Giá trị của xét nghiệm tiền sản không xâm lấn trong sàng lọc các bất thường di truyền ngoài trisomy 13, 18, 21 ở các thai kì có độ thấu quang sau gáy từ 3 0mm trở lên

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH CAO THỊ MAI PHƯƠNG GIÁ TRỊ CỦA XÉT NGHIỆM TIỀN SẢN KHÔNG XÂM LẤN TRONG SÀNG LỌC CÁC BẤT THƯỜNG DI TRUYỀN NGỒI TRISOMY 13, 18, 21 Ở CÁC THAI KÌ CĨ ĐỘ THẤU QUANG SAU GÁY TỪ 3.0MM TRỞ LÊN ĐỀ CƯƠNG DỰ TUYỂN NGHIÊN CỨU SINH BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH CAO THỊ MAI PHƯƠNG GIÁ TRỊ CỦA XÉT NGHIỆM TIỀN SẢN KHÔNG XÂM LẤN TRONG SÀNG LỌC CÁC BẤT THƯỜNG DI TRUYỀN NGOÀI TRISOMY 13, 18, 21 Ở CÁC THAI KÌ CĨ ĐỘ THẤU QUANG SAU GÁY TỪ 3.0MM TRỞ LÊN NGÀNH/CHUYÊN NGÀNH: SẢN PHỤ KHOA MÃ SỐ: ĐỀ CƯƠNG DỰ TUYỂN NGHIÊN CỨU SINH MỤC LỤC DANH MỤC ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ ANH – VIỆT – DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ MỞ ĐẦU CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 1.1 ĐỘ THẤU QUANG SAU GÁY 1.1.1 Định nghĩa – hình thành 1.1.2 Ngưỡng cắt xác định độ thấu quang sau gáy dày 1.1.3 Sinh lý bệnh độ thấu quang sau gáy dày 1.1.4 Kết cục thai kì thai có độ thấu quang sau gáy dày 1.2 TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU 12 1.2.1 Trên giới 12 1.2.2 Tại Việt Nam 13 CHƯƠNG II: PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 14 2.1 THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU 14 2.2 THỜI GIAN VÀ ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU 14 2.3 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 14 2.3.1 Dân số nghiên cứu 14 2.3.2 Dân số chọn mẫu 14 2.3.3 Tiêu chuẩn chọn mẫu 14 2.3.4 Tiêu chuẩn loại trừ 14 2.4 CỠ MẪU CỦA NGHIÊN CỨU 15 2.5 PHƯƠNG PHÁP CHỌN MẪU 16 2.6 QUY TRÌNH NGHIÊN CỨU 16 2.7 XÁC ĐỊNH CÁC BIẾN SỐ ĐỘC LẬP VÀ PHỤ THUỘC – PHƯƠNG PHÁP VÀ CÔNG CỤ ĐO LƯỜNG, THU THẬP SỐ LIỆU 20 2.7.1 Biến số 20 2.7.2 Biến số độc lập 21 2.7.3 Biến số phụ thuộc 23 2.8 PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH SỐ LIỆU 25 2.9 ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU 26 CHƯƠNG IV: DỰ KIẾN KẾT QUẢ 27 CHƯƠNG V: KẾ HOẠCH THỰC HIỆN 29 4.1 NHÂN LỰC 29 4.2 KINH PHÍ 30 4.3 THỜI GIAN BIỂU CỦA HOẠT ĐỘNG 31 4.4 DỰ TRÙ NHỮNG KHÓ KHĂN VÀ CÁCH GIẢI QUYẾT 32 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ ANH – VIỆT DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT THUẬT NGỮ TIẾNG VIỆT THUẬT NGỮ TIẾNG ANH Xét nghiệm trước sinh không Non invasive prenatal test CHỮ VIẾT TẮT NIPT xâm lấn Nhiễm sắc thể NST Người mang gene thể ẩn Carrier Độ thấu quang sau gáy Nuchal translucency Chỉ số mềm siêu âm Soft markers Kĩ thuật giải trình tự hệ Next generation NT sequencing NGS Đột biến de novo Độ nhạy Sensitivity SEN Độ đặc hiệu Specifility SPE Giá trị dự báo dương Positive predictive value PPV Giá trị dự báo âm Negative predictive value NPV Hiệp hội sản phụ khoa Hoa Kì The American College of ACOG Obstetricians and Gynecologists Hội y học bà mẹ bào thai The Society of Maternal and SFMF Fetal Medicine Bất thường phức hợp đuôi Body stalk anomaly DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Lưu đồ 2.1: Quy trình nghiên cứu nhánh thực xét nghiệm xâm lấn 16 Lưu đồ 2.2: Quy trình nghiên cứu nhánh thực NIPT 17 Lưu đồ 2.3: Quy trình nghiên cứu nhánh theo dõi 18 DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1: Bảng tóm tắt kết cục thai kì cho nhóm NT DANH MỤC HÌNH Hình 1.1: Hình ảnh siêu âm