Tăng huyết áp trên bệnh nhân ung thư điều trị với ức chế vegf tổng quan y văn từ sinh học phân tử đến thực hành lâm sàng

HUYẾT HỌC - TỔNG QUÁT TĂNG HUYẾT ÁP TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ ĐIỀU TRỊ VỚI ỨC CHẾ VEGF: TỔNG QUAN Y VĂN TỪ SINH HỌC PHÂN TỬ ĐẾN THỰC HÀNH LÂM SÀNG NGUYỄN HOÀNG PHÚ1, VÕ THỊ NGỌC ĐIỆP2, NGUYỄN HOÀNG QUÝ3 TÓM TẮT Kể từ liệu pháp nhắm trúng đích chấp thuận điều trị ung thư, việc kiểm sốt độc tính kèm vấn đề đặt cho nhà lâm sàng Tăng huyết áp độc tính hay gặp bệnh nhân ung thư điều trị với đích nhắm phân tử yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF: vascular endothelial growth factor) với xấp xỉ khoảng từ 20% - 30% Kiểm soát bệnh phương diện ung bướu học ổn định huyết áp chiến lược điều trị tối ưu thực hành lâm sàng Trong tổng quan này, tổng hợp y văn chế sinh bệnh tăng huyết áp góc độ phân tử, cập nhật xử trí thực hành lâm sàng bệnh nhân tăng huyết áp điều trị ức chế tăng sinh mạch ABSTRACT Hypertension in cancer patients treated with VEGF inhibition: a review from molecular biology to clinical practice Since targeted therapies are approved for cancer treatment, the control of therapy-induced toxicity is one of the issues have been set for clinicians Hypertension is one of the toxicities in cancer patients, who treat with vascular endothelial growth factor (VEGF) inhibition, approximately 20% - 30% Cancer control, as well as the stability of blood pressure, is the optimal treatment strategy in clinical practice In this review, we will synthesize the hypertension mechanism in point of view molecular biology, as well as update the clinical practice in cancer patients, who have experiments therapy-induced hypertension with VEGF inhibitions GIỚI THIỆU Ức chế tăng sinh mạch thơng qua đích nhắm dẫn truyền tín hiệu yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF: vascular endothelial growth factor) cho thấy có hiệu điều trị nhiều loại ung thư khác nhau, đặc biệt ung thư tế bào thận ung thư đại trực tràng, ung thư buồng trứng Năm 2004, FDA chấp thuận sử dụng bevacizumab với đích nhắm vào phân tử VEGFA lưu thơng máu Trong năm sau 2005 2006, với chấp thuận FDA sử dụng sorafenib sunitinib với đích nhắm phân tử lên thụ thể kinase VEGF bề mặt màng tế bào Bên cạnh việc mang lại lợi ích cho bệnh nhân ung thư, làm tăng thời gian sống cịn khơng bệnh tiến triển sống cịn tồn bộ, độc tính điều trị yếu tố làm ảnh hưởng đến trình điều trị bệnh nhân Biến cố tim mạch tác dụng phụ thường gặp với khoảng từ 4% bệnh nhân sử dụng bevacizumab 8% với nhóm bệnh nhân sử dụng ức chế thụ thể VEGF Trong biến cố tim mạch điều trị ức chế VEGF gây ra, tăng huyết áp độc tính thường gặp chiếm khoảng 20 - 30%[1] Điều trị tăng huyết áp nhóm bệnh lý ung thư có sử dụng thuốc ức chế tăng sinh mạch máu đặt ra, nhằm mục đích phát huy tối đa tác dụng thuốc nhắm trúng đích, đồng thời hạn chế tổn thương tim mạch tăng huyết áp thứ phát gây Tuy nhiên, nhiều nhà lâm sàng quan ngại, điều trị thuốc chống tăng huyết áp làm giảm tác dụng nhắm phân tử đích ức chế VEGF Trong tổng quan này, chúng tơi trình bày khu trú tình trạng tăng huyết áp nhóm bệnh nhân có