Đang tải... (xem toàn văn)
Đã có một số nghiên cứu trong và ngoài nước về hiệu quả điều trị BV bằng Metronidazole và cho kết quả khỏi bệnh cao, song thuốc có nhiều tác dụng phụ ở đường tiêu hóa và chống chỉ định với phụ nữ mang thai ba tháng đầu. Clidamycin là thuốc đã được WHO đưa vào danh sách các thuốc được sử dụng cho phụ nữ có thai [4] và đã có một số nghiên cứu nước ngoài đánh giá về hiệu quả và an toàn của thuốc này trong điều trị BV cho kết quả rất khả quan. Tại Việt Nam, hiện chưa có nghiên cứu nào về hiệu quả điều trị của BV bằng Clindamycin. Xuất phát từ những lý do trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và hiệu quả điều trị bệnh viêm âm đạo do vi khuẩn bằng Clindamycin” với mục tiêu: 1. Khảo sát tình hình, đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh viêm âm đạo do vi khuẩn tại Bệnh viện Da liễu Trung Ương từ 3 – 9/2012. 2. Đánh giá hiệu quả điều trị bệnh viêm âm đạo do vi khuẩn bằng Clindamycin.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI HỒNG THỊ ÁI NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ VIÊM ÂM ĐẠO DO VI KHUẨN BẰNG CLINDAMYCIN Chuyên ngành: Da Liễu Mã số: LUẬN VĂN THẠC SỸ Người hướng dẫn khoa học PGS.TS Nguyễn Duy Hà Nội -2012 ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm âm đạo vi khuẩn (Bacterial vaginosis – BV) nhiễm trùng âm đạo gây chủ yếu vi khuẩn nội sinh nhƣ Gardnerella Vaginalis, Mycoplasma hominis vi khuẩn kị khì Bệnh gây thay vi khuẩn có lợi Lactobaccilli phát triển mức vi khuẩn yếm khì Trên giới Việt nam, viêm âm đạo vi khuẩn bệnh phổ biến bệnh lý nhiễm trùng đƣờng sinh dục dƣới phụ nữ độ tuổi sinh sản Viêm âm đạo gặp tất chủng tộc Tần suất cao viêm âm đạo vi khuẩn ngƣời da đen 23%, thấp châu Á 6% Tại Hoa Kỳ, theo khảo sát Y tế Quốc gia thí tỉ lệ mắc BV chiếm 29% phụ nữ tuổi từ 14-49 50% ngƣời Mĩ gốc Phi [34] [29] Tại Việt Nam, theo nghiên cứu Nguyễn Thị Thời Loạn Viện Da liễu Quốc gia (2003) tỷ lệ nhiễm BV tổng số bệnh nhân có HCTDAĐ 32,95% [14] Nghiên cứu Phạm Ngọc Cƣờng Thanh Hóa thí tỷ lệ nhiễm BV nhiễm trùng âm đạo 25,2% [6] Viêm âm đạo vi khuẩn thƣờng biểu dấu hiệu khì hƣ, mùi hơi, ngứa khó chịu âm đạo Tuy nhiên, số bệnh nhân khơng có triệu chứng Thông thƣờng bệnh nhân mắc bệnh tự mua thuốc điều trị đến phịng khám tƣ nhân nên việc chẩn đốn trƣờng hợp BV chủ yếu dựa vào lâm sàng (hỏi bệnh sử, quan sát tình chất khì hƣ), có số ìt đƣợc cho làm xét nghiệm soi tƣơi nhƣng kết ìt đƣợc trả lời có diện tế bào Clue (Clue cells) Viêm âm đạo vi khuẩn nhiễm trùng nội sinh, khơng cần điều trị cho bạn tính Tuy nhiên, ngƣời bệnh không đƣợc phát điều trị kịp thời thí đƣa đến nhiều biến chứng nguy hiểm nhƣ: nhiễm trùng nội mạc tử cung, nhiễm trùng vùng chậu, làm tăng nguy sẩy thai, vỡ túi nƣớc ối