độ thấu quang sau gáy Hình 1.2: Sự phân bố số đo NT 81,244 thai kì đơn thai MỞ ĐẦU Kể từ phát DNA tự bào thai lưu hành máu thai phụ vào cuối năm 1990, xét nghiệm trước sinh không xâm lấn (Non invasive prenatal test – NIPT), thực cách lấy máu tĩnh mạch từ phụ nữ mang thai, áp dụng rộng rãi nhằm tầm soát lệch bội nhiễm sắc thể thường gặp thai nhi NIPT có độ nhạy độ đặc hiệu cao rõ rệt so với sàng lọc huyết truyền thống để tầm soát tam bội nhiễm sắc thể số 21, 18 13 Trong thập kỉ qua, NIPT trở thành xét nghiệm nhà sản khoa ưu tiên lựa chọn để sàng lọc bất thường di truyền trước sinh Song song với sàng lọc bất thường lệch bội thường gặp, nhà tiền sản trọng sàng lọc số bệnh di truyền gene lặn có tỷ lệ lưu hành bệnh cao cộng đồng chiến lược sàng lọc thơng qua tầm sốt người mang gene bệnh thể ẩn (carrier) kết hợp xét nghiệm NIPT bước đầu cho kết khả quang Tuy nhiên, cần phải nhấn mạnh 60% bệnh đơn gene, gây ảnh hưởng nặng nề lên hình thành phát triển bào thai chất lượng sống sau sinh, có nguyên nhân đột biến (de novo) thuộc kiểu di truyền trội mà việc sàng lọc trước sinh chưa quan tâm mức thực hành lâm sàng chưa có chiến lược tầm soát tỏ hiệu Tỷ lệ thai nhi sinh sống có mang đột biến đơn gen gây bệnh ước tính khoảng 1%, cao tỷ lệ mắc hội chứng Down cộng đồng Một số bệnh đơn gene trội có tỷ lệ mắc tương đối cao nghĩ tới tiền gia đình thai có bất thường hình thái, cử động thai sớm hình ảnh độ thấu quang sau gáy dày (Nuchal translucency – NT) siêu âm trước sinh Hội chứng Noonan, nhóm bệnh đơn gene di truyền trội NST thường, có đặc điểm siêu âm trước sinh giống với tam bội NST số 21, 18 13 tăng NT có kèm hay khơng kèm nang bạch huyết vùng cổ/phù da toàn thân tam cá nguyệt Nghiên cứu gần tác giả Scott cho thấy thai kì có NT dày thực khảo sát loại trừ bất thường nhiễm sắc thể, tỷ lệ bất thường nhóm gene RAS gây biểu khác hội chứng Noonan ước đoán 14%, dao động với tỷ lệ chưa đến 1% nhóm tăng NT đơn độc lên đến 16% nhóm có nang bạch huyết vùng cổ kèm theo 33% nhóm có phù thai Đối với thai kỳ có siêu âm bất thường rõ ràng hình thái, quy trình chẩn đốn xâm lấn, sinh thiết gai chọc ối, kết hợp với xét nghiệm di truyền phân tử thường cần thiết để làm rõ nguyên nhân từ tiên lượng cho thai kỳ Tuy nhiên, diện số mềm (soft markers) siêu âm ví dụ NT dày, thai phụ thường mong muốn kiểm tra thêm xét nghiệm không xâm lấn can thiệp mang tính xâm lấn Kỹ thuật giải trình tự hệ (Next generation sequencing - NGS), với ưu điểm độ nhạy hiệu suất cao, khả triển khai diện rộng, ứng dụng rộng rãi việc tầm sốt biến dị di truyền có ý nghĩa lâm sàng phổ biến quần thể, bao gồm bất thường cấu trúc số lượng nhiễm sắc thể đột biến điểm vi mất/lập đoạn Nghiên cứu You cộng cho thấy xét nghiệm trước sinh không xâm lấn sử dụng kĩ thuật giải trình tự hệ (NIPT-NGS) cách tiếp cận an tồn với độ xác cao dễ chấp nhận xét nghiệm tiền sản xâm lấn sàng lọc bệnh lý đơn gene trội thai kì biểu NT dày sau loại trừ khả mắc tam bội 13, 18, 218 Nghiên cứu tiếp nối mang tính đột phá Zhang cộng chứng minh xét nghiệm trước sinh không xâm lấn cung cấp thơng tin di truyền có giá trị nhằm phát phổ rộng bệnh đơn gene trội, bổ sung cho việc sàng lọc nhóm thai kì tăng nguy Tại Việt Nam, chưa có nghiên cứu sử dụng công nghệ NIPT-NGS để sàng lọc bệnh đơn gene trội đột biến cho thai phụ áp dụng kĩ thuật việc quản lý thai kì nghi ngờ mắc bệnh đơn gene trội Việc cải tiến liên tục ứng dụng