PHỔI - LỒNG NGỰC ĐÁNH GIÁ ĐÁP ỨNG VÀ TÁC DỤNG PHỤ CỦA ERLOTINIB TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI GIAI ĐOẠN III, IV TẠI BỆNH VIỆN HỮU NGHỊ VIỆT TIỆP ĐỖ THỊ PHƯƠNG CHUNG1, LÊ MINH QUANG2, NGUYỄN THỊ THU PHƯƠNG2 TÓM TẮT Mục tiêu: Đánh giá đáp ứng, sống thêm toàn bộ, đánh giá số tác dụng phụ Erlotinib Đối tượng phương pháp: 40 bệnh nhân ung thư phổi giai đoạn III, IV điều trị bước Erlotinib 150 mg/ngày tới bệnh tiến triển Kết quả: Tỷ lệ đáp ứng phần 70%, tỷ lệ kiểm soát bệnh 87% Sống thêm tồn trung bình 19,1 ± 1,4 tháng Giảm triệu chứng sau điều trị tháng 72,5% Tác dụng phụ hay gặp thuốc ban, trứng cá da buồn nôn 17,5%, tiêu chảy: 12,5% SUMMARY Objective: Evaluate OS, respone rate and side effect of Erlotinib Subjects and Methods: 40 patients with previous treated non-small cell lung cancer stage III, IV were treated with Erlotinib 150mg/ngày until disease progression Result: The partial response rate was 70% Clinical benefit was 87% OS: 19,1±1,4 months Side effect: rash or ance 17,5% and diarrhea: 17,5% Conclusion: Erlotinib has efficacy in treatment the advanced adeno-carcinoma lung cancer ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư phổi nguyên nhân tử vong hàng đầu ung thư nhiều nước giới Theo Globocan năm 2012 giới có 1.824.701 ca mắc ung thư phổi 1.589.000 ca tử vong [1] Tại Việt Nam, ung thư phổi đứng hàng thứ nữ đứng thứ nam Khoảng 40% ung thư phổi không tế bào nhỏ phát đã có di khơng cịn khả phẫu thuật Khoảng 35% bệnh tiến triển chỗ 80 đến 85% bệnh nhân tái phát sau điều trị hóa xạ trị đồng thời tích cực Với bệnh nhân giai đoạn muộn, điều trị hóa chất mang lại tỷ lệ 30 đến 40% bệnh nhân có thời gian sống thêm năm Erlotinib thuốc ức chế tyrosine kinase thụ thể yếu tố phát triển biểu bì, nghiên cứu pha III so sánh ưu việt so với hóa chất Docetaxel bệnh nhân ung thư phổi đã thất bại với hóa chất[2,3] Đề tài chúng tơi nghiên cứu nhằm mục đích: Đánh giá đáp ứng, sống thêm toàn đánh giá số tác dụng phụ thuốc ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu 40 bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ sau đã thất bại với hóa chất bước hai, có đột biến EGFR, điều trị Erlotinib từ tháng 1/2013 đến Phương pháp nghiên cứu Mô tả hồi cứu tiến cứu theo dõi dọc Tiêu chuẩn lựa chọn Tuổi 18-70 ThS.BS-PGĐ Trung tâm Ung Bướu - Bệnh viện Hữu Nghị Việt Tiệp Trung tâm Ung Bướu - Bệnh viện Hữu Nghị Việt Tiệp 146 TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM PHỞI - LỜNG NGỰC Ung thư phổi khơng phải tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa sau thất bại với hóa chất GPB ung thư biểu mơ tuyến, có đột biến gen EGFR Tình trạng hút thuốc Đột biến gen PS: 0-3 Chức gan thận giới hạn bình thường Tiêu ch̉n loại trừ Khơng có xét nghiệm đột biến gen EGFR xét nghiệm gen EGFR khơng có đột biến Bệnh nhân điều trị Erlotinib kèm tia xạ triệu chứng Hút thuốc 35 87,5 Không hút 12,5 Exon 19 29 72,5 Exon 21 11 27,5 Nhận xét: Tuổi trung bình nghiên cứu: 51 ± 3,4 Nam chiếm tỷ lệ 80%, nữ chiếm tỷ lệ 