyền ức chế chủ yếu tủy sống Cả GABA Glycin chất dẫn truyền thần kinh phân tử nhỏ, cấu trúc không peptid) - Nguyên tắc dùng: + Thuốc tác dụng nhanh/ngắn dùng cho người trẻ + Thuốc tác dụng chậm/dài dùng cho người cao tuổi + Giảm liều từ từ 1.2 Barbiturat (Phenobarbital) & Benzodiazepin (Diazepam) 1.2.1.1 Dược động học Barbiturat (Phenobarbital) Benzodiazepin (Diazepam) Hấp Hấp thu đường uống, tiêm (bắp/tĩnh mạch) thu Không nên tiêm da, tiêm bắp Đặt trực tràng gây đau, hoại tử nơi tiêm (do tính acid) Sau uống 0.5 – 1h đạt Cmax, trì tác dụng từ 6-20h Sau 1h có tác dụng, trì 8-12h Phân Qua hàng rào máu não, thai sữa mẹ bố Liên kết pr huyết tương khoảng 50% Liên kết pr huyết tương từ 70-99% Chuyển Chuyển hóa qua gan tạo nhiều chất chuyển hóa hóa Chất chuyển hóa khơng có hoạt tính, Chuyển hóa qua gan nhờ nhiều E, chất chuyển hóa cịn chuyển hóa phản ứng hydroxyl hóa Là chất cảm ứng cytochrom P450 mạnh, ảnh hưởng đến thuốc chuyển hóa gan qua CYP450 Thải trừ hoạt tính kéo dài chất ban đầu VD: Diazepam thuộc nhóm tác dụng dài thời gian bán thải dài + chất chuyển hóa cịn hoạt tính, chất chuyển hóa có tgian bán thải dài Oxazepam vừa chất chuyển hóa cịn hoạt tính thuốc, vừa thuốc riêng Qua thận T1/2 kéo dài ở: ng cao tuổi, trẻ sơ sinh, BN suy gan, suy thận Tốc độ thải trừ phụ thuộc pH nước tiểu Thời gian bán thải 2-3h (Triazolam) đến 50-100h (pH nước tiểu giảm làm chậm thải trừ => (Prazepam, Fluazepam) kiềm hóa nước tiểu để tăng thải thuốc) 1.2.1.2 Tác dụng + chế Barbiturat (Phenobarbital) Benzodiazepin (Diazepam) Cơ chế Hoạt hóa GABA-Cl tác dụng (Gắn receptor GABA, mở kênh Cl- => Cl- vào tế bào gây tăng ưu cực => tăng ức chế TKTW - Qua R barbiturat - Qua R benzodiazepin (BZ1,2,3) (gắn không chọn lọc) - Nồng độ cao gây ức chế kênh Na+ => thêm Receptor (R) BZD có nhiều vỏ não, hệ viền tác dụng chống động kinh lớn não giữa, phần phức hợp R GABA-kênh Cl- - Tăng cường chất dẫn truyền ức chế Glycin Khi chưa dùng BZD, R bị pr nội sinh và/hoặc ức chế chất dẫn truyền kích thích chiếm, GABA khơng gắn vào R GABA hồn tồn, acid glutamic kênh Cl- đóng Khi có BZD, BZD có lực mạnh đẩy pr ra, chiếm chỗ đồng thời tạo đk cho GABA gắn với R, mở kênh Cl- => Cl- vào tế bào gây tăng ưu cực => tăng ức chế TKTW BZD chủ yếu làm tăng tần suất mở kênh Cl qua trung gian GABA BZD td không chọn lọc Receptor, BZ1 chủ yếu TW; BZ2,3 chủ yếu ngoại vi (# Zolpidem td BZ1) Tác dụng An thần, gây ngủ, chống động kinh, co giật - Mơ nhiều - Tạo giấc ngủ sinh lý TKTW - Chọn lọc với ĐK lớn, ĐK cục - Chọn lọc ĐK nhỏ, ĐK trạng thái Trên TKTW: Trên TKTW: (td an thần, gây ngủ chọn lọc hơn, An thần (liều thấp): giảm lo lắng, bồn phạm vi an toàn cao hơn) chồn, tạo cảm giác thoải mái dễ chịu, dễ An thần: giảm kích thích, căng thẳng, lo lắng, vào giấc ngủ hồi hộp Gây