sớm, đẻ non, chửa tử cung tăng nguy mắc bệnh lây truyền qua đƣờng tính dục [34], [53], [62], [67] Về điều trị, thuốc thƣờng đƣợc sử dụng để điều trị viêm âm đạo vi khuẩn bao gồm số kháng sinh nhƣ Metronidazole, Clindamycin, Amocixilin, Doxycyclin, Erythromycin [34], [56] Đã có số nghiên cứu ngồi nƣớc hiệu điều trị BV Metronidazole cho kết khỏi bệnh cao, song thuốc có nhiều tác dụng phụ đƣờng tiêu hóa chống định với phụ nữ mang thai ba tháng đầu Clidamycin thuốc đƣợc WHO đƣa vào danh sách thuốc đƣợc sử dụng cho phụ nữ có thai [4] có số nghiên cứu nƣớc ngồi đánh giá hiệu an toàn thuốc điều trị BV cho kết khả quan Tại Việt Nam, chƣa có nghiên cứu hiệu điều trị BV Clindamycin Xuất phát từ lý trên, tiến hành nghiên cứu đề tài “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng hiệu điều trị bệnh viêm âm đạo vi khuẩn Clindamycin” với mục tiêu: Khảo sát tình hình, đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh viêm âm đạo vi khuẩn Bệnh viện Da liễu Trung Ương từ – 9/2012 Đánh giá hiệu điều trị bệnh viêm âm đạo vi khuẩn Clindamycin Chương TỔNG QUAN 1.1 Thuật ngữ - Nhiễm trùng đƣờng sinh sản (Reproductive Tract Infections - RTIs) thuật ngữ rộng bao gồm: + Các nhiễm trùng lây truyền qua đƣờng tính dục (nhƣ Lậu, Giang mai, HIV ) + Các nhiễm trùng nội sinh tăng sinh mức vi sinh vật vốn có âm đạo (nhƣ viêm âm đạo vi khuẩn, viêm âm hộ âm đạo nấm men) + Các nhiễm trùng y sinh can thiệp thủ thuật y tế không vô trùng - Hội chứng tiết dịch âm đạo (HCTDAĐ): hội chứng lâm sàng thƣờng gặp mà ngƣời bệnh than phiền có dịch âm đạo (khì hƣ) kèm theo số triệu chứng khác nhƣ ngứa, đau rát vùng sinh dục, đái khó, đau giao hợp , khơng điều trị gây biến chứng nhƣ viêm tiểu khung, thai ngồi tử cung, chì vơ sinh Mọi trƣờng hợp viêm âm hộ - âm đạo viêm cổ tử cung đƣa đến tiết dịch âm đạo Căn nguyên thƣờng gặp viêm âm hộ, âm đạo cổ tử cung: + Nấm men candida gây viêm âm hộ - âm đạo + Trùng roi âm đạo gây viêm âm đạo + Bệnh viêm âm đạo vi khuẩn + Lậu cầu gây viêm ống cổ tử cung + Chlamydia trachomatis gây viêm ống cổ tử cung - Viêm âm đạo vi khuẩn: viêm âm đạo không đặc hiệu gây chủ yếu thay vi khuẩn có lợi Lactobaccilli phát triển mức vi khuẩn yếm khì Gardnerella vaginalis, vi khuẩn kị khì, Mycoplasma hominis 1.2 Giải phẫu - Sinh lý âm đạo Âm đạo có cấu trúc ống - sợi, lót lớp niêm mạc biểu mô lát tầng không sừng hóa, phần tiếp nối từ cổ tử cung đến âm hộ, tạo thông suốt liên tục đƣờng sinh dục Các tế bào bề mặt biểu mơ có chứa nhiều glycogen chịu ảnh hƣởng tính trạng nội tiết sinh dục Trụng âm đạo, khơng có cấu trúc tuyến, nhiên có số tuyến ảnh hƣởng đến chức sinh lý âm đạo nhƣ tuyến cổ tử cung, tuyến Bartholin, tuyến Skène, tuyến mồ hôi vùng âm hộ Dịch tiết âm đạo bao gồm: dịch tiết từ buồng