phương pháp NIPT-NGS phương tiên sàng lọc bất thường di truyền đầu tay cho thai phụ có triển vọng giảm đáng kể gánh nặng nâng cao chất lượng đời sống người dân Việt Nam Trong nghiên cứu này, phát triển xét nghiệm trước sinh khơng xâm lấn phương pháp NGS nhằm tầm sốt bệnh đơn gen trội phổ biến nghiêm trọng cho thai phụ Việt Nam thông qua việc xác định độ nhạy (Sensitivity) độ đặc hiệu (Specificity), giá trị tiên đoán dương (Positive predictive value) giá trị tiên đoán âm (Negative predictive value) CÂU HỎI NGHIÊN CỨU: “Khả phát 25 bệnh đơn gene di truyền trội phổ biến xét nghiệm trước sinh không xâm lấn phương pháp NGS thai kì đơn thai có độ thấu quang sau gáy ≥ 3.0mm bao nhiêu? MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU Xác định độ nhay, độ đặc hiệu, giá trị dự báo dương, giá trị dự báo âm xét nghiệm trước sinh không xâm lấn phương pháp NGS sàng lọc 25 bệnh đơn gene di truyền trội phổ biến thai kì đơn thai có NT ≥ 3.0mm Xác định độ nhay, độ đặc hiệu, giá trị dự báo dương, giá trị dự báo âm xét nghiệm trước sinh không xâm lấn phương pháp NGS sàng lọc bất thường vi mất/lặp đoạn gây bệnh thường gặp thai kì đơn thai có NT ≥ 3.0mm Xác định độ nhay, độ đặc hiệu, giá trị dự báo dương, giá trị dự báo âm xét nghiệm trước sinh không xâm lấn phương pháp NGS sàng lọc bất thường số lượng nhiễm sắc thể khác 13, 18, 21 thai kì đơn thai có NT ≥ 3.0mm TÀI LIỆU THAM KHẢO Lo, Y M D., Corbetta, N., Chamberlain, P F., et al (1997) "Presence of fetal DNA in maternal plasma and serum." The Lancet 350(9076): 485-487 Dar, P., Curnow, K J., Gross, S J., et al (2014) "Clinical experience and followup with large scale single-nucleotide polymorphism-based noninvasive prenatal aneuploidy testing." Am J Obstet Gynecol 211(5): 527.e521-527.e517 Petersen, A K., Cheung, S W., Smith, J L., et al (2017) "Positive predictive value estimates for cell-free noninvasive prenatal screening from data of a large referral genetic diagnostic laboratory." Am J Obstet Gynecol 217(6): 691.e691-691.e696 Chitty, L S (2018) "Advances in the prenatal diagnosis of monogenic disorders." Prenat Diagn 38(1): 3-5 Conner, S N., Longman, R E and Cahill, A G (2014) "The role of ultrasound in the diagnosis of fetal genetic syndromes." Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 28(3): 417-428 Scott, A., Di Giosaffatte, N., Pinna, V., et al (2021) "When to test fetuses for RASopathies? Proposition from a systematic analysis of 352 multicenter cases and a postnatal cohort." Genet Med 23(6): 1116-1124 Chitty, L S., Mason, S., Barrett, A N., et al (2015) "Non-invasive prenatal diagnosis of achondroplasia and thanatophoric dysplasia: next-generation sequencing allows for a safer, more accurate, and comprehensive approach." Prenat Diagn 35(7): 656-662 You, Y., Sun, Y., Li, X., et al (2014) "Integration of targeted sequencing and NIPT into clinical practice in a Chinese family with maple syrup urine disease." Genet Med 16(8): 594-600 Zhang, J., Li, J., Saucier, J B., et al (2019) "Non-invasive prenatal sequencing for multiple Mendelian monogenic disorders using circulating cell-free fetal DNA." Nat Med 25(3): 439-447 10 Nicolaides, K H (2004) First trimester diagnosis of chromosomal defects The 11– 13+6 weeks scan London, Fetal Medicine Foundation: 7-45 11 Snijders, R J., Noble, P., Sebire, N., et al (1998) "UK multicentre project on assessment of risk of trisomy 21 