ngủ (liều trung bình): tạo giấc Gây ngủ: giảm thời gian tiềm tàng, kéo dài toàn ngủ tương tự giấc ngủ sinh lý, giấc ngủ, tạo giấc ngủ sâu, nhẹ nhàng, giảm nhiều giấc mơ ác mộng bồn chồn Chống động kinh (liều tb – cao): chống Chống co giật, động kinh: tác dụng động động kinh lớn động kinh cục kinh nhỏ động kinh trạng thái Thuốc (cục vận động cục cảm dùng trị động kinh gồm: Diazepam, Lorazepam, giác): ức chế phóng điện mức Clonazepam, Cloraepat não, đồng thời làm tăng ngưỡng đáp ứng noron TKTW với kích thích Tác dụng Liều cao (-) hơ hấp, tuần hoàn, giãn mạch, hạ HA, giãn Trên quan: Trên quan: quan Liều điều trị: giảm nhẹ hoạt động Giãn (nhiều hơn): vân + trơn dùng quan thể liều cao, riêng Diazepam có tác dụng từ Liều cao: ức chế tim, hạ huyết áp, ức liều an thần => định giãn chế hô hấp, dễ gây rối loạn hô hấp (Làm Giãn mạch, hạ HA nhẹ => phối hợp điều giảm đáp ứng trung tâm hô hấp với trị THA nồng độ CO2 + giảm hoạt động trơn, Chống loạn nhịp giảm chuyển hóa, giảm thân nhiệt, giảm sức lọc cầu thận, giảm niệu, nặng gây vô niệu.) Tăng cường tác dụng thuốc ức chế TKTW khác: Clorpromazin, thuốc mê, rượu, đối kháng tác dụng kích thích TKTW Strychnin, Niketamid, Pentetrazol, TDKMM, (-) TKTƯ: Buồn ngủ, ngủ sâu, phản xạ, hạ thân nhiệt, giãn đồng tử, trụy tim mạch, trụy hơ hấp, độc tính mê Tử vong cấp, xử Mức độ nặng Trợ hơ hấp, tuần hồn, Mức độ nhẹ Trợ hơ hấp, tuần hồn, giải độc trí kiềm hóa nước tiểu đặc hiệu Ức chế TKTW: buồn ngủ, ngủ gà, nhức Ức chế TKTW: Buồn ngủ, chóng mặt, phối đầu, chóng mặt, lú lẫn, điều hịa hợp vận động, lú lẫn, hay quên động tác, rung giật nhãn cầu Có thể gặp Độc tính cấp: dùng liều, thường nguy tác dụng nghịch thường: ngủ, kích hiểm so với thuốc an thần gây ngủ khác thích, có ác mộng, sợ hãi Độc tính tăng dùng với chất ức chế Rối loạn chuyển hóa Porphyrin, dị ứng TKTW khác, rượu => giải độc đặc hiệu (mẩn ngứa, viêm da, viêm miệng), giảm Flumazenil – chất đối kháng receptor hồng cầu, thiếu máu thiếu acid folic Benzodiazepin Độc tính cấp (liều – 10 lần bình (Flumazenil nằm phức hợp GABA-kênh thường): ngủ sâu, phản xạ, hạ thân Cl, đối kháng đặc hiệu R BZD => giải độc nhiệt, giãn đồng tử, trụy tim mạch/hô đặc hiệu) (khơng vị trí gắn với R hấp, mê, tử vong => Gây Barbiturat nên không giải độc cho Barbiturat) nôn/than hoạt/truyền kiềm NaHCO3 1.4%/lợi tiểu để thải thuốc + Trợ hơ hấp, tuần hồn Độc tính Quen thuốc HC cai thuốc ngừng Giảm liều từ từ dùng kéo dài mạn HC cai thuốc nặng HC cai thuốc nhẹ Xử trí Độc tính mạn (quen thuốc): ngừng đột ngột Độc tính mạn: dùng lâu dài lệ thuộc, ngừng đột ngột gây hội chứng cai thuốc: co giật, mê sảng, gây HC cai thuốc: đau đầu, chóng mặt, dễ bị kích ngủ, đau khớp => giảm liều từ từ thích, ngủ, run cơ, đau nhức xương khớp => giảm liều từ từ Chỉ định - Trạng