Suy gan tối cấp do ứ đọng sắt ở trẻ sơ sinh tại khoa hồi sức sơ sinh bệnh viện nhi đồng 1 báo cáo trường hợp

LOVE Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 2 * 2021 Chuyên Đề Nhi Khoa 125 SUY GAN TỐI CẤP DO Ứ ĐỌNG SẮT Ở TRẺ SƠ SINH TẠI KHOA HỒI SỨC SƠ SINH BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 1 BÁO CÁO TRƯỜNG HỢP Ng[.]

Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số * 2021 SUY GAN TỐI CẤP DO Ứ ĐỌNG SẮT Ở TRẺ SƠ SINH TẠI KHOA HỒI SỨC SƠ SINH BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 1: BÁO CÁO TRƯỜNG HỢP Nguyễn Phan Minh Nhật1, Phạm Thị Thanh Tâm2, Huỳnh Ngọc Linh3, Nguyễn Thu Tịnh1,2 TÓM TẮT Ứ đọng sắc tố sắt sơ sinh (NH: neonatal hemochromatosis), bệnh gan tự miễn thai kỳ (GALD: Gestational alloimmune liver disease), gặp, liên quan đến ứ đọng sắc tố sắt gan Trong GALD, thể bà mẹ mang thai phản ứng với kháng nguyên gan thai nhi dẫn đến hình thành tự kháng thể IgG đặc hiệu gây tổn thương tế bào gan thai nhi, ứ đọng sắc tố sắt gan gây suy gan dẫn đến tử vong chẩn đoán muộn Mặc dù tiên lượng nặng song trẻ NH cứu sống chẩn đoán điều trị sớm Báo cáo trường hợp bệnh nhân ngày tuổi suy gan tối cấp mà khơng tìm ngun nhân rõ ràng Kết tử thiết gan bệnh nhân có ứ đọng sắt tế bào gan, gợi ý nhiều bệnh lý NH, nhiên bệnh nhân chưa sinh thiết mơ ngồi gan tụy, phổi tìm ứ đọng sắc tố sắt để xác định chẩn đoán GALD-NH Đối với trường hợp suy gan tối cấp trẻ sơ sinh mà khơng tìm ngun nhân rõ ràng, nên cân nhắc tới GALD-NH để có hướng chẩn đốn, xét nghiệm điều trị thích hợp tư vấn cho thai kỳ sau người mẹ Từ khóa: suy gan sơ sinh, bệnh gan miễn dịch thai kỳ, ứ đọng sắt sơ sinh ABSTRACT FULMINANT HEPATIC FAILURE CAUSED BY NEONATAL HEMOCHROMATOSIS AT NEONATAL INTENSIVE CARE UNIT OF CHILDREN’S HOSPITAL 1: A CASE REPORT Nguyen Phan Minh Nhat, Pham Thi Thanh Tam, Huynh Ngoc Linh, Nguyen Thu Tinh * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol 25 - No - 2021: 125 - 131 Neonatal Hemochromatosis (NH) associated with Gestational alloimmune liver disease (GALD) is a rare disease accompanied by siderosis of intra- and extra-hepatic tissue In GALD, the reaction of the mother to the fetal hepatic antigen results in forming specific fetal liver IgG antibodies, these antibodies bind to the antigen of the fetal liver and then lead to hepatic failure, intrahepatic siderosis, and death as a result of late diagnosis Despite NH has a poor prognosis; early diagnosis and appropriate treatment may be curative We present a case of day old neonate who was diagnosed with neonatal liver failure but the causes had not been defined His liver autopsy suggested NH, but without extrahepatic tissues such as pancreas and lung so that the diagnosis of GALD-NH has not been confirmed GALD-NH should be considered in a newborn with the cryptogenic cause of hepatic failure for appropriate diagnosis, evaluation, and treatment, as well as counseling for subsequent pregnancies of the mother Keywords: neonatal hemochromatosis, gestational alloimmune liver disease, neonatal liver failure (GALD: Gestational alloimmune liver disease) ĐẶT VẤN ĐỀ gặp, liên quan đến ứ đọng sắc tố sắt Ứ đọng sắc tố sắt sơ sinh (NH: neonatal gan, biểu lâm sàng với suy gan cấp hemochromatosis) bệnh gan tự miễn thai kỳ trẻ sơ sinh, nguy tử vong cao Ca lâm