tử cung, cổ tử cung tuyến vùng âm hộ, tế bào bề mặt bị bong trúc biểu mô âm đạo, phần dịch thẩm thấu từ lớp phìa dƣới biểu mơ lát niêm mạc âm đạo Dịch tiết gọi dịch tiết sinh lý hay chất nhày sinh lý thƣờng màu trắng, trong, dai, không mùi Dịch tiết sinh lý không gây triệu chứng nhƣ kìch thìch, ngứa, đau giao hợp hay gây tổn thƣơng đƣờng sinh dục Chỉ dịch tiết âm đạo có thay đổi số lƣợng, màu, mùi có diện tác nhân gây bệnh thí gọi dịch tiết bệnh lý hay cịn gọi khì hƣ 1.3 Đặc điểm vi sinh vật đường sinh dục nữ [33], [18], [74] Bính thƣờng, mơi trƣờng âm đạo có nhiều loại vi sinh vật tồn tạo nên hệ sinh thái môi trƣờng âm đạo * Các vi sinh vật mơi trường âm đạo là: Trực khuẩn Gram dƣơng: Lactobacilli, Diphteroids Cầu khuẩn Gram dƣơng: Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus, Betahemolytic streptococci, Streptococci nhóm D, Streptococci khác Vi khuẩn Gram âm: Escherichia coli Klebsiella spp, Vi khuẩn kỵ khì: Peptococcus spp, Peptostreptococcus spp, Bacteroids spp, Bacteroids flagilis, Clostridium spp, Fusobacterium spp, Veillonella spp Bính thƣờng chủng vi khuẩn âm đạo sống chung cách hịa bính khơng gây tác hại cho âm đạo Khi mối cân nhóm vi khuẩn bị phá vỡ, viêm nhiễm âm đạo dễ xảy * Vai trò Lactobaccilli: Lactobacilli trực khuẩn Gram dƣơng dài, mảnh, chiếm đa số (50 – 70%) hệ vi sinh vật âm đạo bính thƣờng phụ nữ Trong q trính chuyển hóa, nhóm vi khuẩn sử dụng glycogen lớp tế bào bề mặt âm đạo tạo thành acid lactic tạo nên môi trƣờng acid (3,8 – 4,5) âm đạo Ở thời kỳ tiền kinh nguyệt biểu mơ âm đạo có ìt glycogen Sau tuổi dậy thí, glycogen phủ lên bề mặt biểu mơ âm đạo dƣới kiểm sốt estrogen Estrogen đƣợc chế tiết từ vỏ nang nang nỗn, móng cho Lactobaccilli sinh acid lactic Glucose cung cấp lƣợng cho phát triển Lactobacilli âm đạo Ở ngƣời hoạt động buồng trứng nhƣ phụ nữ mãn kinh, ngƣời bị cắt bỏ buồng trứng, glycogen bị thiếu hụt không đủ glucose cho chuyển hóa Lactobacilli, âm đạo teo mỏng độ pH âm đạo tăng lên, mật độ Lactobacilli giảm xuống thấp lƣợng dành cho q trính bong tăng sinh biểu mơ bị ảnh hƣởng làm rối loạn hệ sinh vật âm đạo [74] Lactobacilii có vai trị diệt khuẩn có khả sinh acid lactic giữ cho môi trƣờng âm đạo ổn định, chống lại vi sinh vật gây bệnh Đồng thời, chủng vi khuẩn tạo H2O2 (oxy già) có tác dụng gây độc cho vi sinh vật nhờ tình oxy hóa mạnh Sự có mặt Lactobacilli mơi trƣờng âm đạo góp phần làm cho lậu cầu khỉ tồn đƣợc môi trƣờng Lactobacilli sinh H2O2 sinh oxy phân tử có mặt lậu cầu làm giảm sialylation giảm kết nối lậu cầu vào tế bào đìch Ví lậu cầu ìt gây viêm âm đạo Các chủng vi khuẩn âm đạo sống chung cách hịa bính khơng gây tác hại cho âm đạo Khi mối cân nhóm vi khuẩn bị phá vỡ, viêm nhiễm âm đạo dễ xảy 1.4 Căn nguyên viêm âm