thái thần kinh kích thích: lo âu, căng thẳng - Mất ngủ - Co giật, động kinh - Tiền mê Động kinh lớn, động kinh cục bộ, Động kinh nhỏ, co giật sốt cao, co giật động kinh rung giật cơ, phòng co giật ngộ độc thuốc sốt cao trẻ nhỏ Hội chứng cai rượu: kết hợp Atenolol để giảm Tăng bilirubin huyết, vàng da sơ sinh triệu chứng dừng rượu (do cảm ứng enzym gan, làm tăng Các bệnh lý co cứng (do làm giãn cơ) chuyển hóa bilirubin tự thành liên Hỗ trợ điều trị THA hợp, giảm nồng độ bilirubin huyết trẻ sơ sinh.) Trạng thái ngủ nặng (ít dùng) Phối hợp điều trị ĐTN, đau nửa CĐ đầu, nhồi máu não (do làm giảm sử dụng oxygen não gây mê ức chế hoạt động neuron => đề phòng nhồi máu não não thiếu máu cục bộ) số rối loạn TKTW An thần, gây ngủ, chống co giật, tiền mê - Suy hô hấp, suy gan, thận nặng - Thận trọng: PNCT, cho bú An thần, cai rượu, tiền mê, động kinh RLCH porphyrin: RL chuyển hóa porphyrin Nhược (do thuốc có tác dụng làm giãn cơ) (không tạo máu, BN dễ bị tổn thương, CCĐ phồng rộp tiếp xúc với nắng, không dám ngoài, teo niêm mạc nha chu, kéo lợi lên, : bệnh ma cà rồng) (do cảm ứng enzym tổng hợp Porphyrin) Tương Phenobarbital gây cảm ứng mạnh enzym Thuốc ức chế TKTW: hiệp đồng tăng cường => tác thuốc chuyển hóa thuốc cytocrom P450 dễ gây độc tính (Gồm thuốc giảm đau Opioid, (nhiều Làm giảm tác dụng thuốc dùng cùng: chống trầm cảm, kháng His, gây mê, an thần gây lắm, dược thuốc tránh thai, Fenodipin, Nimodipin ngủ, rượu, ) thư có) Thuốc bị giảm tác dụng dùng CCĐ kết hợp với BZD khác gây chứng hay với Barbiturat: thuốc chống đông dẫn quên xuất Coumarin; thuốc ĐTĐ Sulfamid; Cimetidin, Isoniazid: ức chế chuyển hóa BZD => thuốc chống trầm cảm vòng; kháng sinh tăng tác dụng, độc tính BZD Rifapicin; Corticoid dùng tồn thân; Rifampicin: gây cảm ứng enzym chuyển hóa thuốc tránh thai; Griseofulvin, acid folic thuốc => giảm tác dụng số BZD Bản thân thuốc gây tự cảm ứng, dùng lâu Thuốc tránh thai, Omeprazol làm tăng tác dụng dài làm giảm tác dụng => Diazepam tăng liều Thuốc làm tăng tác dụng Phenobarbital: Phenylbutazon, thuốc an thần, thuốc ức chế TK khác 1.3 So sánh với thuốc nhóm So sánh Diazepam thuốc nhóm: Diazepam có định cho an thần, gây ngủ, động kinh tiền mê (ngồi cịn định cho cai rượu) Diazepam chủ yếu định cho ĐK trạng thái (đường dùng tiêm TM/đặt trực tràng) Lorazepam có tác dụng dài hiệu cho định Có thể dùng Clonazepam/Nitrazepam cho định co giật ĐK vắng Có thể dùng Clorazepat cho ĐK phức hợp Clobazam cho nhiều dạng ĐK So sánh Phenobarbital thuốc nhóm: Phenobarbital chủ yếu định cho an thần, gây ngủ, chống co giật tiền mê Các barbiturat tác dụng ngắn: thường định cho tiền mê Các barbiturat tác dụng dài-trung bình: thường định cho an thần, gây ngủ tiền mê GIẢM ĐAU TRUNG ƯƠNG OPIOD Mục tiêu: Trình bày phân loại, tác