sử dụng ức chế VEGF thơng qua tổng hợp y văn giới sở hiểu biết đặc điểm sinh học phân tử, ứng dụng thực hành lâm sàng[1,3] ThS BS Khoa Nhịp tim - Bệnh viện Thống Nhất TP HCM BSCKII Khoa Nội - Bệnh viện Ung Bướu TP HCM ThS.BS Bộ môn Ung thư - Đại học Y Dược TP HCM TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM 129 HUYẾT HỌC - TỔNG QUÁT BỆNH SINH TĂNG HUYẾT ÁP THỨ PHÁT DO ỨC CHẾ VEGF Phức hợp VEGF-thụ thể VEGF hay VEGF-VEGFR (Receptor) Phân tử VEGF có dạng khác VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D lưu thơng hệ tuần hồn, phân tử VEGF tự này gắn với thụ thể VEGFR (VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, VEGFR-4) bề mặt màng tế bào để chịu trách nhiệm dẫn truyền tín hiệu bào tương, vào nhân tế bào để tham gia vào trình phát triển tăng sinh mạch máu dạng phân tử VEGF lưu thông tự (A, B, C, D) sản xuất từ tế bào nội mô, nguyên bào sợi, tế bào podocyte tìm thấy khoang Bowman phần cầu thận, đặc biệt tế bào ung thư Trong thụ thể kể trên, VEGFR-2 giữ vai trị chủ đạo việc gắn kết phân tử tự VEGF, đặc biệt VEGF-A, tạo nên phức hợp hồn chỉnh VEGF-VEGFR2 Chính phức hợp VEGF-VEGR kích hoạt tín hiệu màng tế bào, phospho hóa thụ thể tyrosine kinase bên phần bào tương, làm tăng nồng độ ion canci nội bào, kích hoạt đường tín hiệu PI3K-Akt, dẫn đến tăng tạo nitric oxide, gây nên tình trạng dãn mạch máu Bên cạnh đó, VEGF cịn có vai trị gây dãn mạch máu thơng qua việc kích thích sản xuất COX, COX kích thích sản xuất phân tử prostacyclin (PGI2) gây dãn mạch Mặc khác, VEGF ức chế sản xuất chất co mạch endothelin-1 (ET-1) Chính lý đó, phức hợp VEGF-VEGFR giữ vai trị quan trọng việc trì trương lực mạch máu thơng qua mối cân q trình kích thích dãn mạch máu ức chế co mạch máu sinh lý bình thường mạch máu[1,2,4] Bệnh sinh tăng huyết áp ức chế VEGF Khi sử dụng ức chế VEGF, dẫn truyền tín hiệu phức hợp VEGF-VEGFR bị bất hoạt gây nên tình trạng giảm sản xuất NO, tăng nồng độ tiền chất gây co mạch ET-1, dẫn đến tình trạng thiếu tưới máu đến vi mạch máu nhỏ, kích thích hệ reninangiotensin-aldosteron, cân oxi hóa Bên cạnh ức chế VEGF, phân tử PGI2 bị ức chế sản xuất, dẫn đến chức dãn mạch máu bị rối loạn Kết cuối gây tăng huyết áp[2] TĂNG HUYẾT ÁP TRÊN CÁC NHĨM PHÂN TỬ ỨC CHẾ VEGF Nhóm kháng thể đơn dịng nhắm vào phân tử VEGF lưu thơng 130 Bevacizumab Như trình bày trên, bevacizumab kháng thể đơn dịng với đích nhắm lên phân tử VEGFA lưu thông tự Khoảng 23.6% bệnh nhân tăng huyết áp sử dụng bevacizumab Tuy nhiên, tình trạng tăng huyết áp sử dụng bevacizumab, dấu ấn sinh học chứng tỏ bệnh nhân có đáp ứng với điều trị[5] Nhóm ức chế thụ thể tyrosine kinase nhắm vào thụ thể VEGF-R xuyên màng Sunitinib Sunitinib có đích nhắm phân tử chọn lọc lên thụ thể VEGFR 1/2/3 thụ thể tăng trưởng có nguồn gốc tiểu cầu (PDGFR: Platelet-derived growth factor receptor), c-Kit Khoảng 21,6% bệnh nhân có tăng huyết áp điều trị với sunitinib[5] Pazopanib Pazopanib có đích nhắm chọn lọc giống Sunitinib, nhiên tỉ lệ bệnh nhân tăng huyết áp điều trị Pazopanib lên đến 35.9%[5] Sorafenib Sorafenib có đích nhắm phân Sunitinib Pazopanib, ngồi cịn đích nhắm Raf kinase Khoảng bệnh nhân có tăng