Nghiên cứu điều trị bệnh u lympho không Hodgkin ở bện viện 108 bằng hai phác đồ CHOP và DHAP
Bộ giáo dục và đào tạo - Bộ quốc phòng Học viện Quân Y *** La Vân Trờng Nghiên cứu điều trị bệnh u lympho không Hodgkin ở bệnh viện 108 bằng hai phác đồ CHOP và DHAP Chuyên ngành: ung th Mã số: 62.72.23.01 Tóm tắt luận án tiến sỹ y học Công trình đợc hoàn thành tại học viện quân y Ngời hớng dẫn khoa học: TS. Nguyễn Trung Chính GS.TS. Đào Văn Chinh Phản biện 1: GS.TS. Nguyễn Công Khanh Phản biện 2: PGS.TS. Lê Đình Roanh Phản biện 3: PGS.TS. Nguyễn Anh Trí Luận án đã đợc bảo vệ trớc Hội đồng chấm luận án cấp nhà nớc họp tại Học viện Quân y Vào hồi 8giờ 30 phút ngày 24 tháng 02 năm 2009 Có thể tìm luận án tại - Th viện Quốc gia - Th viện Học viện quân y Các từ viết tắt ALL : Acute Lymphocyte Leukemia (bệnh bạch cầu lympho cấp) BC : Bạch cầu BCH : Bạch cầu hạt Bệnh GN : Bệnh giữ nguyên BT : Bình thờng Có B : Có hội chứng B Có TN : Có thâm nhiễm CLVT : Chụp cắt lớp vi tính DFS : Disease Free Survival (thời gian sống thêm không bệnh) DNA : Desoxyribonucleic Acid ĐƯHT : Đáp ứng hoàn toàn ĐƯMP : Đáp ứng một phần ĐƯC : Đáp ứng chung EBV : Epstein Barr Virus ECOG : Eastern Cooperative Oncological Group EFS : Event Free Survival (thời gian sống thêm không sự kiện) HDT : High - dose therapy (điều trị hoá chất liều cao) HHV-8 : Human Herpes vius - 8 HIV : Human Immunodeficiency Virus HP : Helicobacter Pylori HSCT :Haematopoietic stem cell transplantation (ghép tế bào gốc tạo máu) HST :Huyết sắc tố HTLV-I :Human T - cell lymphotropic virus type I IARC :International Agency for Research on Cancer IDA :IDA - Intensity Dose Actual (cờng độ liều thực tế) IDP :Intensity Dose Project (c−êng ®é liÒu dù kiÕn) Kh B :Kh«ng cã héi chøng B KTN :Kh«ng th©m nhiÔm LDH :Lactat Dehydrogenase MSKC :Memorial Sloan Ketting Cancer (Trung t©m ung th− Memorial Sloan Ketting) MDAH :MD Andersonl Hospital (BÖnh viÖn MD Andersonl) NCI :National Cancer Institute (ViÖn nghiªn cøu ung th−) NST :NhiÔm s¾c thÓ OS :Overal Survival (thêi gian sèng thªm toµn bé) PET :Positon emission tomography PFS :Progress Free Survival (thêi gian sèng thªm kh«ng tiÕn triÓn) REAL :Revised European-American Lymphoma Classification RNA :Ribonucleic Acid SEER :Surveillance Epidemiology and End Results program SGOT :Serum glutamate oxaloacetat transaminase SGPT :Serum glutamate pyruvat transaminase SPECT :Singe-photon emission computor tomography TC :TiÓu cÇu ULKH :U lympho kh«ng Hodgkin WF :Working fomulation for Clinical Usage (c«ng thøc thùc hµnh l©m sµng) WHO :World Health Organization (Tæ chøc Y tÕ ThÕ giíi) Đặt vấn đề U lympho không hodgkin (ULKH) là bệnh ác tính phát sinh từ tế bào lympho. Bệnh phát sinh, phát triển chủ yếu ở