đạo vi khuẩn 1.4.1 Do Gardnerella vaginalis (G vaginalis) Leopol (1953) phân lập vi khuẩn Gram âm hính que, đa dạng khơng có vỏ Sau năm (1955) Gardner Duke [47] phân lập đƣợc Gardnerella Vaginalis gọi chúng Haemophilus vaginalis Brewer Heltai phân lập đƣợc vi sinh vật khác Haemophilus vaginalis cho chúng nguyên nhân gây viêm âm đạo không đặc hiệu Năm 1963, Zinneman Turner đề cập đến loại vi khuẩn Gram dƣơng có hai cực hính hạt Những nghiên cứu kình hiển vi điện tử Geyn cộng thành tế bào sinh vật giống Gram dƣơng Ngƣợc lại nghiên cứu kình hiển vi điện tử Griswell chúng giống Gram âm Năm 1980, Green Wood Rickett chứng minh Gardnerella vaginalis có thành tế bào mỏng, phản ứng Calatese dƣơng tình Ngày nay, nhiều tác giả cho G vaginalis phối hợp với vi khuẩn kị khì, Mycoplasma hominis gây viêm âm đạo không đặc hiệu * Clue cells: Gardner Duke mô tả Clue cells tế bào biểu mô lát âm đạo bị bao phủ nhiều vi khuẩn (chủ yếu Gadnerella vaginalis) đến mức bờ tế bào khơng cịn đƣợc rõ ràng có giá trị cao chẩn đốn viêm âm đạo vi khuẩn [73] 1.4.2 Do vi khuẩn kị khí Cutis (1897) [32] lần phân lập đƣợc vi khuẩn kị khì hính que, hính cầu âm đạo phụ nữ có tiết dịch âm đạo Năm 1979 Goldacre thơng báo tím vi khuẩn Gram âm, kị khì gây tiết dịch âm đạo Năm 1980, Spiegel phân tìch dịch âm đạo từ 52 phụ nữ mắc BV cách nuôi cấy, định danh vi khuẩn phân tìch miễn dịch sắc ký để nhận biết chuyển hóa acid hữu chuỗi ngắn Ơng phân lập đƣợc Bacteroides spp (Prevotella Prophyrnomonass) Peptostreptococcus Sự có mặt lồi vi khuẩn kỵ khì có mối tƣơng quan trực tiếp đến giảm Lactate, tăng Succinate Acetate dịch âm đạo Pavonen khẳng định diện Succinate acid hữu chuỗi ngắn dịch âm đạo phụ nữ BV Sau điều trị Metronidazole, vi khuẩn Gram âm kỵ khì, Peptostreptococcus khơng xuất dịch âm đạo lactate, acid hữu dịch âm đạo trở lại bính thƣờng Qua nhiều nghiên cứu, Spiegel kết luận vi khuẩn kỵ khì phối hợp Gardnerella gây BV Những nghiên cứu năm đầu thập niên 1980 vi sinh vật kỵ khì khác gây BV Mobiluncus Spiegel nhận biết sinh vật nhuộm Gram trực tiếp dịch âm đạo Năm 1984 Spiegel Robert đề xuất tên nhóm Mobiluncus cho trực khuẩn hính que di động Có lồi đƣợc mơ tả Mobiluncus curtisii Mobiluncus mulieris [75], [80] 1.4.3 Do Genital Mycoplasma Các Mycoplasma vi sinh vật thuộc nhóm Mollicutes chuyển tiếp từ vi khuẩn kị khì (clostridia) phân đoạn gen Trong 16 lồi Mycoplasma ngƣời có lồi xuất hệ tiết niệu sinh dục M hominis đƣợc phát Nocard Roux năm 1898 Năm 1937 Edsarr Dienes lần phân lập đƣợc Mycoplasma tuyến Bartholin đặt tên M hominis M hominis vi khuẩn nhỏ không di động, khơng sinh nha bào, hính thể đa dạng (hính thoi, hính gậy, hính cầu), khơng bắt màu Gram, khó nhuộm dễ biến dạng [1] Năm 1958, Hunter Long KR lƣu ý mối