by maternal age and fetal nuchal-translucency thickness at 10-14 weeks of gestation Fetal Medicine Foundation First Trimester Screening Group." Lancet 352(9125): 343-346 12 Bardi, F., Bosschieter, P., Verheij, J., et al (2020) "Is there still a role for nuchal translucency measurement in the changing paradigm of first trimester screening?" Prenatal Diagnosis 40(2): 197-205 13 (2020) "Screening for Fetal Chromosomal Abnormalities: ACOG Practice Bulletin, Number 226." Obstet Gynecol 136(4): e48-e69 14 Nicolaides, K H A., S.; Constantin, von K.; (2004) Increase nuchal translucency with normal karyotype The 11–13+6 weeks scan London, Fetal Medicine Foundation: 71-94 15 Nicolaides, K H., Soothill, P W., Clewell, W H., et al (1988) "Fetal haemoglobin measurement in the assessment of red cell isoimmunisation." Lancet 1(8594): 10731075 16 Souka, A P., Krampl, E., Bakalis, S., et al (2001) "Outcome of pregnancy in chromosomally normal fetuses with increased nuchal translucency in the first trimester." Ultrasound Obstet Gynecol 18(1): 9-17 17 Makrydimas, G., Sotiriadis, A and Ioannidis, J P (2003) "Screening performance of first-trimester nuchal translucency for major cardiac defects: a meta-analysis." Am J Obstet Gynecol 189(5): 1330-1335 18 Yang, X., Li, R., Fu, F., et al (2017) "Submicroscopic chromosomal abnormalities in fetuses with increased nuchal translucency and normal karyotype." J Matern Fetal Neonatal Med 30(2): 194-198 19 Sparks, T N., Lianoglou, B R., Adami, R R., et al (2020) "Exome Sequencing for Prenatal Diagnosis in Nonimmune Hydrops Fetalis." New England Journal of Medicine 383(18): 1746-1756 20 Hui, L., Pynaker, C., Bonacquisto, L., et al (2021) "Reexamining the optimal nuchal translucency cutoff for diagnostic testing in the cell-free DNA and microarray era: results from the Victorian Perinatal Record Linkage study." Am J Obstet Gynecol 225(5): 527.e521-527.e512 21 Petersen, O B., Smith, E., Van Opstal, D., et al (2020) "Nuchal translucency of 3.0-3.4 mm an indication for NIPT or microarray? Cohort analysis and literature review." Acta Obstet Gynecol Scand 99(6): 765-774 22 Cao, Y E., Jiang, Y., Clinger, A., et al (2019) "930: Clinical utility of non-invasive prenatal screening for common dominant monogenic disorders." American Journal of Obstetrics & Gynecology 220(1): S599 23 Cunningham, F G., Leveno, K J., Bloom, S L., et al (2018) Teratology, Teratogens, and Fetotoxic Agents Williams Obstetrics, 25e New York, NY, McGraw-Hill Education 24 F.;, P M W S (2010) "Health Effects of Prenatal Radiation Exposure." American Family Physician 82: 488-493 PHỤ LỤC BẢNG NHÓM 30 GIEN –BỆNH ĐƠN GIEN TRỘI SÀNG LỌC STT Gien Hội chứng/bệnh Độ thấm Khả Tần suất bệnh** gen* phát NGS BRAF Noonan syndrome Cardiofaciocutaneous MAP2K1 syndrome MAP2K2 syndrome Costello HRAS 99% Cardiofaciocutaneous 99% syndrome/ Noonan syndrome Noonan 99% syndrome 95% 1/ LEOPARD PTPN11 syndrome/cancers 99% SOS1 Noonan syndrome 99% Noonan RAF1 syndrome 5/ LEOPARD syndrome Noonan syndrome 6/ Gần 100%*** 99% NRAS cancers 99% RIT1 Noonan syndrome 99% 10 SOS2 Noonan syndrome 99% 11 12 Noonan KRAS / cancers Noonan SHOC2 syndrome 99% syndrome-like with loose anagen hair Noonan 99% syndrome-like disorder with or without 13 juvenile myelomonocytic CBL leukemia 97% 4-10:10.000 Ehlers-Danlos syndrome, 14 COL1A1 classic, type VIIA Osteogenesis imperfecta, 