các hạch lympho nhng cũng có thể phát triển ở ngoài hệ thống hạch. ở Việt Nam cũng nh ở nhiều nớc trên thế giới, ULKH là một trong mời bệnh ác tính hay gặp nhất. Có nhiều phơng pháp đợc áp dụng điều trị bệnh ULKH nh: phẫu thuật, tia xạ, hoá chất, điều trị sinh học và miễn dịch, ghép tuỷ xơngnhng do tính chất hệ thống của bệnh, điều trị hoá chất vẫn là phơng pháp điều trị chính. CHOP là một phác đồ đa hoá chất mạnh, cho đến gần đây vẫn đợc coi là phác đồ điều trị chuẩn đối với ULKH độ ác tính trung gian và cao. Phác đồ DHAP cũng là một phác đồ đa hoá chất mạnh, thờng áp dụng tơng đối có hiệu quả cho ULKH độ ác tính trung gian và cao kháng thuốc, tái phát. Gần đây phác đồ DHAP đợc sử dụng nh điều trị ban đầu tiếp theo ghép tế bào gốc tạo máu điều trị các bệnh nhân ULKH tiên lợng xấu. ở Việt Nam hiệu quả điều trị cũng nh các yếu tố ảnh hởng đến hiệu quả điều trị của hai phác đồ này cha đợc nghiên cứu một cách có hệ thống. Chúng tôi thực hiện đề tài: Nghiên cứu điều trị bệnh u lympho không Hodgkin ở Bệnh viện 108 bằng hai phác đồ CHOP và DHAP nhằm mục đích: 1. Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng bệnh u lympho không Hodgkin độ ác tính trung gian và độ ác tính cao điều trị tại Bệnh viện 108. 2. Đánh giá hiệu quả điều trị của phác đồ CHOP và DHAP đối với bệnh u lympho không hodgkin độ ác tính trung gian và độ ác tính cao. 3. Xác định một số yếu tố ảnh hởng đến hiệu quả điều trị bệnh u lympho không Hodgkin. * ý nghĩa thực tiễn của luận án 1. Nhận xét đợc một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng bệnh ULKH độ ác tính trung gian và cao giúp cho các thầy thuốc chẩn đoán nhanh, chính xác. 2. Đánh giá đợc đáp ứng với điều trị, các tác dụng không mong muốn, thời gian sống thêm của hai phác đồ CHOP và DHAP giúp cho các thầy thuốc có thêm cơ sở để lựa chọn điều trị. 3. Xác định đợc một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ảnh hởng đến hiệu quả điều trị, góp phần giúp các thầy thuốc tiên lợng bệnh trớc điều trị. * Đóng góp mới của luận án 1. Đã mô tả các đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng bệnh ULKH một cách tỷ mỷ, có hệ thống. 2. Là công trình đầu tiên ở Việt Nam áp dụng có hiệu quả phác đồ DHAP điều trị ban đầu bệnh ULKH độ ác tính trung gian và cao. 3. Là công trình nghiên cứu tiến cứu đầu tiên ở Việt Nam nghiên cứu một số yếu tố ảnh hởng đến đáp ứng với điều trị, thời gian sống thêm toàn bộ và thời gian sống thêm không bệnh. Bố cục của luận án Luận án gồm 133 trang. Ngoài phần đặt vấn đề, kết luận và ý kiến đề xuất, luận án có 4 chơng bao gồm: Chơng 1: Tổng quan 37 trang Chơng 2: Đối tợng và phơng pháp nghiên cứu 16 trang Chơng 3: Kết quả nghiên cứu 39 trang Chơng 4: Bàn luận 36 trang Luận án có 69 