dụng chế tác dụng chung thuốc giảm đau trung ương Trình bày dược động học, tác dụng, chế tác dụng, tác dụng không mong muốn, định, chống định tương tác thuốc morphin, pethidin, codein So sánh điểm khác thuốc nhóm Phân tích tác dụng khơng mong muốn định thuốc từ tác dụng chế 2.1 Đại cương Đại cương Thuốc giảm đau có tác dụng làm giảm cảm giác đau mà không tác dụng lên nguyên nhân gây đau, không làm cảm giác khác không làm ý thức - Đường dẫn truyền cảm giác đau: Cơ quan nhận cảm Tủy sống Hành não Vùng đồi/vỏ não … Đáp ứng (khi có kích thích đau, có noron dẫn truyền về, từ ngoại vi tủy sống, đến cúc tận hoạt hóa giải phóng chất tgian gây đau, gắn vào R màng sau synao dẫn truyền tiếp xung động đau) - Kiểm soát cảm giác đau: Trung ương ngoại vi => Thuốc giảm đau trung ương ngoại vi Receptor opioid morphin nội sinh: Morphin nội sinh peptid tự nhiên tạo thể, tác động giống Morphin, có vai trị hoạt hóa Receptor Opioid R Morphin nội Vai trị sinh học opioid sinh µ (muy) Endorphin Giảm đau, (-) hô hấp, co đồng tử, (-) co trơn, sảng khoái, an thần ĸ(kappa) Dynorphin Giảm đau, (-) hô hấp, co đồng tử, an thần δ (delta) Enkephalin Giảm đau, sảng khoái, ảo giác Cơ chế tác dụng, tác dụng: - Cơ chế: Các R opioid cặp đôi với protein Gi => Opioid gắn vào R gây hoạt hóa Gi (-) adenylcyclase (-) kênh Ca2+, (+) kênh K+ (tăng ưu cực, màng tế bào khơng khử cực được) (-) giải phóng chất dẫn truyền thần kinh P a.glutamic (-) dẫn truyền xung động thần kinh (cảm giác đau) - Đặc điểm t.dụng: T.dụng đặc hiệu R opioid & t.dụng chất đối kháng naloxon naltrexon + giảm đau mạnh, chọn lọc trung tâm đau + An thần gây ngủ + ức chế hô hấp + giảm nhu động ruột => táo bón, khó tiêu + sảng khoái, gây nghiện Phân loại thuốc giảm đau TW Kiểu tác dụng Đại diện Chất tương tự Chủ vận mạnh: Hydromorphon, Pethidin, Morphin methadon, fentanyl Chủ vận trung Hydrocodein, hydrocodon, Chủ vận (μ, κ, δ) bình: Codein oxycodon Chủ vận yếu: Loperamid, diphenoxylat, Propoxyphen Dextromethophan, Tramadol Chủ vận – đối kháng hỗn hợp (Đối kháng μ, chủ vận Nalbuphin, butorphanol, κ) (BN sd thuốc chủ vận mà dùng thêm thuốc Buprenorphin, dezocin, Pentazocin gây đối kháng μ, đẩy hết chất chủ vận => Meptazinol nguy gây HC cai thuốc xuất sớm hơn) Đối kháng* (μ, κ, δ) (không phải giảm đau) => dùng giải Naloxon độc, cai nghiện Naltrexon Phân loại theo cấu trúc: Khung Morphinan: Morphin, Naloxon, Naltrexon, Buprenorphin, Oxycodon, Oxymorphon, Hydromorphon, Hydrocodon, Codein, Heroin, … Non-Morphinan: Pentazocin, Diphenoxylat, Pethidin, Loperamid, Methadon, Fentanyl, Tramadol, … Phân loại theo nguồn gốc: Tự nhiên: Codein, Morphin, Thebain, Oripavin, ester/ether morphin Bán tổng hợp: Buprenorphin, Hydrocodon, Hydromorphon, Oxycodon, Oxymorphon Tổng hợp: Fentanyl, Pethidin, Loperamid, Diphenoxylat, Methadon, Pentazocin, Tramadol, … Tóm tắt định: Chỉ định Các thuốc thường dùng Giảm đau - Đau nặng + Morphin, Hydromorphone, Pethidine, Fentanyl, Pentazocin - - Đau vừa + Codein, Oxycodone, Hydrocodein, Hydrocodone, Propoxyphene, Tramadol Giảm ho + Codein chất tương tự (codon), Dextromethophan Tiêu chảy + Loperamid, diphenoxylat Tiền mê + Morphin, Fentanyl, Pethidine, Methadone Cai nghiện + Methadon, Buprenorphine 2.2 Morphin (Dược thư) DĐH + Hấp thu: hấp thu đường uống, tiêm, hô hấp Hấp thu đường tiêm nhanh mạnh hơn; đường uống thuốc chuyển hóa qua gan lần đầu, SKD uống thấp (17-33%).(liều dùng uống > tiêm) + Phân bố: lk pr huyết tương 30%, tập trung nhiều vân, gan, phổi, thận Qua hàng rào máu não, thai sữa mẹ, nồng độ thuốc não thấp nơi khác + Chuyển hóa: gan chủ yếu liên hợp với acid glucuronic Chất chuyển hóa morphin glucuronic cịn hoạt tính morphin glucuronic khơng cịn hoạt tính + Thải trừ: chủ yếu nước tiểu, phần qua phân (có chu kỳ gan ruột), 90% thải vịng 24h đầu T1/2 khoảng 2-3h, kéo dài ng suy thận trẻ sơ sinh Tác dụng + chế: chọn lọc R µ, liều cao tác dụng R khác + chế + tác dụng: tác dụng TKTW: ức chế (td chính) + Giảm đau mạnh, chọn lọc trung tâm đau, giảm đau nội tạng (không ý thức, không ảnh hưởng đến cảm giác khác) (giảm giải phóng P a.glutamic, tăng ngưỡng chịu đau) + An thần gây ngủ: rõ dùng liều thấp liều giảm đau, rõ ng cao tuổi Ít gây ngủ ng trẻ, gây bồn chồn, bứt rứt, co giật dùng liều cao trẻ em + Trên tâm thần: sảng khoái gây nghiện, tăng tưởng tượng, đói khát buồn phiền Hô hấp: ức chế hô hấp (làm giảm đáp ứng TT hô hấp với CO2 ức chế TT hô hấp hành não, co thắt trơn phế quản (có thể tăng gp Histamin) (thận trọng BN Hen); ức chế mạnh TT ho giảm phản xạ ho Tuần hoàn: liều cao chậm nhịp tim, giãn mạch, hạ HA (có thể kích thích trung tâm phó giao cảm, ức chế TT vận mạch hành não tăng tiết Histamin) => sử dụng chất đối kháng opi, kháng His thuốc hủy phó GC làm giảm/mất td Mor tuần hồn Tiêu hóa: giãn dọc, giảm trương lực nhu động sợi dọc, giảm tiết dịch vị, tăng trương lực vịng tiêu hóa, thắt mơn vị, hậu mơn, vịng Oddi => táo bón, khó tiêu Trên tiết niệu: co vịng bàng quang => bí tiểu tiện Khác: Gây nơn kích thích TT nơn Hạ thân nhiệt kích thích TT tỏa nhiệt Tăng tiết Hormon tuyến yên Giảm chuyển hóa, giảm oxy hóa Co đồng tử kích thích TT dây III Giảm tiết dịch tăng tiết mồ hôi Chỉ định + Đau nặng đau không đáp ứng với thuốc giảm đau khác: sỏi thận, sỏi mật, K, chấn thương, sau phẫu thuật, sản khoa, NMCT + Tiền mê (an thần gây ngủ) + Phù phổi cấp thể nhẹ - vừa + Ho máu (không dùng cho ho thường) TDKMM + Buồn ngủ, lơ mơ, phấn, ảo giác + Táo bón + Buồn nôn, nôn + Ức chế hô hấp (phụ thuộc liều, độ mạnh thuốc) + Khác: hạ HA tư thế, tim nhanh/chậm, bí tiểu, cứng cơ, bốc