huyết áp sorafenib[5] tử giống với chọn lọc 19.1%-23.4% điều trị với Regorafenib Tương tự với hai loại trên, đích nhắm phân tử Regorafenib cịn chọn lọc thêm đường tín hiệu liên quan đến BRAF p38 MAPK Tăng huyết áp điều trị với regorafenib xuất cao với tỉ lệ 44.4%[5] ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP THỨ PHÁT DO ỨC CHẾ VEGF Mục tiêu điều trị tăng huyết áp thứ phát ức chế VEGF nhằm đưa 140mmHg huyết áp tâm thu 90mmHg huyết áp tâm trương Đối với bệnh nhân có tiểu đường bệnh thận mãn tính kèm theo, mục tiêu tối ưu đưa huyết áp 130/80mmHg[1] Điều trị dùng thuốc Tăng huyết áp bệnh nhân ung thư điều trị với ức chế VEGF thường tăng huyết áp thứ phát Bên cạnh đó, có số bệnh nhân có tiền tăng huyết áp trước (vô thứ phát), việc sử dụng ức chế VEGF làm nặng thêm tình trạng tăng huyết áp Điều trị sử dụng thuốc hạ huyết áp phối hợp với điều trị ức chế VEGF đặt để bệnh nhân đạt lợi ích từ sử dụng thuốc nhắm trúng đích ung thư giảm thiểu đến TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM HUYẾT HỌC - TỔNG QUÁT mức tối đa biến cố tim mạch tình trạng tăng huyết áp xảy Liệu sử dụng thuốc hạ huyết áp kèm theo, có giảm tác dụng nhắm trúng đích phương diện điều trị ung thư học thuốc ức chế VEGF Trong nghiên cứu tác giả Curwen cộng sự, việc sử dụng đồng thời nifedipine không làm giảm tác dụng thuốc ức chế VEGF[6] Tuy nhiên, lựa chọn thuốc hạ huyết áp hợp lý bệnh nhân phải tùy thuộc vào chế tăng huyết áp Nếu bệnh nhân tăng huyết áp đơn độc khơng có kèm theo đạm niệu, lựa chọn khuyến cáo sử dụng ức chế kênh canci amlodipine nifedipin Tuy nhiên riêng nhóm thuốc ức chế kênh canci diltiazem verapamil không khuyến cáo sử dụng liên quan đến chuyển hóa CYP3A4 làm thay đổi tác dụng ức chế VEGF Nếu bệnh nhân có tiền tăng huyết áp điều trị trước với verapamil hay diltiazem, việc chuyển đổi sang nhóm ức chế canci thay khác lựa chọn nên đặt ra[1] Tuy nhiên có bệnh nhân vừa tăng huyết áp kèm theo đạm niệu, lựa chọn phối hợp vừa ức chế kênh canci ức chế men chuyển angiotensin captopril khuyến cáo nên sử dụng nhằm mục đích bảo vệ thận tăng huyết áp có tiểu đạm Nghiên cứu nhóm bệnh nhân ung thư tế bào thận di điều trị ức chế VEGF, việc sử dụng captopril cho thấy làm tăng sống cịn tồn cao so với nhóm khơng sử dụng captopril Điều trị tăng huyết áp ức chế beta với carvedilol nên lựa chọn thứ sau ức chế canci ức chế men chuyển[1] Ngồi có trường hợp tăng huyết áp kháng trị với ức chế canci ức chế men chuyển, hay ức chế beta, việc sử dụng lợi tiểu nitrat tác dụng kéo dài khuyến cáo thực hành Tuân thủ chế độ điều trị, tái khám theo dõi định kỳ yếu tố kiểm sốt bệnh hiệu Điều trị khơng dùng thuốc Bên cạnh việc sử dụng thuốc điều trị tăng huyết áp, lối sống lành mạnh với việc trì cân nặng hợp lý, chế độ ăn giảm muối tập luyện thể dục giới hạn khuyến cáo cho bệnh nhân ung thư có kèm theo tăng huyết áp[7] KẾT LUẬN Ung thư tim mạch hai nguyên nhân gây tử vong hàng đầu bệnh nhân Điều trị ung thư gây tác dụng phụ thứ phát tim mạch tăng huyết áp bệnh nhân ung thư có sử dụng ức TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM chế VEGF Càng hiểu rõ chế bệnh sinh góc độ sinh học phân tử, giúp