bảng, 14 biểu đồ, 3 sơ đồ, 4 phụ lục Tài liệu tham khảo: 24 tài liệu tiếng Việt, 122 tài liệu tiếng Anh Chơng 1: Tổng quan Tài liệu 1.1 Các phơng pháp chẩn đoán 1.1.1 Chẩn đoán lâm sàng Triệu chứng lâm sàng của ULKH rất đa dạng, phụ thuộc vào giai đoạn bệnh, thể mô bệnh học, vị trí tổn thơng. Biểu hiện thờng gặp nhất khiến bệnh nhân đi khám bệnh là u, hạch to. Một số bệnh nhân có lách to, có tổn thơng ngoài hạch. 3 triệu chứng toàn thân hay gặp là sốt, gầy sút cân nhanh, ra mồ hôi trộm (hội chứngB). Các tế bào lympho ác tính có thể thâm nhiễm tới các mô và cơ quan gây những triệu chứng đặc trng của các cơ quan đó nh: lan tràn vào gan gây vàng da, tắc mật, đau gan. Lan tràn vào thận gây suy thận. Khối u, hạch to có thể xâm lấn chèn ép các mô, cơ quan lân cận nh: tổn thơng ở trung thất, phổi có thể chèn ép gây khó thở, phù kiểu áo khoác, tràn dịch màng phổiTổn thơng ổ bụng, đờng tiêu hoá có thể chèn ép gây tắc ruột, đau bụng 1.1.2 Chẩn đoán mô bệnh học, chẩn đoán tế bào học Chẩn đoán mô bệnh học là tiêu chuẩn vàng để xác định bệnh. Trong các trờng hợp u ở sâu (ổ bụng, trung thất) không thể sinh thiết hạch đợc, chẩn đoán dựa vào chọc hút tế bào dới siêu âm hoặc chụp cắt lớp vi tính. Có nhiều hệ thống phân loại mô bệnh học ULKH. Công thức thực hành lâm sàng WF) và phân loại của Tổ chức Y tế thế giới 2001 (WHO 2001) là hai hệ thống phân loại đợc sử dụng nhiều ở các trung tâm và các thử nghiệm lâm sàng. 1.1.3 Chẩn đoán hình ảnh Chẩn đoán hình ảnh nhằm phát hiện tổn thơng, giúp xác định mức độ lan tràn của bệnh. Các phơng pháp chẩn đoán hình ảnh thờng dùng bao gồm: chụp X quang thờng qui, chụp bạch mạch, siêu âm, chụp cắt lớp vi tính, chụp cộng hởng từ, chụp ghi hình y học hạt nhân 1.1.4 Các phơng pháp chẩn đoán huyết học, sinh hoá Các xét nghiệm huyết học, sinh hoá cần đánh giá trớc điều trị bao gồm: huyết tuỷ đồ, sinh thiết tuỷ, xét nghiệm chức năng gan thận, xét nghiệm dịch não tuỷ, dịch các màng xét nghiệm huyết học, sinh hoá nhằm đánh giá bilan trớc điều trị và đánh giá mức độ lan tràn của bệnh. 1.1.5 Chẩn đoán giai đoạn bệnh Xếp loại giai đoạn Ann Arbor ban đầu áp dụng cho bệnh Hodgkin, hiện nay áp dụng cho cả bệnh ULKH. Căn cứ vào vị trí giải phẫu của tổn thơng, hệ thống giai đoạn Ann Arbor đánh giá mức độ lan tràn của bệnh thành 4 giai đoạn. Mỗi giai đoạn căn cứ vào sự có mặt hay vắng mặt của hội chứng B chia ra 2 giai đoạn nhỏ A và B. 1. 