hỏa, … Độc tính Cấp (dùng liều 0.05-0.06g, liều Mạn (nghiện thuốc, dùng kéo dài) gây chết 0.1-0.15g) + Gây nghiện => Thèm thuốc + Lệ thuộc thuốc (cả thể chất + + TC: Buồn nơn, nơn, bí tiểu, tinh thần) suy hô hấp, co đồng tử Nặng: hôn mê, truỵ tim mạch → tử vong + Xử trí: Tiêm Naloxon + Atropin + Trợ hơ hấp, tuần hồn + HC cai thuốc (nếu dừng thuốc đột ngột gây lo lắng, thèm thuốc, ngủ, vã mồ hôi, tim nhanh, sốt, RLTH, sổ mũi, giãn đồng tử, buồn nôn, nôn, THA, tiêu chảy, ớn lạnh, run, co giật) Cai nghiện: dừng thuốc từ từ, thay = Methadon điều trị củng cố Naltrexon cách ly ma túy liệu pháp tâm lý *Các giai đoạn HC cai thuốc: - Gđ I: Dưới 8h: Lo lắng, thèm thuốc (khơng có thuốc đột ngột) - Gđ II: 8-24h: Lo lắng, ngủ, RL tiêu hóa, sổ mũi, giãn đồng tử, tốt mồ - Gđ III: 24-72h: Tim nhanh, buồn nôn, nôn, THA, tiêu chảy, sốt, ớn lạnh, run, co giật, co (R khơng có chất gắn Khơng điều hịa hoạt động thể) Thận Người cao tuổi, suy gan thận, suy thượng thận, sốc trọng Người RL tiết niệu – tiền liệt Bệnh nhược Tăng áp lực nội sọ PNCT, PNCCB Chống + Suy hô hấp, hen phế quản cấp, tắc nghẽn đường thở định + Tổn thương vùng đầu, tăng áp lực sọ, trạng thái co giật, hôn mê + Ngộ độc rượu cấp, + Liệt ruột + Suy gan, suy thận nặng, + Trẻ em < 30 tháng tuổi + Đang dùng ngừng IMAO CCĐ phối hợp Chỉ dùng sau ngừng tác thuốc IMAo 15 ngày + Chất chủ vận – đối kháng hỗn hợp: làm giảm tác dụng giảm đau Mor cạnh tranh thụ thể + Thuốc ức chế TKTW khác + rượu: giảm đau gây ngủ, an thần gây ngủ, liệt thần, chống trầm cảm, kháng H1: làm tăng tác dụng ức chế TKTW Mor 2.3 Codein (Dẫn xuất morphin) (Dược thư) - Codein: uống hấp thu tốt hơn, giảm đau - Hydromorphon: uống, tiêm tác dụng mạnh 5-10 lần - Oxycodon, Hydrocodon, Dihydrocodein => Chỉ định: giảm ho, giảm đau (kết hợp NSAIDs) DĐH + Hấp thu: SKD uống cao Morphin (60%) Tiêm TM làm tăng gp Histamin gây giãn mạch, hạ áp mạnh Mor nên dùng tiêm + Phân bố: thuốc qua thai phân bố vào sữa mẹ + Chuyển hóa: Qua GAN: CYP2D6 => Morphin (liên quan tới tác dụng độc tính thuốc, phụ thuộc di truyền + thuốc dùng tác dụng lên CYP2D6), CYP3A4 => Norcodein + Thải trừ: Qua thận dạng liên hợp acid glucuronic Tác dụng, + Cơ chế: Bản thân có hoạt tính chủ vận yếu-trung bình receptor μ, phần đóng vai trị tiền chế tác thuốc (vì sau chuyển hóa phần tạo Morphin chất chủ vận mạnh gấp 10 lần Codein) dụng + Tác dụng: Giảm đau: dùng đơn độc có td giảm đau 1/5 – 1/10 Morphin Thường kết hợp với thuốc giảm đau ngoại vi Para Giảm ho mạnh => dùng làm thuốc giảm ho (do ức chế trực tiếp TT ho hành não, làm khô dịch tiết hô hấp tăng độ quánh dịch tiết phế quản) Giảm nhu động ruột Chỉ định + giảm ho (hiện dùng) (dùng TH ho khan làm ngủ) + giảm đau nhẹ - vừa, kết hợp với NSAIDs/Para (Khơng dùng có sốt: sốt => giãn mạch