liên quan Mycoplasma sinh dục với viêm âm đạo, ông phát vi khuẩn kiểu viêm màng phổi (Pleuropneumonia like organisms: PPLO) từ 39 phụ nữ viêm âm đạo Gần đây, PPLO đƣợc ghi nhận nhƣ Mycoplasma Năm 1970, Mendel thông báo phân lập đƣợc Mycoplasma từ gần nửa số bệnh nhân bị viêm âm đạo Gardnerella Trichomonas Taylor – Robinson Mc Cormack (1980) cho Mycoplasma hominis có vai trị viêm âm đạo khơng đặc hiệu đơn độc phối hợp Gardnerella phối hợp vi sinh vật khác [51] Pheiter cộng ủng hộ giả thuyết phát Mycoplasma hominis từ 63% phụ nữ bị viêm âm đạo vi khuẩn Năm 1982, Paavonen cộng báo cáo mối liên quan BV với M Hominis Gardnerella vaginalis với dịch âm đạo [70] 1.4.4 Một số vi sinh vật khác Nhóm Streptococcus adidominimus Streptococcus mobillorum thấy xuất nhiều BV Còn loại nhƣ Escherichia coli, liên cầu nhóm B, tụ cầu tan máu, vi khuẩn giả bạch hầu (diphtheroids) hầu hết lồi streptococcus viridans khơng thấy tăng âm đạo bệnh nhân BV Một phân tìch bốn loại vi sinh vật Mobiluncus spp, vi khuẩn kị khì Gram âm, G Vaginalis M Hominis thấy rằng: tỉ lệ bốn loại vi sinh vật tăng lên bệnh nhân BV Độ tập trung bốn loại vi sinh vật phụ nữ BV gấp 100-1000 lần phụ nữ bính thƣờng Lactobacilli giảm trầm trọng phụ nữ bị BV 1.5 Sinh lý bệnh viêm âm đạo vi khuẩn Các chế bảo vệ tự nhiên âm đạo [22]: Mơi trường acid âm đạo: Lactobacilli chuyển hóa glycogen thành acid lactic Quá trính trí pH âm đạo khoảng 3,8 - 4,5 Ở điều kiện hầu hết vi sinh vật khác bị ức chế hoạt động Lớp biểu mô lát dày âm đạo: hàng rào sinh lý ngăn chặn hữu hiệu nhiễm trùng Sự bong liên tục lớp tế bào biểu mô phát triển tái tạo dƣới hoạt động hormon sinh dục hàng rào tự nhiên ngăn chặn xâm nhập vi sinh vật Ở phụ nữ mãn kinh, lƣợng hormon giảm nên lớp biểu mô sinh dục mỏng dẫn đến dễ chấn thƣơng nhiễm trùng Các chất tiết từ tuyến: chất tiết từ tuyến cổ tử cung Bartholin có tác dụng làm âm đạo có tình kháng khuẩn Tình kháng khuẩn chất tiết chịu chi phối nội tiết tố Các estrogen làm giảm tình kháng khuẩn progestatif lại có tác dụng tăng lên khả kháng khuẩn Bính thƣờng âm đạo dễ dàng tự bảo vệ chống lại xâm nhập vi khuẩn chế kể Khi cân môi trƣờng âm đạo bị phá vỡ thí viêm nhiễm âm đạo xảy có BV Các nguyên nhân cân hệ vi sinh vật môi trƣờng âm đạo dẫn đến BV bao gồm: + Rối loạn nội tiết: nhƣ thiếu hụt estrogen dẫn đến tăng pH âm đạo gây đảo lộn hệ vi sinh vật + Dựng thuốc kéo dài bệnh mãn tình: dựng kháng sinh kéo dài làm chết hệ vi sinh vật cộng sinh có lợi, đặc biệt gây chết Lactobacilli Dựng corticoid kéo dài, bệnh tiểu đƣờng làm suy giảm miễn dịch tạo điều kiện thuận lợi cho vi sinh vật phát triển gây bệnh + Các nhiễm trùng lây truyền qua đƣờng tính dục bệnh lây truyền qua đƣờng tính dục nhƣ Lậu cầu, Candida, Chlamydia