100% 95% type I,II,III,IV 3-4:100.000 Ehlers-Danlos syndrome, 15 COL1A2 type VII B Osteogenesis imperfecta, 100% 95% 100% 99% 1-2:10.000 100% 99% 4:100.000 type I,II,III,IV Achondroplasia CATSHL syndrome FGFR3 16 Crouzon syndrome Hypochondroplasia Muenke syndrome Thanatophoric dysplasia type I, II Antley-Bixler syndrome Apert syndrome 17 FGFR2 Crouzon syndrome Jackson_Weiss syndrome Pfeiffer syndrome type 1/2/3 18 JAG1 Alagille syndrome 96% 89% 1:70.000 19 CHD7 CHARGE syndrome 100% 94% 10-12:100.000 20 21 22 Cornelia NIPBL de Lange de Lange syndrome Cornelia SMC3 Lange syndrome Cornelia SMC1A de syndrome 100% 100% 100% 97% 99% 99% 1-10:100.000 23 24 25 Cornelia RAD21 Lange de Lange syndrome Cornelia HDAC8 de syndrome 100% 100% Không 44% 77% 87% CDKL5 Epileptic encephalopathy hoàn toàn 26 SYNGAP1 Intellectual disability 89% 89% 27 MECP2 Rett syndrome 100% 80% 12:100.000 28 NSD1 Sotos syndrome 100% 48% 7-20: 100.000 29 TSC2 Tuberous sclerosis 100% 95% 30 TSC1 Tuberous sclerosis 100% 94% Không xác định 1-2:10.000 (*) (**) Tần suất bệnh độ thấm gen trích dẫn từ GeneReviews (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116/) (***) Naik, Ronak J "Cardiac Manifestations in Noonan Syndrome: Effects of Growth Hormone Therapy." Noonan Syndrome Academic Press, 2019 31-48 BẢNG TÓM TẮT CÁC ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG-CẬN LÂM SÀNG VÀ QUẢN LÝTHEO DÕI-ĐIỀU TRỊ 25 HỘI CHỨNG SÀNG LỌC BỆNH/ HỘI CHỨNG ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG QUẢN LÝĐIỀU TRỊTHEO DÕI CHÂN ĐỐN HÌNH ẢNH TIỀN SẢN Skeletal Disorders Achondr oplasia FGFR3 Dạng phổ biển loạn sản xương; gây não úng thủy, chậm phát triển tâm vận, hẹp ống sống Quản lý chuyển sinh con, theo dõi hẹp ống sống, theo dõi giấc ngủ đề phòng ngừa SIDS Khám siêu âm trước sinh định kỳ xác định tình trạng ngắn chi thai làm tăng khả phát achondroplasia thai nhi chưa biết nguy bị bệnh trước Các dấu hiệu siêu âm achondroplasia thường không rõ ràng thai 24 tuần, dấu hiệu mở rộng góc cổ thân xương đùi phát sớm Hypocho ndroplasi a FGFR3 Một dạng lùn đương đối nhẹ; gây co giật với chậm phát triển thứ phát Theo dõi điều trị động kinh Biểu đồ kích thước thai nhi cho thấy chiều dài xương đùi thường bách phân vị thứ thai 25 tuần, bách phân vị lúc 30 tuần Chu vi vòng đầu bách phân vị 50 , tăng lên 95 so với mức bình thường đa số thai nhi Vòng bụng tăng lên mức độ nhỏ Các đặc điểm siêu âm thường báo cáo cong xương đùi, trán nhơ, ngón tay ngắn, ngực nhỏ đa ối Loạn sản xương gây tư vong, loại I, II FGFR3 Một chứng rối loạn xương nghiêm trọng thường dẫn đến thai chết lưu tử vong Quản lý chuyển sinh Khám siêu âm định kỳ trước sinh xác định phát xương (ví dụ, hộp sọ hình cỏ ba lá, tứ chi ngắn, lồng ngực nhỏ) làm tăng khả chẩn trẻ sơ sinh suy hô hấp Hội chứng Muenke FGFR3 Một dạng dị tật dính sớm khớp sọ; gây thính giác, chậm phát triển sứt mơi / chẻ vịm đốn thai nhi khơng biết có nguy MRI thai nhi, phẫu thuật chỉnh hình, áp dụng sớm ngơn ngữ ký hiệu can thiệp hành vi Nên nghi ngờ dính khớp sọ hình dạng hộp sọ, hình dạng khn mặt thai nhi bất thường Mặc dù khó chẩn đoán trước sinh siêu âm đánh giá khớp sọ Nếu mắc bệnh, đặc điểm sọ mặt khác hội chứng Muenke (thiểu sản măt giữa, hai mắt xa nhau) rõ ràng Hội chứng Crouzon FGFR2, FGFR3 Một dạng dị tật dính khớp sọ sớm, gây thính lực vấn đề số trường hợp MRI thai, tránh sinh dụng cụ, phẫu thuật chỉnh hình, theo dõi não