sàng 2Khoa Hồi sức Sơ sinh Bệnh viện Nhi Đồng Bộ môn Nhi, Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh 3Khoa Giải phẫu bệnh Bệnh viện Nhi Đồng Tác giả liên lạc: TS.BS Nguyễn Thu Tịnh ĐT: 0937911277 Email: tinhnguyen@ump.edu.vn Chuyên Đề Nhi Khoa 125 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số * 2021 NH lần báo cáo Blisard KS(1) vào năm 1986, chẩn đoán NH đặt giả thiết sau bệnh nhân tử vong suy gan diễn tiến nhanh với thơng tin lâm sàng gợi ý nguyên nhân Trong năm qua, NH thường báo cáo với ca lâm sàng đơn lẻ chưa có đồng thuận thống chẩn đốn, điều trị tầm soát(2,3) Trong GALD-NH, thể bà mẹ mang thai phản ứng với kháng nguyên gan thai nhi dẫn đến hình thành tự kháng thể IgG đặc hiệu gan Kháng thể vào tuần hoàn thai nhi liên kết với kháng nguyên gan kích hoạt bổ thể gây tổn thương tế bào gan, ứ đọng sắc tố sắt gan gây suy gan dẫn đến tử vong thường chẩn đốn muộn Vì tuần hồn mẹ tiếp xúc với kháng nguyên gan thai nhi chưa biết rõ Mặc dù tiên lượng nặng song trẻ NH cứu sống chẩn đoán điều trị sớm(4) Nghiên cứu Y học BÁOCÁOCA LÂM SÀNG Chúng tiếp nhận trường hợp chuyển từ bệnh viện tuyến tỉnh: bệnh nhân ngày tuổi nhập viện tình trạng lừ đừ, sốt cao, bú kém, ọc sữa Tiền 2/2, sanh thường đủ tháng, cân nặng lúc sanh 2700 gam, PARA mẹ 2012 Bệnh nhân chẩn đoán viêm phổinhiễm trùng huyết nặng; cần đặt nội khí quản hỗ trợ hơ hấp, truyền hồng cầu lắng huyết tương tươi đông lạnh thiếu máu rối loạn đông máu nặng, sử dụng kháng sinh meropenem vancomycin; bệnh nhân khơng có tình trạng rối loạn huyết động cần hỗ trợ dịch truyền hay vận mạch, nhiên tình trạng rối loạn đơng máu không cải thiện nên chuyển viện lên bệnh viện Nhi Đồng sau ngày điều trị bệnh viện tuyến tỉnh Bảng 1: Diễn tiến lâm sàng, xét nghiệm điều trị ca lâm sàng bệnh viện Nhi đồng Ngày tuổi 4-5 6-39 126 Triệu chứng lâm sàng Cận lâm sàng Số lượng bạch cầu 7,5k/µL Bạch cầu neutrophil: 3,32k/µL (44%) Hemoglobin 12,5g/dL Tiểu cầu 13k/uL CRP 3,38mg/L Creatinin 44,57umol/L Suy hô hấp cần thơng khí học AST 3795(U/L) ALT 647 U/L ALP 217U/L (48-406) Phù toàn thân GGT 238 U/L (12-132) NH3 168 umol/L Chảy máu chỗ chích, Bilirubin tồn phần 8,7mg/L, trực tiếp 2,5mg/L vàng da, gan 3cm PT 56s INR aPTT 106s Fibrinogen 0,7g/L hạ sườn phải, Albumin 1,7 g/dL Đường huyết thấp kéo dài lách không to TORCH (-) Giang mai (-) HbsAg (-) AntiHCV (-) Parvovirus B19 (-) Siêu âm bụng: Gan không to Dịch ổ bụng lượng vừa Siêu âm tim: khơng có bất thường cấu trúc, chức tim Tiểu cầu 36 -43k/uL Rối loạn đông máu AST 131 (U/L) ALT 17 U/L Albumin 1.88-2.1 g/dL Ferritin 13.078 ug/L Triglyceride 3,21 NH3 105 umol/L Tình trạng lâm sàng Kháng thể Lupus anticoagulant (mẹ) 51,5" (31-44) không cải thiện Kháng thể Anticardiolipin (mẹ) IgG, IgM (-) Định lượng enzyme Hội chứng Gaucher (-) Kết phân tích quần thể tế bào lympho định lượng immunoglobulin miễn dịch (IgM, IgG, IgA): bình thường Cấy PCR bệnh phẩm máu, dịch thể: Khơng Chẩn đốn điều trị Chẩn đốn: Viêm phổi - Nhiễm trùng huyết nặng - Suy gan tối cấp - Đông máu nội mạch lan tỏa Điều trị: Thở máy xâm lấn Meropenem,Vancomycin; Truyền máu chế phẩm máu, Vitamin K; Albumin Chẩn đoán: Làm xét nghiệm chẩn đoán nguyên nhân thực bào máu, bệnh lý rối loạn chuyển hóa bẩm sinh, suy giảm miễn dịch bẩm sinh Điều trị: Tiếp tục kháng sinh Truyền máu chế phẩm máu nhiều