cho định hướng lựa chọn điều trị phù hợp với bệnh nhân cụ thể Tăng huyết áp ức chế VEGF kiểm sốt tốt với nhóm thuốc ức chế kênh canci ức chế men chuyển trường hợp tăng huyết áp có đạm niệu kèm theo Điều trị song song kiểm sốt huyết áp ức chế VEGF mà không làm giảm tác dụng ức chế VEGF Sự phối hợp đa chuyên khoa tim mạch ung bướu học thiếu kỷ nguyên liệu pháp nhắm trúng đích phân tử tế bào ung thư nhằm mang lại lợi ích kiểm sốt bệnh mặt ung bướu học độc tính tim mạch xuất q trình điều trị Bên cạnh vai trị chun khoa ung bướu tim mạch, vai trị bệnh nhân chiến lược chăm sóc tồn diện bỏ qua, tuân thủ chế độ điều trị dùng thuốc lối sống thể chất - tinh thần nhằm đạt hiệu điều trị tối ưu Cá thể hóa điều trị mơ hình phối hợp đa chuyên khoa tim mạch, ung bướu mang lại lợi ích lâu dài cho bệnh nhân có tăng huyết áp ức chế VEGF TÀI LIỆU THAM KHẢO R M Touyz, S M S Herrmann, and J Herrmann, “Vascular toxicities with VEGF inhibitor therapies-focus on hypertension and arterial thrombotic events,” J Am Soc Hypertens JASH, vol 12, no 6, pp 409–425, Jun 2018 A K Pandey et al., “Mechanisms of VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) InhibitorAssociated Hypertension and Vascular Disease,” Hypertens Dallas Tex 1979, vol 71, no 2, pp e1–e8, Feb 2018 R M Touyz and J Herrmann, “Cardiotoxicity with vascular endothelial growth factor inhibitor therapy,” NPJ Precis Oncol., vol 2, p 13, 2018 W Li, K Croce, D P Steensma, D F McDermott, O Ben-Yehuda, and J Moslehi, “Vascular and Metabolic Implications of Novel Targeted Cancer Therapies: Focus on Kinase Inhibitors,” J Am Coll Cardiol., vol 66, no 10, pp 1160–1178, Sep 2015 Y Wasserstrum, R Kornowski, P Raanani, A Leader, O Pasvolsky, and Z Iakobishvili, “Hypertension in cancer patients treated with anti-angiogenic based regimens,” Cardio-Oncol., vol 1, no 1, p 6, Dec 2015 J O Curwen, H L Musgrove, J Kendrew, G H P Richmond, D J Ogilvie, and S R Wedge, 131 HUYẾT HỌC - TỔNG QUÁT “Inhibition of Vascular Endothelial Growth Factor-A Signaling Induces Hypertension: Examining the Effect of Cediranib (Recentin; AZD2171) Treatment on Blood Pressure in Rat and the Use of Concomitant Antihypertensive Therapy,” Clin Cancer Res., vol 14, no 10, pp 3124–3131, May 2008 132 R M Touyz, N N Lang, J Herrmann, A H van den Meiracker, and A H J Danser, “Recent Advances in Hypertension and Cardiovascular Toxicities With Vascular Endothelial Growth Factor Inhibition,” Hypertens Dallas Tex 1979, vol 70, no 2, pp 220–226, 2017 TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM ... đưa huyết áp 130/80mmHg[1] Điều trị dùng thuốc Tăng huyết áp bệnh nhân ung thư điều trị với ức chế VEGF thư? ??ng tăng huyết áp thứ phát Bên cạnh đó, có số bệnh nhân có tiền tăng huyết áp trước (vơ...HUYẾT HỌC - TỔNG QUÁT BỆNH SINH TĂNG HUYẾT ÁP THỨ PHÁT DO ỨC CHẾ VEGF Phức hợp VEGF- thụ thể VEGF hay VEGF- VEGFR (Receptor) Phân tử VEGF có dạng khác VEGF- A, VEGF- B, VEGF- C, VEGF- D lưu... thể Tăng huyết áp ức chế VEGF kiểm soát tốt với nhóm thuốc ức chế kênh canci ức chế men chuyển trường hợp tăng huyết áp có đạm niệu kèm theo Điều trị song song kiểm soát huyết áp ức chế VEGF