úng thúy, áp dụng sớm ngôn ngữ ký hiệu Các dấu hiệu gợi ký hội chứng dính khớp sọ khác bao gồm bất thường đường kính lưỡng đỉnh, dãn não thất xét nghiệm hình ảnh học tiền sản Các xét nghiệm siêu âm ba chiều, chụp CT ba chiều MRI chứng minh hữu ích việc đánh giá lại hình ảnh nghi ngờ bất thường siêu âm trước đánh giá thêm bất thường cấu trúc não MRI tiền sản thường sử dụng để chẩn đốn xác định hội chứng có dính khớp sọ Các dấu hiệu phát MRI bao gồm loạn sản thể chai, não úng thủy gây tăng đường kính lưỡng đỉnh dị tật hộp sọ hình ba (cloverleaf skull) Hội chứng CATSHL FGFR3 Là viết tắt Camptodactyly (co rút gặp ngón tay), Tall stature (thân hình cao), soliosiss (vẹo cột sống) hearing Áp dụng sớm Khơng có dấu hiệu đặc hiệu siêu âm ngôn ngữ ký hiệu trước sanh can thiệp hành vi loss (mất thính giác), làm tăng nguy thiểu trí tuệ Bệnh xương Khiến xương dễ thủy tinh, loại gãy, thường I, II, III, IV không xác định COL1A1, nguyên COL1A2 nhân Quản lý chuyển sinh con, chăm sóc sơ sinh, nhận biết sớm điều trị gãy xương Thông thường, kiểm tra siêu âm phát dạng tạo xương bất toàn gây chết thể nghiêm trọng trước 20 tuần tuổi thai; dạng nhẹ phát muộn thai kỳ xảy gãy xương dị dạng: Tạo xương bất tồn thể chết chu sinh Những bất thường xương phát trước tiên qua siêu âm thai khoảng 13 đến 14 tuần Đến 16 tuần, chiều dài xương đùi thường ngắn hai tuần tuổi nhiều hơn, khống hóa khơng có, có gãy xương sườn Tạo xương bất toàn thể biến dạng xương tiến triển Chiều dài chi thường bắt đầu giảm xuống đường cong tăng trưởng vào khoảng 17 đến 18 tuần tuổi thai; Cần kiểm tra siêu âm nhiều lần sau để xác nhận diễn tiến Hội chứng EhlersDanlos, classic, COL1A1, COL1A2 Dị tật mô liên kết, từ lỏng khớp đến tình trạng gây nguy hiểm đến tính mạng bóc tách động mạch chủ Craniosynostosis syndromes Điều trị chỉnh Khơng có dấu hiệu gợi ý siêu âm hình, theo dõi trước sanh biến chứng hệ tim mạch Hội chứng Antley Bixler FGFR2 Một loại bệnh dị tất dính khớp sọ sớm (craniosynostosi s); gây tình trạng dính xương tay, tắc nghẽn mũi tình trạng mở rộng khớp Chụp MRI thai nhi, tránh sinh dụng cụ, phẫu thuật chỉnh hình, theo dõi não úng thủy Siêu âm trước sinh thấy hình ảnh cong xương đùi nặng trán dồ Nếu nghi ngờ dạng loạn sản xương nặng xem xét định chụp CT Kết chụp CT cho thấy biến dạng xương đùi hai bên, dính khớp sọ , giảm sản nặng vùng mặt dính khớp quay-cánh tay Siêu âm bước để chẩn đoán loạn sản xương thai nhi Tuy nhiên, nghi ngờ thai có tình trạng loạn sản xương nặng tam cá nguyệt thứ nên cân nhắc định CT với mục đích chẩn đoán tiên lượng Hội chứng Một loại bệnh Apert dị tất dính FGFR2 khớp sọ sớm (craniosynostosi s); gây bất thường ngón tay, ngón chân, đốt sống, quan khác Chụp MRI thai nhi, tránh sinh dụng cụ, phẫu thuật chỉnh hình, theo dõi não úng thủy Các dấu hiệu gợi ký hội chứng dính khớp sọ khác bao gồm bất thường đường kính lưỡng đỉnh, dãn não thất xét nghiệm hình ảnh học tiền sản Các xét nghiệm siêu âm ba chiều, chụp CT ba chiều MRI chứng minh hữu ích việc đánh giá lại hình ảnh nghi ngờ bất thường siêu âm trước đánh giá thêm bất thường cấu trúc não MRI tiền sản thường sử dụng để chẩn đoán xác định hội chứng có dính khớp sọ Các dấu hiệu phát MRI bao gồm loạn sản thể chai, não úng thủy gây tăng đường kính lưỡng đỉnh dị tật hộp sọ hình ba (cloverleaf skull) Hội chứng Một dạng dị Pfeiffer tật dính sớm loại 1,2,3 khớp sọ; Chụp MRI cho Dấu hiệu gợi ý hội chứng