lần, Immunoglobulin tĩnh mạch Chuyên Đề Nhi Khoa Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số * 2021 Nghiên cứu Y học Ngày tuổi Triệu chứng lâm sàng Cận lâm sàng Chẩn đốn điều trị tìm thấy tác nhân gây bệnh Tử vong bệnh Tử thiết gan cho thấy không nhiễm cảnh suy hô hấp, suy Cytomegalovirus; xơ gan F2 Metavir; ứ đọng sắc tố 40 gan, rối loạn đông sắt tế bào gan qua nhuộm Perl’s Prussianmáu blue, theo dõi NH (xem hình 1) CRP C reactive protein Protein phản ứng C PT Prothrombin time Thời gian prothrombin aPTT activated partial thromboplastin time Thời gian thromboplastin hoạt hóa phần INR International Normalized Ratio tỷ số chuẩn hóa quốc tế AST Aspartate Transaminase ALT Alanine Aminotransferase ALP Alkaline Phosphatase Phosphatase kiềm GGT Gamma Glutamyl transferase PCR Polymerase Chain Reaction phản ứng khuếch đại gen T: Toxoplasma gondii, R: Rubella, T: Toxoplasma gondii, R: Rubella, TORCH C: Cytomegalovirus (CMV), H: Herpes simplex virus C: Cytomegalovirus (CMV), H: Herpes simplex virus (HSV), O: “Other” (HSV), O: “Other”: siêu vi khác A B Hình 1: Hình ảnh giải phẫu bệnh mơ gan (A) Mơ gan xơ hóa đại thể, (B) Sắc tố sắt tế bào gan qua nhuộm Perl’s Prussian-blue BÀN LUẬN Suy gan trẻ sơ sinh gặp có nguy tử vong cao Các nguyên nhân thường gặp là: thiếu máu nuôi, NH, nhiễm HSV, rối loạn chuyển hóa(5,6) NH thường gặp nguyên nhân gây suy gan sớm nặng sau sinh, nhiên NH khó chẩn đốn, dễ bỏ sót Nguyên nhân NH trước đặt giả thuyết khiếm khuyết gene di truyền có nhiều anh chị em gia đình mắc bệnh, lẽ đó, vào ban đầu NH xếp vào nhóm bệnh ứ sắt di truyền Tuy nhiên, bên cạnh việc Chuyên Đề Nhi Khoa không xác định vị trí gen bị ảnh hưởng, nhiều ca lâm sàng báo cáo cho thấy người mẹ có thai kỳ bình thường trước xảy trường hợp trẻ sinh bị NH, tỷ lệ tái phát sau lần mang thai lên đến 90% Với nhiều tiến giải phẫu bệnh, nghiên cứu gần cho thấy GALD nguyên nhân gần tất trường hợp NH, người ta phân loại NH kiểu hình GALD, gọi GALD-NH đặc trưng với ứ đọng sắt gan mơ ngồi gan Các kiểu hình 127 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số * 2021 khác GALD gây suy gan cấp tính thai nhi mà khơng kèm với ứ sắt mơ ngồi gan(7) Cần biết NH kiểu hình lâm sàng, gặp hội chứng Gracile, Trisomy 21, hội chứng suy giảm DNA ty thể (mitochrondrial DNA depletion syndrome) nhiễm trùng chu sinh Cơ chế lý giải gan thai nhi nơi lưu trữ sắt chính, bệnh gan hoại tử cấp tính nặng, lượng lớn sắt không liên kết với transferrin (non‐transferrin bound iron- NTBI) giải phóng vào vịng tuần hồn, vào mơ ngồi gan gây ứ sắt Trên lâm sàng, cần phân biệt GALD-NH với nguyên nhân khác gây NH khác biệt tiên lượng điều trị Cơ chế tổn thương tế bào gan GALD-NH qua trung gian bổ thể Nhuộm miễn dịch cho thấy có lắng đọng phức hợp C5b-9 gần tất tế bào gan hầu hết trường hợp GALD-NH Phát phức hợp C5b-9 tế bào chứng phủ nhận đích cuối dịng thác bổ thể kích hoạt tế bào Sự diện C5b9 >75% nhu mơ gan gặp 30% trường hợp bệnh xơ nang, Gaucher, thiếu máu tán huyết miễn dịch, đó, chẩn đốn GALD-NH cần phối hợp nhiều xét nghiệm khác để loại trừ nguyên nhân nói trên(8) Kháng thể đồng miễn dịch xác định chắn nguyên nhân gây bệnh gan thai nhi dẫn đến NH Để kích hoạt dịng thác bổ thể tế bào gan cần có gắn kết IgG mẹ với kháng nguyên tế bào gan thai nhi IgG mẹ qua thai vào khoảng tuần