trachomatis, Trichomonas Ngƣời ta tím thấy lậu cầu Chlamydia trachomatis BV [54] + Các yếu tố bên ngoài: Nhiễm vi sinh vật từ thủ thuật y tế không vô trùng nhƣ thủ thuật sản khoa, nạo hút, thăm khám phụ khoa Các sản phẩm vệ sinh phụ nữ, thụt rửa âm đạo, thuốc âm đạo làm phá vỡ hàng rào bảo 3.2 Đánh giá hiệu đ 43 lindamycin 42 3.2.1 Kết đ 43 theo mức độ 42 3.2.2 K 43 sau diều trị 42 3.2.3 Kế 44 sau diều trị 43 3.2.4 Đánh giá k 45 theo khỏi bệnh 44 3.2.5 Tác dụng không mong muốn 45 ằng Clindyc 44 46 : BÀN LUẬN 45 4.1 Tính hính, đặc điểm lâm sàng, cận lâ 46 đạo vi khuẩn 45 4.1.1 Tính hính đặc điểm 46 đạo vi khuẩn 45 4.1.2 Đặc điểm lâ 56 m đạo vi khuẩn 58 Cận lâm sàng 57 4.2 Kết điều trị Viêm âm đ 60 ng Clindamycin 59 4.2.1 Hiệu 61 Clindamycin 59 64 g không m 66 KẾT 68 KIẾN NGHỊ 66 TÀI LIỆU THA LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Hí 13 nhuộm Gram 13 Bảng 3.1 Tỉ lệ bện 33 ố bệnh hn RTIs 32 Bảng Tỷ lệ bệnh hâ 33 h nhân óHCTDA Đ 32 Bảng 3 Tỉ lệ tác 34 g tiết dịch âm đạo 33 Bảng 3.4 Tỉ lệ nh 35 tác nhân với BV 34 Bảng 3.5 Phân bố v 36 khuẩn theo nhóm tuổi 35 Bảng 3.6 36 n BV theo nghề nghiệp 35 Bảng 3.7 37 theo trính độ học vấn 36 Bảng 3.8 Ph 37 eo tính trạng nhân 36 Bảng 3.9 Phân bố nh 37 quen rử v sinh phụ nữ 36 Bảng 10 Phân bố nh 38 quen thụửa sâu âm đạo 37 39 1 Tiệ chứng 38 Bảng 12 Đ 40 ịch âm ạoở bệnh nhân BV 39 Bảng 13 41 iết âm ạocủa bệnh nhân BV 40 Bảng 14 41 tiết âm đạo bệnh nhân BV 40 41 15 Xét nghiệm pH dịch âm đạo 42 Bảng 3.1.Nghiệm pháp thử mùi 41 42 ét nghiệhát tế bào Clue 41 B 43 uả điềutrị đánh giá theo mức 43 Bảng 19 Kết lâm sàng 42 Bả 44 xét nghệ sau ngày điều trị 43 Bản g45 kết điều trị theokhỏi bệnh 44 Bảng 3.22 Các biểu 45 N KHI ĐIỀU TRỊ BV ycin 44 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 34 BV/ tổng số bệnh nhân có HCTDA Đ 33 B 35 hân gây hội chứng tiết dịch âm đạo 34 Biểu đồ 3.3 38 thụt rửa sâu âm đạo bệnh nhân BV 37 Biểu 39 c triệu chứng bệnh nhân BV 38 40 ệ màu dịch âm đạo bệnh nhân BV 39 42 3.6: Tỉ lệ test Sniff bệnh nhân .45 Biểu đồ 3.7: ị khỏi 44 DANH MỤC HÌNH 19 ... ? ?Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng hiệu điều trị bệnh viêm âm đạo vi khuẩn Clindamycin” với mục tiêu: Khảo sát tình hình, đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh viêm âm đạo vi khuẩn Bệnh viện. .. hiệu điều trị Clindamycin: Thử nghiệm lâm sàng tự so sánh kết trƣớc - sau điều trị 2.3.2 Cỡ mẫu nghiên cứu - Nghiên cứu tình hình, đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng: cỡ mẫu thuận tiện, chọn tồn bệnh. .. Dầu soi kình - Quickstick one Chlamydia SD 2.3 Phương pháp nghiên cứu 2.3.1 Thiết kế nghiên cứu - Nghiên cứu tính hính, đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng: Mô tả cắt ngang, tiến cứu - Nghiên cứu