2 Các phơng pháp điều trị Phơng hớng chung trong điều trị ULKH là kết hợp nhiều phơng pháp: phẫu thuật, tia xạ, hóa chất, điều trị sinh học, ghép tế bào gốc tạo máu. Tiêu chuẩn để xác định chiến lợc điều trị là thể mô bệnh học, giai đoạn bệnh và các yếu tố tiên lợng. ULKH là bệnh mang tính chất hệ thống, vì thế điều trị hoá chất đợc coi là biện pháp điều trị chủ yếu. Các phơng pháp điều trị khác có vai trò hỗ trợ, lựa chọn cho các bệnh nhân cụ thể. Phác đồ điều trị hoá chất bệnh ULKH rất thay đổi từ điều trị đơn hóa chất (clorambucil, cyclophosphamide, vincristine) đến các phác đồ phối hợp đa hóa chất vừa và mạnh thậm chí rất mạnh nh: COP, MOPP, CHOP, MACOP-B, DHAPCó thể đợc sử dụng đờng uống (clorambucil, cyclophosphamide), tiêm truyền tĩnh mạch (doxorubicin, vincristine ), hoặc tiêm tủy sống (ULKH xâm lấn thần kinh trung ơng). Có thể đợc sử dụng đơn thuần hoặc kết hợp với xạ trị, interferon, kháng thể đơn dòng (Rituximab), hóa trị sau phẫu thuật. Có thể đợc dùng theo liều chuẩn thờng qui, liều chuẩn vắn tắt Dùng điều trị ban đầu (lần 1) hay điều trị lần 2, lần 3. Gần đây phơng pháp điều trị bằng hóa chất liều cao kết hợp ghép tế bào gốc tạo máu đang hứa hẹn kết quả tốt. ULKH độ ác tính trung gian bao gồm thể nang trội tế bào lớn (WF4); lan tỏa tế bào nhỏ có khía (WF5); lan tỏa hỗn hợp tế bào lớn và nhỏ (WF6) và lan tỏa tế bào lớn (WF7). Hiện nay thể nguyên bào miễn dịch (WF8) cũng đợc xếp vào nhóm độ ác tính trung gian. Lựa chọn điều trị lần 1 (điều trị ban đầu) cho các bệnh nhân này là đa hoá chất mạnh. Ngoài phác đồ CHOP, nhiều phác đồ đa hoá chất mạnh khác cũng đợc áp dụng điều trị ban đầu nh: BACOP; m-BACOD, ProMACE-MOPP; MACOP-B; ProMACE-CytaBOM. Điều trị tia xạ, ghép tuỷ xơng đợc chỉ định lựa chọn cho các bệnh nhân cụ thể. Một số thông báo cho rằng phối hợp Rituximab với CHOP cho kết quả lui bệnh cao hơn phác đồ CHOP đơn thuần. Điều trị lần 2 (điều trị tái phát, kháng thuốc - điều trị vớt vát) cho ULKH độ ác tính trung gian có kết quả kém. Các phác đồ đa hoá đợc lựa chọn điều trị lần 2 gồm: DHAP, ESHAP, MINE Hóa chất liều cao kết hợp ghép tế bào gốc tạo máu đang là lựa chọn điều trị chuẩn cho những bệnh nhân này. ULKH độ ác tính cao chiếm tỷ lệ thấp. Hai thể mô bệnh học chính là Lymphoblastic lymphoma (WF9) và tế bào nhỏ nhân không khía (Burkitts and Burkitts like - WF10). Điều trị hiện nay cho nhóm bệnh này là đa hoá chất mạnh. Thời gian sống thêm trung bình chỉ khoảng 6-10 tháng. Hóa chất liều cao kết hợp ghép tế bào gốc tạo máu (ghép tuỷ xơng) đang là điều trị đợc lựa chọn, tuy nhiên kết quả đang đợc các thử nghiệm lâm sàng đánh giá. Bên cạnh hiệu quả điều trị, các hoá chất điều trị ung th cũng có nhiều tác dụng không mong muốn nh: buồn nôn, nôn, đi lỏng, loét miệng, rối loạn nhịp tim, thiếu máu cơ tim, rụng tóc, giảm các tế bào máu, tổn thơng gan, thận. 1.3. Tiên lợng bệnh Có một số phơng pháp tiên lợng bệnh ULKH độ ác tính trung gian và cao đã đợc đề nghị nh: Tiên lợng theo dự án nghiên cứu các yếu tố tiên lợng quốc tế 1993, Phơng pháp tiên lợng của trung tâm