20% Số bệnh nhân hút thuốc chiếm tỷ lệ cao 87,5% Đột biến gen exon 19 exon 21 72,5% 27,5% Vị trí di Số bệnh nhân % Xương 12 30 Các bước tiến hành nghiên cứu Gan 20 Bệnh nhân chẩn đốn ung thư phổi khơng phải tế bào nhỏ Hạch thượng đòn 18 45 Màng tim 12,5 Màng phổi 12 30 40 100 Bệnh nhân PS Có đột biến EGFR Có chứng bệnh tiến triển với hóa chất bước Bệnh nhân định dùng thuốc Erlotinib 150mg, ngày uống viên Trong thời gian điều trị, bệnh nhân khám đánh giá tuần lần, đánh giá CT - Scan tháng lần Vị trí di Tởng Bệnh nhân di hạch thượng đòn chiếm tỷ lệ cao nhất: 18%, di xương: 30%, di màng phổi 30% Giai đoạn bệnh Đánh giá có đáp ứng phần hoàn toàn bệnh ổn định tháng theo tiêu chuẩn đáp ứng khối u đặc RECIST 1.1 III Đánh giá thời gian sống toàn bộ: khoảng thời gian từ dùng Erlotinib đến bệnh nhân tử vong IVB IVA Đánh giá tác dụng phụ thuốc Xử lý số liệu phần mềm thống kê SPSS 16.0 Phân tích sống thêm theo phương pháp Kaplan-Meier KẾT QUẢ Nhận xét: Giai đoạn III, IVA, IVB tương ứng 52,5%, 25%, 22,5% Thời gian xuất đáp ứng Đặc điểm bệnh nhân Giới Tuổi PS Đặc điểm Số bệnh nhân % Nam 32 80 Nữ 20 Tuổi trung bình 51±3.4 3 tháng 7,5% Tổng 40 100 Bệnh nhân đáp ứng sau tháng chiếm tỷ lệ cao 72,5% Có trường hợp đáp ứng sau tháng, chiếm tỉ lệ 7,5% Đáp ứng thực thể sau điều trị tháng Đáp ứng Hoàn toàn Số bệnh nhân % 0 147 PHỔI - LỒNG NGỰC Một phần 28 70 Bệnh giữ nguyên 17,5 Tiến triển 12,5 Kiểm soát bệnh 35 87% 40 100% n Các tác dụng phụ đa phần độ I Hay gặp tác dụng phụ da với tỷ lệ 17,5% Tiếp nơn chiếm tỷ lệ 17,5% Tiêu chảy chiếm tỷ lệ 12,5% Giảm chức gan thận chiếm tỷ lệ 10% mức độ Khơng có trường hợp bị viêm phổi kẽ Tỷ lệ bệnh nhân đáp ứng phần sau điều trị 70%, bệnh giữ nguyên 17,5%, có bệnh nhân tiến triển sau điều trị (12,5%) Lợi ích lâm sàng sau điều trị đạt 87% Đáp ứng với điều trị tình trạng đợt biến gen EGFR Đáp ứng Khơng đáp ứng Đột biến Exon 19 22 (55%) (17,5%) Đột biến Exon 21 (15%) (12,5%) Tổng 28 (70%) 12 (30%) N 29 (72,5%) 11 (27,5%) 40 (100%) Trong nghiên cứu tỷ lệ bệnh nhân đột biến Exon 19 chiếm tỷ lệ cao so với đột biến Exon 21 Tỷ lệ đáp ứng với điều trị cao hẳn nằm nhóm đột biến exon 19 (55%) Thời gian sống thêm tồn bợ Thời gian sống tồn trung vị 22,0 tháng Thời gian sống toàn trung bình 19,1 ± 1,4 tháng Tác dụng phụ thuốc Đợc tính Đợ I Đợ II Đợ III Độ IV Tổng Trên da (trứng cá, ngứa, khô da, ban) 0 7/40 (17,5%) 0 0 0 0 Buồn nôn, nôn Tiêu chảy Viêm phổi kẽ Giảm chức gan 148 7/40 (17,5%) 5/40 (12,5%) 0/40 (0%) 4/40 (10%) BÀN LUẬN Trong nghiên cứu chúng tôi, tỷ lệ đột biến EGFR exon 19 chiếm tỷ lệ cao đột biến exon 20 Theo Mai Trọng Khoa cs, 121 bệnh nhân UTP xét nghiệm, tỷ lệ đột biến EGFR 64,2%[4] Theo Mok TS, số 261 bệnh nhân UTP Châu Á có đột biến gen EGFR, 56,3% đột biến exon 19 42,5% trường hợp có đột biến L858R exon 21[5] Nghiên cứu EURTAC dân số Châu Âu, đột biến L858R exon 21 34%, đột biến exon 19 66%[2] Trong nghiên cứu tỷ lệ bệnh nhân đột biến Exon 19 chiếm tỷ lệ cao so với đột biến Exon 21 Tỷ lệ đáp ứng với điều trị cao