dính đa khớp thai nhi, tránh có đường kính lưỡng đỉnh bất thường sinh dụng FGFR2 gây thính giác, thiểu trí tuệ, bất thường tay dẫn đến tử vong sớm cụ, phẫu thuật chỉnh sửa, theo dõi não úng thủy, áp dụng sớm ngôn ngữ ký hiệu can thiệp hành vi dãn não thất hình ảnh trước sinh Kiểm tra siêu âm ba chiều, chụp CT ba chiều MRI chứng minh hữu ích số trường hợp để xác định thêm bất thường nghi ngờ siêu âm đánh giá bất thường tiềm ẩn não MRI trước sinh thường sử dụng để chẩn đốn xác trường hợp nghi ngờ hội chứng đa dính khớp Các phát phát MRI bao gồm bất sản thể chai, não úng thủy gây tăng đường kính lưỡng đỉnh hộp sọ hình hoa thị Hội chứng Jackson Weiss FGFR2 Một dạng dị tất dính khớp sọ sớm; gây bất thường chân Chụp MRI thai nhi, tránh sinh dụng cụ, phẫu thuật chỉnh hình, theo dõi cho não úng thủy Dính khớp sọ khó quan sát thấy tam cán nguyệt thứ Ở tam cán nguyệt thứ hai, thấy hình dạng hộp sọ gương mặt thai nhi bất thường nên nghi ngờ dính khớp sọ Khi phát dính khớp sọ nên kiểm tra kĩ để tìm bất thường khác vùng mặt (cằm nhỏ, sứt mơi, chẻ vịm), bất thường chi dính ngón Siêu âm 3-4D hỗ trợ việc phát dính khớp sọ chẻ vòm Noonan Spectrum Disorders Hội chứng Noonan 1,3,4,5,6,8, PTPN11, SOS1, RAF1, RIT1, KRAS, NRAS, SOS2, Gây tầm vóc thấp, dị tật tim, vấn đề đông máu số trường hợp, thiểu trí tuệ nhẹ Siêu âm tim thai, quản lý chuyển sinh con, đánh giá sớm trình học tập Các đặc siêu âm thai không đặc hiệu bao gồm đa ối, thận ứ nước, tràn dịch màng phổi, phù, dị tật tim, nang bạch huyết vùng cổ tăng độ mờ da gáy Nang bạch huyết vùng cổ kèm với phù da đầu, đa ối, tràn dịch màng phổi màng tim, cổ trướng / SHOC2, BRAF, MAP2K1, HRAS, CBL phù thai Sự diện dấu hiệu gợi ý chẩn đốn Ngồi ra, cần phải tìm bất thường tim Trong số thai nhi có nhiễm sắc thể bình thường, hội chứng chẩn đốn khoảng 5% -15% trường hợp có tăng độ mờ da gáy phát tam cá nguyệt 10% thai nhi tam cá nguyệt thứ hai phát nang bạch huyết vùng cổ Hội chứng LEOPARD 1,2 PTPN11, RAF1 Tương tự hội chứng Noonan, với nốt da tăng sắc tố; gây tầm vóc thấp, dị tật tim, vấn đề đông máu, số trường hợp, thiểu trí tuệ mức độ nhẹ Hội chứng Gây bất Cardiofacioc thường tim, utaneous mặt, da tóc; BRAF, chậm phát MAP2K1, triển thiểu MAP2K2 trí tuệ Siêu âm tim thai Hội chứng LEOPARD hội chứng nằm phổ bệnh Noonan, bất thường siêu âm tương tự hội chứng Noonan Siêu âm tim thai Đa ối xuất hầu hết trường hợp mắc bệnh Có thể xảy tượng nghén nặng mẹ giảm cử động thai nhi Trẻ sinh non lớn so với tuổi thai Tuy nhiên, đa số trường hợp cân nặng phù hợp với tuổi thai Syndromic Disorders Hội chứng Ảnh hưởng Alagille nhiều quan JAG1 gây vấn đề tăng trưởng, dị tật tim bẩm sinh Điều trị dựa theo triệu chứng Siêu âm tim thai phát bất thường cấu trúc tim; nhiên, siêu âm tim thai bình thường không loại trừ khả thai mắc bệnh khả có bất thường cấu trúc tim thai nhi Hội chứng Charge CDH7 bất thường đốt sống Viết tắt Coloboma (hội chứng mắt mèo), heart defects (dị tật tim), atresia of the choanae (tắc khoang mũi sau), retardation of growth and development (chậm phát triển tăng trưởng), genital abnormality (bất thường có quan sinh dục), ear abnormalities (bất thường tai); nguy thính lực, chậm phát triển sứt mơi và/hoặc chẻ vịm Khám nội tiết sớm Áp dụng sớm ngôn ngữ ký hiệu can thiệp hành vi Có số đặc điểm siêu âm dị tật tim, sứt mơi chẻ vịm giúp hướng đến chẩn đoán CHARGE syndrome Tuy nhiên, hầu hết dấu hiệu thường