ung th Memorial Sloan-Ketting, Phơng pháp tiên lợng của Bệnh viện MD AndersonlHiện nay Bảng tiên lợng Quốc tế 1993 đợc sử dụng khá phổ biến ở các trung tâm và các thử nghiệm lâm sàng. Trong dự án nghiên cứu các yếu tố tiên lợng quốc tế 5 yếu tố không phụ thuộc tiên lợng xấu thời gian sống thêm toàn bộ đợc cho điểm căn cứ vào sự có mặt hay vắng mặt để hình thành nên 4 mức nguy cơ của bảng tiên lợng Quốc tế. Bảng 1.6: Bảng tiên lợng Quốc tế 1993 Yếu tố 0 điểm 1 điểm Tuổi 60 > 60 Giai đoạn I hoặc II III hoặc IV Số vị trí ngoài hạch 1 > 1 Mức LDH Bình thờng Tăng Điểm toàn trạng 0 hoặc 1 2 0 hoặc 1 điểm: nguy cơ thấp, 3 điểm: nguy cơ trung bình cao 2 điểm: nguy cơ trung bình thấp, 4 hoặc 5 điểm: nguy cơ cao [...]... nghiệm nghiên c u Không bỏ dở đi u trị Có đủ hồ sơ bệnh án lu trữ * Ti u chuẩn loại trừ: loại ra khỏi nghiên c u các bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên c u, độ ác tính thấp, đi u trị vớt vát lần 2 2.2.2 Phơng pháp phân chia nhóm để nghiên c u Các bệnh nhân nghiên c u đợc chia thành 2 nhóm đi u trị: Nhóm 1: Đi u trị theo phác đồ CHOP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednisolon) Nhóm 2: Đi u. .. SGOT và SGPT ở phác đồ DHAP tốt hơn ở phác đồ CHOP (p < 0,05) Nghiên c u cho thấy: rụng tóc, rối loạn nhịp tim v bi u hiện thi u m u cơ tim trong quá trình truyền hoá chất ở phác đồ CHOP gặp nhi u hơn ở phác đồ DHAP trong khi sự phục hồi các chỉ số huyết sắc tố, số lợng bạch c u, số lợng bạch c u hạt, số lợng ti u c u ở phác đồ DHAP kém hơn ở phác đồ CHOP 3.3 Các y u tố ảnh hởng đến kết quả đi u trị. .. bạch c u, bạch c u hạt, ti u c u ở phác đồ CHOP tốt hơn phác đồ DHAP 3 Về các y u tố ảnh hởng đến kết quả đi u trị Phân tích một số y u tố ảnh hởng đến hi u quả đi u trị ở 80 bệnh nhân nghiên c u cho thấy có 5 y u tố không phụ thuộc tiên lợng x u đến kết quả đi u trị là: tuổi > 60 (nguy cơ TV cao gấp 3,5 lần; nguy cơ tái phát cao gấp 7,0 lần so với bệnh nhân 60 tuổi), giai đoạn III; IV (nguy cơ TV... ở 8% bệnh nhân nghiên c u và 6% chuyển giai đoạn lâm sàng sau chụp ở nghiên c u của tác giả Nguyễn Bá Đức si u âm cũng có giá trị chuyển giai đoạn ở 37/159 = 25% và chi u Xquang tim phổi có giá trị chuyển giai đoạn ở 27/755 = 4% bệnh nhân nghiên c u * Đặc điểm tiên lợng của 2 nhóm CHOP v DHAP So sánh đặc điểm tiên lợng giữa nhóm đi u trị theo phác đồ CHOP và nhóm đi u trị theo phác đồ DHAP (bảng 3.15)... kết quả đi u trị bệnh u lympho ác tính không Hodgkin bằng phác đồ CHOP tại bệnh viện TƯQ 108, Tạp chí Thông tin y dợc, (5), tr 27-31 2 La Vân Trờng, Nguyễn Trung Chính (2008), Nghiên c u một số đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm và tiên lợng bệnh u lympho ác tính không Hodgkin, Tạp chí Y học quân sự, (4), tr 