hẳn nằm nhóm đột biến exon 19 (55%) Một số nghiên cứu Jackman DM, Riely GJ cho thấy bệnh nhân có đột biến gen EGFR cho tỷ lệ đáp ứng thuốc cao so với nhóm khơng làm xét nghiệm gen, đột biến exon 19 cho tỷ lệ đáp ứng với Erlotinib cao so với vị trí khác[6,7] Đáp ứng sau điều trị điều mà bác sỹ điều trị mong muốn cho bệnh nhân giai đoạn muộn, đã thất bại với điều trị hóa chất Các triệu chứng bệnh nhân nghiên cứu chúng tơi bao gồm: ho, đau ngực, khó thở, ho máu, đau di Hầu hết bệnh nhân giảm nhẹ triệu chứng tháng đầu chiếm tỷ lệ 72,4% Có bệnh nhân đáp ứng sau tháng thứ Một nghiên cứu Trung Quốc từ tháng 11/2003 đến tháng 5/2005, Yang L tiến hành 91 bệnh nhân KTBN tái phát, di sau đã thất bại với điều trị hóa chất bước một, bệnh nhân định dùng thuốc kháng TKi, triệu chứng bệnh cải thiện 72,7%[8] Đáp ứng thực thể chiếm tỷ lệ 30%, khơng có bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn, 30% bệnh nhân đáp ứng phần Lợi ích lâm sàng 87%, bệnh giữ nguyên 65% Trong nghiên cứu chúng tơi khơng có bệnh nhân đáp ứng hồn tồn, bệnh nhân nghiên cứu lựa chọn bệnh nhân giai đoạn 3, Trong giai đoạn muộn, để ổn định bệnh mục tiêu bác sỹ điều trị Vì hiệu thuốc tính lợi ích lâm sàng Nghiên cứu chúng tơi, lợi ích lâm sàng cao 87%, bệnh giữ nguyên 65% cao so với nghiên cứu TRUST (69%)[9], nghiên cứu thực bệnh nhân da trắng, tương tự kết nghiên cứu Mok bệnh nhân Châu TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM PHỔI - LỒNG NGỰC Á Điều cho thấy kết có liên quan đến chủng tộc, đáp ứng với thuốc bệnh nhân Châu Á tốt EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase trial Lancet Oncol.2012;13 (3): 239 Thời gian sống tồn trung bình nghiên cứu 19,1 ± 1,4 tháng Thời gian sống toàn trung vị 22,0 tháng Thời gian sống thêm nghiên cứu cao so với nghiên cứu tác giả Mok 14,7 tháng, nghiên cứu Maemondo trung vị sống thêm 30 tháng với bệnh nhân điều trị Tkis, bệnh nhân điều trị hóa chất 23,6 tháng[10] Zhou C, Wu YL, Chen G, et al Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-smallcell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicentre, open-label, randomised, phase study Lancet Oncol 2011;12 (8):735 Tác dụng phụ thường gặp trứng cá, ban, ngứa da mức độ I, II Nổi ban, trứng cá da thường xuất vào ngày 15 sau dùng thuốc, bệnh nhân dùng corticoid bôi tiêm triệu chứng da giảm dần Mặc dù theo dõi số lượng bệnh nhân nhỏ, kết tương đương với số nghiên cứu tác giả Edward S Kịm, Yang L[11], nghiên cứu Riichiroh Maruyama 489 bệnh nhân UTPKTBN độc tính hay gặp nhóm dùng Erlotinib ban với tỷ lệ 76,2% Ba bệnh nhân nhóm chết tác dụng phụ viêm phổi kẽ[12] Nghiên cứu Edward S Kim 1466 bệnh nhân cho thấy độc tính chủ yếu thuốc ban, trứng cá, chiếm tỷ lệ 49%, tiêu chảy chiếm tỷ lệ 35%, hạ bạch cầu trung tính chiếm tỷ lệ thấp 5% so với nhóm dùng Docetaxel tỷ lệ cao nhiều 74% Rụng tóc ít, chiếm tỷ lệ 3%[11] Nghiên cứu Tony S cộng 1217 bênh nhân, độc tính chủ yếu kháng TKi sẩn đỏ, trứng cá với tỷ lệ 66,2%, tiêu chảy có tỷ lệ 46,6%[8] Số bệnh nhân dùng