khó phát siêu âm 2D tiền sản, cần đánh giá cẩn thận (VD: Dị tật tai, tịt mũi sau, bất thường não…) Siêu âm 3D phát hầu hết dị tật tai ngồi MRI giúp ích việc đánh giá dấu hiệu khó phát siêu âm dị tật ống tai, bất thường não, tịt mũi sau Vì vậy, siêu âm 2D có dấu hiệu dị tật tim ( chủ yếu dị tật vách ngăn mạch máu tim), sứt mơi chẻ vịm đa ối khơng giải thích cần đánh giá kĩ dấu hiệu nghi ngờ CHARGE syndrome siêu âm 3D, MRI Hội chứng Cornelia de Lange syndrome 1,2,3,4,5 NIPBL, SMC1A, SMC3, RAD21, HDAC8 Gây bất thường hình thái, nhận thức thách thức với ngành y học Theo dõi bất Các dấu hiệu phổ biến siêu âm trước thường tim mạch, sanh thường thai chậm tăng trưởng, dị tiêu hóa chi tật chi bất thường khuôn mặt Các bất thường chi bao gồm ngắn chi, thường không đối xứng hầu hết trường hợp ảnh hưởng đến phần xa chi trên, bao gồm dính ngón, lệch ngón tay thứ năm cụt ngón Ngồi ra, cịn có dị tật nặng bất sản xương trụ, gập khuỷu tay Các bất thường sọ mặt quan sát thấy siêu âm sống mũi ngắn, mũi hếch, mơi mỏng tai đóng thấp Hội chứng Costello HRAS Dị tật tim, thiểu trí tuệ, chậm phát triển tăng trưởng, nguy phát triển khối u ác tính Ni ăn qua Dấu sonde, can thiệp y Tăng tế hành vi Đa hiệu độ siêu mờ ối âm: da (> Lệch cổ tay Xương đùi, xương gáy 90%) đặc quay trưng ngắn Tim thai nhanh (nhịp nhanh nhĩ đa dạng) Bệnh động kinh trẻ em CDKL5 Thiểu trí tuệ SYNGAP1 Bệnh bạch cầu cấp nguyên bào tủy vị thành niên (JMML) PTP N11 Hội chứng Rett MECP2 Động kinh chậm phát triển thứ phát Thiểu trí tuệ chậm phát triển Một bệnh ung thư máu trẻ em gặp; tỷ lệ sống sót sau năm năm khoảng 50% Theo dõi điều trị Khơng có dấu hiệu gợi ý siêu âm động kinh trước sanh Gây thụt lùi nhanh chóng ngôn ngữ kỹ vận động trẻ 618 tháng tuổi; tự kỷ, động kinh hội chứng QT dài thường xuất Hội chứng Hội chứng phát Sotos triển NSD1 mức; gây chậm phát triển, thiểu trí tuệ vấn đề hành vi Đánh giá nguy Dấu hiệu siêu âm thai thường không tim, theo dõi gợi ý điều trị co giật, sớm can thiệp y tế hành vi Các can thiệp Khơng có dấu hiệu gợi ý siêu âm hành vi sớm trước sanh Theo dõi xét Khơng có dấu hiệu gợi ý siêu âm nghiệm máu trước sanh can thiệp y tế Siêu âm tim thai, Các dấu hiệu siêu âm thấy não siêu âm thận thai hộp sọ lớn so với phát triển chung, thận ứ can thiệp hành nước bên, đa ối vi sớm Bệnh xơ cứng củ 1,2 TSC1, TSC2 Khối u lành tính Siêu âm tim thai Khi tổn thương tim phù hợp với u phát triển nhi, MRI sau vân xác định siêu âm thai, nguy nhiều hệ quan sinh, can thiệp thai nhi khơng có tiền sử xơ thể có y tế hành vi thể nguy hiểm cứng củ gia đình bị xơ cứng củ đến tính 75% -80% mạng; gây động kinh chậm phát triển thứ phát Nguồn tham khảo: GeneReviews (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116/) ... cịn tỷ lệ lệch bội thường gặp thai kì có NT dày, mà tỷ lệ bất thường Trisomy 13, 18, 21 thai kì có NT ≥ 3. 0mm Cụ thể, bất thường Trisomy 13, 18 , 21 thường gặp tam bội thể, bất thường thể khảm khu... 2 .3 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 2 .3. 1 Dân số nghiên cứu - Thai kì đơn thai có NT ≥ 3. 0mm loại trừ Trisomy 13, 18, 21 2 .3. 2 Dân số chọn mẫu - Thai kì đơn thai có NT ≥ 3. 0mm loại trừ Trisomy 13, 18, 21; ... NGS sàng lọc bất thường số lượng nhiễm sắc thể khác 13, 18, 21 thai kì đơn thai có NT ≥ 3. 0mm CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 1.1 ĐỘ THẤU QUANG SAU GÁY 1.1.1 Định nghĩa – hình thành Độ thấu quang sau gáy