NHI - PHỤ KHOA - NIỆU BẢO TỒN CHỨC NĂNG SINH SẢN TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHAN THỊ HỒNG ĐỨC1 TĨM TẮT Điều trị bệnh lý ác tính số tình trạng lành tính tiền ung phải phẫu thuật cắt bỏ quan sinh sản sử dụng thuốc hóa trị xạ trị gây độc tính sinh sản Điều đưa đến khả sinh sản, ảnh hưởng lớn đến chất lượng sống Tất bệnh nhân cần cân nhắc điều trị độc sinh dục phẫu thuật cắt bỏ sinh dục có mong muốn sinh sản tương lai cần khám với chuyên gia nội tiết sinh sản để thảo luận chọn lựa bảo tồn sinh sản ●Phương pháp ưa chuộng để bảo tồn khả có phụ nữ có nguy suy sinh dục trữ lạnh phôi ●Khi trữ lạnh phôi, trữ lạnh trứng trưởng thành ống nghiệm chọn lựa hợp lý ●Trữ lạnh mơ buồng trứng nghiên cứu, khơng có sẵn rộng rãi, có hiệu khơng chắn ●Nếu trữ lạnh phôi trứng không khả thi, chọn lựa thay để bảo tồn sinh sản thay đổi dựa điều trị dự kiến Với kế hoạch can thiệp thích hợp trước điều trị, kế hoạch sinh sản sinh học cho nhiều bệnh nhân nam nữ chức sinh sản phẫu thuật độc tính sinh dục Chủ đề bàn biện pháp bảo tồn chức sinh sản phụ nữ trẻ nhận tác nhân có khả có độc tính sinh dục ABSTRACT Treatment of malignancy, as well as some precancerous and benign conditions, may necessitate surgical resection of reproductive organs or administration of gonadotoxic chemotherapy or radiation therapy This often leads to infertility, which is a major quality of life concern All patients who are considering gonadotoxic therapy or gonad-removing surgery and who desire future fertility are referred to a reproductive endocrinologist for a discussion of fertility preservation options ●The most well-established method for preservation of child-bearing potential in women at risk of gonadal failure is embryo cryopreservation ●When embryo cryopreservation is not feasible, cryopreservation of oocytes matured in vivo is a reasonable option ●Cryopreservation of ovarian tissue is investigational, is not widely available, and has an uncertain efficacy ●If embryo or oocyte cryopreservation is not feasible, alternate options for fertility preservation vary based on the planned treatment With appropriate pretreatment planning and intervention, biologic parenthood is possible for many men and women who will lose reproductive function because of surgery or gonadotoxic treatment This topic will discuss several measures for preserving fertility in young women receiving potentially gonadotoxic agents The approach to fertility preservation in healthy women who wish to delay child-bearing is discussed separately Key words: Preserving fertility, embryo cryopreservation, oocyte cryopreservation, GnRH agonists TS.BS Phó Trưởng Bộ mơn Ung Bướu - Đại học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch - BS Điều trị Khoa Nội - Bệnh viện Ung Bướu TP HCM 28 TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM NHI - PHỤ KHOA - NIỆU ĐẶT VẤN ĐỀ TRỮ LẠNH PHÔI Điều trị bệnh lý ác tính, số bệnh lành tính tiền ung phải phẫu thuật cắt bỏ quan sinh sản, sử dụng thuốc hóa trị xạ trị gây độc tính sinh sản Điều đưa đến khả sinh sản, ảnh hưởng lớn đến chất lượng sống Trữ lạnh phôi kỹ thuật hiệu để bảo tồn khả sinh sản; trữ lạnh sau rã đông phôi sử dụng khoảng 20% chu kỳ hỗ trợ sinh sản Trữ lạnh noãn trưởng thành chứng minh, trữ lạnh nỗn chưa trưởng thành mơ buồng trứng tiếp cận hứa hẹn với báo cáo có nhiều trẻ sinh sống cịn nghiên cứu Trữ lạnh toàn buồng trứng với nguyên cuống mạch máu nuôi nghiên cứu chưa có kết Với kế hoạch can thiệp thích hợp trước điều trị, kế hoạch sinh sản sinh học tạo hội cho nhiều bệnh nhân chức