thuốc bị nôn, buồn nôn chiếm tỷ lệ 17,5% Tiêu chảy mức độ I chiếm tỷ lệ thấp 12,5% Bệnh nhân bị phân nát đến lần ngày Ảnh hưởng lên chức gan, thận gặp, có bệnh nhân chiếm tỷ lệ 10% Biểu tăng men gan đến 100u/ml KẾT LUẬN Điều trị Erlotinib cho bệnh nhân UTP giai đoạn muộn đem lại hiệu giảm đáng kể triệu chứng năng, nâng cao chất lượng sống cho người bệnh Các tác dụng phụ thường nhẹ, không ảnh hưởng đến liệu trình dùng thuốc sinh hoạt bệnh nhân TÀI LIỆU THAM KHẢO GLOBOCAN 2012 (IARC) Section of Cancer information Rosell R, Carcereny E, Gervais R, et al Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM Mai Trọng Khoa, Nguyễn Thị Lan Anh Nghiên cứu dịch tễ học phân tử đột biến gen tăng trưởng biểu bì (EGFR) bệnh nhân ung thư phổi biểu mơ tuyến giai đoạn tiến triển Tạp chí Ung thư học Việt Nam Số 1, 2012; 233-238 Jackman DM Exon 19 deletion mutations of epidermal grow factor receptor are associated with prolonged survival in non-small cell lung cancer patients treated with gefitinib or erlotinib Clin Cancer Res 12, 3908-3914 Riely GJ Clinical course of patients with non small cell lung cancer apidermal grow factor exon 19 and exon 21 mutations treated with gefitinib or erlotinib Clin Cancer Res 12, 839-844 Yang L, Liu XY (2006), “Gefitinib in the treatment of advanced non small cell lung cancer”, Zhonghua Zhongliu Zazhi 2006; 28(6): 474-7 Boyer M, Horwood K et al (2012) “Efficacy of erlotinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer: analysis of the Australian subpopulation of the TRUST study” Asia Pac J Clin Oncol, 8(3), 248-254 Maemondo M, Kobayashi K, Oizumi S, et al Gefitinib or Chemotherapy for Non-Small-Cell Lung Cancer with Mutated EGFR, N Engl J Med 2010;362(10): 2380-8 10 Edward S Kim, Vera Hirsh, Tony Mok (2008), “Gefitinib versus docetaxel in previously treated non-small-cell-lung cancer (INTEREST): a randomised phase III trial” Lancet 2008; 372: 1809-18 11 Riichiroh Maruyama, Yutaka Nishiwaki, Tomohide Tamura (2008), “Phase III Study, V-15-32, of Gefitinib Versus Docetaxel in Previously Treated Japenese Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer”, J Clin Onco 26: 4244-4252 12 Reck M, Van Zandwijk N et al (2010) Erlotinib in advanced non-small cell lung cancer: efficacy and safety findings of the global phase IV Taceva Lung Cancer Survival Treatment study J Thorac Oncol, 5(10), 1616 149 ... đến bệnh nhân tử vong IVB IVA Đánh giá tác dụng phụ thuốc Xử lý số liệu phần mềm thống kê SPSS 16.0 Phân tích sống thêm theo phương pháp Kaplan-Meier KẾT QUẢ Nhận xét: Giai đoạn III, IVA, IVB... bệnh nhân định dùng thuốc kháng TKi, triệu chứng bệnh cải thiện 72,7%[8] Đáp ứng thực thể chiếm tỷ lệ 30%, khơng có bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn, 30% bệnh nhân đáp ứng phần Lợi ích lâm sàng 87%, bệnh. .. phổi 30% Giai đoạn bệnh Đánh giá có đáp ứng phần hoàn toàn bệnh ổn định tháng theo tiêu chuẩn đáp ứng khối u đặc RECIST 1.1 III Đánh giá thời gian sống toàn bộ: khoảng thời gian từ dùng Erlotinib