não, dùng thêm Codein tăng giãn mạch não => nguy sốt ác tính nặng hơn) + Điều trị tiêu chảy bệnh thần kinh ĐTĐ (Không định cho tiêu chảy cấp tiêu chảy NK) TDKMM + So với Mor: gây táo bón, gây co thắt mật, liều điều trị gây ức chế hơ hấp, gây nghiện Chống + Trẻ tuổi định + Bệnh nhân suy gan, hôn mê, tăng áp lực sọ + Suy hô hấp cấp + BN nguy liệt ruột, tiêu chảy cấp viêm đại tràng loét, viêm đại tràng KS + PNCT Tương + Với NSAIDS, Para: tăng td giảm đau tác thuốc + giảm/mất td Quinidin + Codein làm giảm chuyển hóa Cyclosporin ức chế CYP450 + Làm tăng tác dụng thuốc chủ vận opioid khác, thuốc mê, thuốc an thần, chống trầm cảm vòng, thuốc ngủ, IMAO, thuốc ức chế TKTW khác 2.4 Methadon* (Opioid tổng hợp) Fentanyl, Pethidin, Loperamid, Diphenoxylat, Methadon, Pentazocin, Tramadol DĐH + Hấp thu nhanh đường tiêu hóa, SKD cao Mor (uống hấp thu tốt Mor) + Phân bố: lipid cao, tích lũy nhiều gan mô => tgian tác dụng kéo dài Gắn pr huyết tương cao (85-90%), qua thai phân bố vào sữa mẹ + Chuyển hóa: qua gan, chất chuyển hóa ít/khơng cịn hoạt tính + Thải trừ: chủ yếu qua nước tiểu, T1/2 = 24h Tái hấp thu thuốc giảm pH nước tiểu giảm Tác dụng, + Là dẫn chất phenylheptylamin, tác dụng mạnh R µ chế + Tác dụng: ức chế TKTW, giảm đau tương tự Mor (ức chế dẫn truyền cảm giác đau, thay đổi cảm nhận đáp ứng với đau) Ít gây sảng khối, mức độ nghiện thuốc phát triển chậm nhẹ Mor ức chế hô hấp, co giãn đồng tử trung bình tăng áp lực đường mật => táo bón tương tự Mor Chỉ định + Dùng thay Mor Heroin để làm giảm lệ thuộc thuốc (do triệu chứng cai thuốc nhẹ td kéo dài), giải độc điều trị trì tình trạng phụ thuộc opioid + Đau vừa – nặng không đáp ứng với thuốc non-opioid, đau mạn, đau K, đau không hiệu với opioat khác TDKMM, + HC cai thuốc: xuất chậm Mor Độc tính + Tim mạch: kéo dài khoảng QT, nhịp nhanh/chậm, ngừng tim, suy tim, hạ HA tư thế, ngất, chống + TKTW: kích động, lú lẫn, định hướng, ngủ gà, ảo giác, ngủ, co giật + Hô hấp: ức chế hô hấp, ngừng thở, phù phổi + Co thắt đường mật, táo bón, buồn nơn + Khác: tiểu ít, bí tiểu, co đồng tử, yếu Chống + ức chế hô hấp nặng định + hen phê quản cấp tính + biết/nghi ngờ tắc ruột Tương + CCĐ: phối hợp thuốc ức chế TKTW, Itraconazol, thuốc có nguy gây QT kéo dài, ethyl alcol tác thuốc + Tăng td/độc tính thuốc chuyển hóa CYP2D6, ức chế Serotonin chọn lọc, lợi tiểu (thích Thiazid, Zolpidem đọc Dược + Bị tăng nồng độ/td kết hợp với: hướng thần Phenothiazin, ức chế TKTW, ức chế CYP2B6, thư dài CYP3A4, IMAO, vl) + KS Macrolid: tăng thải Methadon THUỐC KHÁC - Pethidin: • DĐH: Uống HT tốt morphin (SKD:khoảng 50%) LK protein HT: khoảng 60% Chuyển hố normeperidin có hoạt tính Thải trừ chủ yếu qua nước tiểu chất chuyển hố cịn hoạt tính • Tác dụng: tương tự morphin Giảm đau morphin ~ 10 lần, ko giảm ho 10