sinh sản phẫu thuật độc tính sinh dục Chủ đề bàn biện pháp bảo tồn chức sinh sản phụ nữ trẻ nhận tác nhân có khả có độc tính sinh dục TƯ VẤN TRƯỚC ĐIỀU TRỊ Trước bắt đầu điều trị có khả có độc tính sinh dục, bác sĩ nên thảo luận nguy khả sinh sản gây điều trị can thiệp để bảo tồn khả sinh sản Bất kỳ có thể, tất bệnh nhân chẩn đoán nên gặp chuyên gia nội tiết sinh sản vô sinh sinh sản mối quan tâm, thường trước điều trị Trong nghiên cứu hồi cứu 303 bệnh nhân ung thư vú ≤40 tuổi, 80 bệnh nhân (26%) có thảo luận với bác sĩ vấn đề sinh sản, gần 90% bệnh nhân theo đuổi tư vấn bảo tồn chức sinh sản sau Việc thảo luận nên thực sớm sau chẩn đoán can thiệp để bảo tồn chức sinh sản cần thời gian gây trì hỗn điều trị Nên giới thiệu bệnh nhân đến bác sĩ chuyên khoa sớm Bảo tồn chức sinh sản cần cá thể hóa Tiếp cận tối ưu tùy thuộc vào loại điều trị độc tính sinh dục (xạ trị so với hóa trị), thời gian có sẵn, tuổi bệnh nhân, bệnh lý đặc biệt, bệnh nhân có người phối hay khơng, chi phí điều trị, vấn đề lâu dài (lưu trữ sử dụng trứng phôi đông lạnh) PHƯƠNG PHÁP BẢO TỒN SINH SẢN Ở NỮ Khơng có thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên lớn để đánh giá phần lớn can thiệp mô tả đây, khơng có nghiên cứu theo dõi lâu dài đánh giá tác động có điều trị lên khả sinh sản Nhiều bác sĩ ung thư cảnh báo việc sử dụng kỹ thuật hỗ trợ sinh sản (ART) truyền thống phụ nữ có bệnh lý ác tính phụ thuộc estrogen, ART gồm kích thích buồng trứng gây nồng độ estrogen tăng cao Sự diện ung thư khơng ảnh hưởng dự trữ buồng trứng đáp ứng với gonadotropins trước điều trị độc sinh dục, liệu bàn cãi TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM Trữ lạnh phơi trứng nhiều năm Phơi đơng lạnh sống cịn sau q trình rã đơng tốt trứng hiến tặng (>90% sống so với 5070%) Tại trung tâm kinh nghiệm, tỉ lệ sinh sống bệnh nhân sử dụng trứng đông lạnh thụ tinh ống nghiệm (IVF) gần 21% so với 60% bệnh nhân sử dụng IVF với trứng tươi Do đó, trữ lạnh phơi ưa chuộng trữ lạnh trứng Tuy nhiên, trữ lạnh phôi trứng không đảm bảo bảo tồn sinh sản bất thường nhiễm sắc thể diện số trứng, phụ nữ trẻ Phôi Trữ lạnh phôi kỹ thuật tốt để trữ phôi thừa bệnh nhân thực IVF Trữ lạnh phơi khơng dễ dàng cho bệnh nhân lý sau: Chống định thời gian Vì điều trị độc sinh dục thường thực sau chẩn đoán ung thư, khơng đủ thời gian kích thích buồng trứng phục hồi noãn, thường cần 2-3 tuần Với tình trạng khẩn cấp, phục hồi nỗn suốt pha hồng thể trưởng thành ống nghiệm (thay trưởng thành tự nhiên) sau đơng lạnh ống nghiệm trữ lạnh phơi chọn lựa Trong chu kỳ letrozole, kích thích buồng trứng bắt đầu thời điểm ngẫu nhiên chu kỳ mà không làm ảnh hưởng tỉ lệ sinh sản Khi cố gắng tăng số lượng trứng/phơi, nhóm thực thành cơng chu kỳ kích thích liên tiếp với tính an tồn tương tự so với phụ nữ trải qua chu kỳ đơn độc Một nghiên cứu khác IVF tương tự có tỉ lệ thành cơng từ trứng có sau kích thích buồng trứng bắt đầu chu kỳ so với chu kỳ ngày 15 Khơng khuyến cáo kích thích buồng trứng trước hóa trị buồng trứng sau kích thích chất lượng nỗn giảm với hóa trị Hóa trị tạo vỡ chuỗi xoắn đơi DNA nỗn Do đó, khuyến cáo phụ nữ có hóa trị nên chờ tháng trước cố gắng có thai Thời gian cho phép nang có tổn thương DNA thải khỏi buồng trứng nang tạo từ nang ngun thủy cịn sống sót 29 NHI - PHỤ KHOA - NIỆU Khơng có người phối IVF cung cấp cho phụ nữ có sẵn người phối, trừ người phụ nữ chọn lựa sử dụng tinh trùng hiến tặng Vấn đề hợp pháp đạo đức Kích thích buồng trứng IVF khơng chấp nhận đạo đức với trẻ em sau hành kinh bị ung thư Một số nơi phản đối việc sử dụng phôi trữ lạnh xem bất hợp pháp nhiều nước (ví dụ: Đức, Thụy sĩ, Ý…) Bướu nhạy nội tiết Có thể bị kích thích nồng độ estrogen cao buồng trứng bị kích thích Nỗn bào Noãn trưởng thành: Trữ lạnh noãn trưởng thành chọn lựa phụ nữ khơng có người hôn phối mà không sử dụng tinh trùng hiến tặng cho IVF Ngược lại với trữ lạnh phôi tinh trùng, trữ lạnh nỗn kỹ thuật khó nỗn chứa nhiều nước, nhạy cảm với chấn thương lạnh tạo thành tinh thể đá Trụ giảm phân, khung tế bào, hạt vỏ màng suốt cấu trúc đặc biệt có nguy đông lạnh Bằng cách sử dụng kỹ thuật đông lạnh đặc biệt, khoảng 70% nang nỗn trữ đơng sống sót từ q trình rã đơng, lên đến 90% Trong nghiên cứu ngẫu nhiên, tỉ lệ mang thai với nang nỗn trưởng thành trữ đơng thường tương tự với noãn tươi nghiên cứu quan sát lớn báo cáo tỉ lệ thành công thấp so với trứng tươi Dựa liệu này, năm 2013, ASRM (the Practice Committees of the American Society for Reproductive Medicine) SART (Society for Assisted Reproductive Technology) kết luận trữ lạnh noãn trưởng thành chọn lựa hợp lý cho bảo tồn sinh sản có định trữ lạnh phôi Hai phương pháp trữ lạnh kỹ thuật “lạnh chậm” thủy tinh hóa (thay đổi nước thành đặc mà khơng tạo tinh thể đá cách sử dụng “đông lạnh” nhanh đông đặc suốt) Đông đặc suốt thành cơng đơng lạnh chậm, cần nhiều nghiên cứu để xác định có phương pháp ưu hay khơng Nỗn chưa trưởng thành: Noãn chưa trưởng thành ống nghiệm (IVM) trước đơng lạnh sau rã đơng; nhiên, nỗn tươi có tỉ lệ IVF cao IVM Nỗn chưa trưởng thành ống nghiệm kỹ thuật nghiên cứu So với kích thích buồng trứng truyền thống, thuận lợi gồm tránh 30 liều cao gonadotropins, nguy kèm chi phí cao, tiếp xúc bướu với estrogen liều cao Hơn nữa, noãn chưa trưởng thành chống lại chấn thương lạnh nỗn trưởng thành chúng khơng chứa trụ hậu kỳ Truy nhiên, tỉ lệ cấy phôi chuyển (5,5 21,6%) thấp có ý nghĩa phơi chuyển cao IVF truyền thống Một số thai kỳ từ nỗn rã đơng báo cáo, cần đánh giá lại kết Toàn buồng trứng cuống: trữ lạnh toàn buồng trứng với mạch máu ni giảm mức độ nang trứng suốt thời gian thiếu máu cục sau cấy ghép, có khó khăn bảo tồn nang trứng cuống mạch buồng trứng Hiện tại, khơng có kỹ thuật tốt để trữ lạnh hiệu buồng trứng cuống mạch Mơ buồng trứng: Trữ lạnh mơ buồng trứng sau ghép khác chỗ (như thành bụng, cẳng tay, thành ngực) vị trí (như mơ buồng trứng cịn lại phúc mạc chậu) tiếp cận nghiên cứu, chủ yếu liệu lâu dài không thực trữ lạnh phôi Bệnh nhân cần điều trị độc sinh dục bé gái trước tuổi dậy ứng cử viên cho tiếp cận Khi so sánh với trữ lạnh phôi, thuận lợi gồm không kích thích buồng trứng khơng cần người phối mơ buồng trứng ghép tiếp tục tiết hormone Tuy nhiên, quay lại chức buồng trứng sau ghép mô buồng trứng với mô tươi dường dễ dàng mô rã đông Ở động vật, ghép mơ buồng trứng rã đơng gây nang trứng có ý nghĩa tổn thương thiếu máu cục mơ ghép Mơ buồng trứng nên lấy trước hóa trị dự trữ buồng trứng giảm với chu kỳ hóa trị Trong nghiên cứu bệnh nhân trữ lạnh mô buồng trứng để bảo tồn sinh sản, số nang nguyên thủy bệnh nhân có hóa trị thấp có ý nghĩa so với nhóm chứng khơng hóa trị (5,4 ± 1,3 so với 9,6 ± 2,2), bệnh nhân dùng tác nhân alkylating có số lượng nang trứng nguyên thủy thấp so với người điều trị tác nhân alkylating (2,9 ± so với 7,9 ± 1,6) Với liều đơn độc cyclophosphamide điều trị ung thư vú, nang trứng chết tế bào theo lập trình bắt đầu sớm sau 12 dùng thuốc Trước 48 giờ, 93% dự trữ buồng trứng bị chế chết tế bào theo lập trình Chọn lựa bệnh nhân: Tiêu chuẩn Edinburgh tiêu chuẩn chặt chẽ để chọn lựa ứng cử viên cho trữ lạnh buồng trứng Tiêu chuẩn giới hạn bé gái/ phụ nữ