36-40 3 La Vân Trờng, Đ o Văn Chinh (2008), So sánh kết quả đi u trị bệnh u lympho ác tính không Hodgkin, ... DHAP) Tỷ lệ bệnh nhân có rối loạn nhịp tim, thi u m u cơ tim, rụng tóc ở phác đồ CHOP nặng hơn ở phác đồ DHAP Buồn nôn, nôn, rụng tóc là những tác dụng không mong muốn hay gặp ở hai phác đồ đợc nhi u nghiên c u thông báo Theo Sitzata tỷ lệ buồn nôn trung bình gặp ở 44,87% và tỷ lệ nôn trung bình gặp ở 20,21% số lợt truyền CHOP Có 90% bệnh nhân rụng tóc sau lần truyền CHOP đ u tiên và 100% bệnh nhân rụng... Kết quả này cho thấy cả phác đồ CHOP và phác đồ DHAP đ u có khả năng đảm bảo cờng độ li u trên lâm sàng 3.2.4 Độc tính của phác đồ CHOP v DHAP * Tác dụng không mong muốn: nghiên c u của chúng tôi cho thấy các tác không mong muốn hay gặp ở cả 2 phác đồ là: buồn nôn (50,7% với CHOP và 50,3% với DHAP) , nôn (55,2% với CHOP và 53,2% với DHAP) , rụng tóc (100% bệnh nhân nhóm CHOP và 72,5% bệnh nhân nhóm DHAP) ... sống thêm không bệnh 5 năm, sống thêm không tiến triển 5 năm, sống thêm không sự kiện 5 năm tơng ứng là 75% 53,36% - 59,16% - 42,73% và 42,73% Đáp ứng với đi u trị và thời gian sống thêm của nhóm đi u trị phác đồ CHOP và nhóm đi u trị phác đồ DHAP tơng đơng nhau Tỷ lệ bệnh nhân có rụng tóc, rối loạn nhịp tim, thi u m u cơ tim ở phác đồ CHOP cao hơn ở phác đồ DHAP Mức hồi phục các chỉ số huyết sắc tố,... tợng và phơng pháp nghiên c u 2.1 Đối tợng v vật li u nghiên c u 2.1.1 Đối tợng nghiên c u Gồm 80 bệnh nhân u lympho ác tính không Hodgkin độ ác tính trung gian và độ ác tính cao, mới chẩn đoán, cha đi u trị Có 62 nam, 18 nữ, tuổi từ 18 đến 82 2.1.2 Địa điểm v thời gian nghiên c u Các bệnh nhân đợc chẩn đoán, đi u trị, theo dõi tại khoa A6 Bệnh viện 108 từ tháng 01-2000 đến tháng 10-2007 2.1.3 Vật li u. .. Jackerman là 59% Sống không bệnh 5 năm ớc tính ở nghiên c u của Fisher R.I là 30%, ở nghiên c u của Wolf M là 44% Tỷ lệ sống không tiến triển 5 năm ớc tính ở nghiên c u của Pfreundschuh M cho bệnh nhân dới 60 tuổi là 68% Theo Pfreundschuh sống không sự kiện 5 năm ở nhóm bệnh nhân 18-60 tuổi là 54,7% và ở nhóm bệnh nhân > 60 tuổi là 32,5% Kết quả của chúng tôi góp phần bổ xung cho kết quả của các tác giả . quả đi u trị của hai phác đồ này cha đợc nghiên c u một cách có hệ thống. Chúng tôi thực hiện đề tài: Nghiên c u đi u trị bệnh u lympho không Hodgkin ở Bệnh viện 108 bằng hai phác đồ CHOP và. dục và đào tạo - Bộ quốc phòng Học viện Quân Y *** La Vân Trờng Nghiên c u đi u trị bệnh u lympho không Hodgkin ở bệnh viện 108 bằng hai phác đồ CHOP và DHAP Chuyên. đ u tiên ở Việt Nam áp dụng có hi u quả phác đồ DHAP đi u trị ban đ u bệnh ULKH độ ác tính trung gian và cao. 3. Là công trình nghiên c u tiến c u đ u tiên ở Việt Nam nghiên c u một số yếu