lễ 18 thai kỳ Các đồng kháng nguyên cụ thể gan thai nhi chưa xác định, làm tiếp xúc với tuần hoàn mẹ chưa biết rõ Một số nghiên cứu cho kháng nguyên protein màng tế bào biểu lưu trữ bào quan tế bào gan gan trưởng thành, nhiên protein lại biểu rộng rãi tế bào gan thai nhi (ví 128 Nghiên cứu Y học dụ: AFP) Có thể gan thai nhi biểu nhiều protein gan trưởng thành, dễ tiếp xúc gắn với IgG nguồn gốc từ mẹ tuần hoàn, dẫn đến tổn thương miễn dịch, dẫn đến GALD-NH(9) Có thể mà GALDNH xuất với bệnh lý IgG mẹ giảm tiểu cầu miễn dịch, bất đồng ABO, phù thai(10) Ứ sắt gan thường hậu tổn thương gan Cơ chế tải sắt NH gan bị tổn thương ức chế hầu hết biểu hepcidin (HAMP) dẫn đến rối loạn điều hịa vận chuyển sắt qua thai Thơng thường, q trình vận chuyển chất sắt từ mẹ sang thai thơng qua tương tác hepcidin (ức chế tái hấp thu tái sử dụng sắt tế bào võng nội mô) ferroportin (chất vận chuyển qua màng biểu nhiều tế bào thai) Thiếu hụt nghiêm trọng hepcidin dẫn đến suy giảm trình kiểm sốt - phản hồi lượng sắt qua thai, tăng vận chuyển sắt vào gan thai nhi Ngoài ra, transferrin bị giảm sản xuất, giảm biểu gene transferrin gan, làm giảm khả gắn kết với sắt tăng lượng sắt tự tuần hồn Các mơ ngồi gan bị ứ sắt khơng có dấu hiệu tổn thương, có ferroportin tương đối thấp (vai trị vận chuyển sắt khỏi tế bào, thường thấy biểu mô niêm mạc ruột, đại thực bào, thai)(11) Về lâm sàng, bệnh nhân NH thường có biểu suy gan: hạ đường huyết, rối loạn đông máu nặng, hạ kali máu, phù có khơng có kèm cổ trướng, thiểu niệu(12) Vàng da xuất vài ngày đầu sau sinh Hầu hết bệnh nhân chẩn đoán sơ nhiễm trùng huyết nặng có đáp ứng với điều trị nhiễm trùng Như vậy, qua phần tổng quan nguyên nhân suy gan, chế bệnh sinh biểu lâm sàng NH, nhìn lại ca lâm sàng chúng tơi, thấy ngun nhân suy gan nhiễm Chuyên Đề Nhi Khoa Nghiên cứu Y học trùng khơng thích hợp xét nghiệm huyết đồ CRP bình thường, khơng tìm thấy tác nhân vi trùng gây bệnh, tầm soát nguyên nhân khác TORCH, giang mai bẩm sinh, viêm gan siêu vi B, C, bệnh Gaucher âm tính Ngồi ra, ferritin bệnh nhân tăng, 13.078 ug/L khơng đủ tiêu chuẩn chẩn đốn Hội chứng thực bào máu Các chẩn đoán phân biệt đặt để tìm nguyên nhân bệnh lý chuyển hóa suy giảm miễn dịch tiên phát, kết xét nghiệm giới hạn bình thường Trên bệnh nhân chúng tôi, khả cao NHGALD nguyên nhân thường gặp nhất, loại trừ NH hội chứng Down nghĩ khơng phù hợp kiểu hình lâm sàng, loại trừ hội chứng Gracile khơng thỏa tiêu chuẩn bệnh nhân khơng có chậm tăng trưởng tử cung, khơng nhiễm toan acid lactic Về xét nghiệm huyết học, thiếu máu giảm tiểu cầu thường gặp, tăng áp tĩnh mạch cửa bệnh lý liên quan với tổn thương IgG mẹ(12,13) Bệnh nhân chúng tơi có tình trạng giảm tiểu cầu nặng không đáp ứng với truyền tiểu cầu Men gan thường không cân xứng với mức độ tổn thương gan; mức ALT AST thường bình thường thấp, vượt 100 IU/L, gan bị xơ hóa, số lượng tế bào gan cịn lại không nhiều nên men gan không tăng cao Ở trẻ sơ sinh, men gan tăng tiên lượng phục hồi Trong ca lâm sàng chúng tơi, mức độ xơ hóa gan F2, ALT tăng Các xét nghiệm trữ lượng sắt cho thấy tăng độ bão hòa transferrin, giảm transferrin tăng ferritin máu (95% bệnh nhân có giá trị ferritin >800 ng/mL)(14,15) Ngoài ra, xét nghiệm AFP huyết thường cao đặc trưng, khoảng 100.000–600.000 ng/ml (giá trị trẻ sơ sinh bình thường