Tạp chí Ung thư học Việt Nam Số 5 2020 Tập 2 Journal of Oncology Viet Nam Issue N5 2020 Vol 2 62 HUYẾT HỌC TỔNG QUÁT ẢNH HƯỞNG TIÊN LƯỢNG CỦA PHÂN NHÓM TẾ BÀO B TRUNG TÂM MẦM VÀ KHÔNG TRUNG TÂM MẦM Ở[.]
Tạp chí Ung thư học Việt Nam Số 5-2020-Tập Journal of Oncology Viet Nam - Issue N5-2020-Vol HUYẾT HỌC - TỔNG QUÁT ẢNH HƯỞNG TIÊN LƯỢNG CỦA PHÂN NHĨM TẾ BÀO B TRUNG TÂM MẦM VÀ KHƠNG TRUNG TÂM MẦM Ở BỆNH NHÂN U LYMPHÔ TẾ BÀO B LỚN LAN TỎA, CD20(+) ĐIỀU TRỊ BẰNG PHÁC ĐỒ R-CHOP LƯU HÙNG VŨ1, PHAN MINH CHÂU2, TRẦN THỊ DUY LINH3, NGUYỄN TẤN PHÁT3 TÓM TẮT Mục tiêu: Khảo sát thời gian sống thêm tồn (STTB) sống thêm khơng biến cố (STKBC) phân nhóm tế bào B trung tâm mầm (TTM) không trung tâm mầm (KTTM) BN ULBLLT, CD20(+) điều trị phác đồ R-CHOP Đối tượng phương pháp nghiên cứu: Tiến cứu 48 BN ULBLLT, CD20(+) 15 tuổi điều trị BVUB từ tháng 9/2017 đến 3/2018 BN phân nhóm TTM KTTM theo phương pháp Hans Phác đồ R-CHOP lập kế hoạch điều trị cho BN, tổng cộng chu kỳ BN giai đoạn sớm, kèm Bulky hạch hóa trị phối hợp với xạ trị Kết quả: Có 46/48 trường hợp (TH) phân nhóm, đó: 21 TH (45,7%) TTM 25 TH (54,3%) KTTM Tỉ lệ STTB 18 tháng: TTM 90,5%, KTTM 83,6%; tỉ lệ STKBC 18 tháng: TTM 75,4%, KTTM 74,5% với khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) Phân tích đơn biến TTM, yếu tố ảnh hưởng đến STTB triệu chứng B, nhuộm MYC đáp ứng điều trị (ĐUĐT); STKBC triệu chứng B, LDH máu ĐUĐT Phân tích đa biến cho thấy ĐUĐT yếu tố tiên lượng độc lập Phân tích đơn biến KTTM, yếu tố ảnh hưởng đến STTB triệu chứng B ĐUĐT; STKBC tuổi BN Phân tích đa biến khơng có yếu tố ảnh hưởng Kết luận: ĐUĐT yếu tố có giá trị giúp tiên lượng STTB STKBC phân nhóm TTM BN ULTBBL, CD20 (+) điều trị với phác đồ R-CHOP Cần thiết nghiên cứu thêm phân nhóm TTM KTTM BN Từ khóa: U lymphơ tế bào B lớn lan tỏa, phân nhóm tế bào B trung tâm mầm khơng trung tâm mầm, hóa trị phối hợp xạ trị ĐẶT VẤN ĐỀ U lymphô tế bào B lớn lan tỏa (ULBLLT) thực thể bệnh thường gặp u lymphô không Hodgkin, chiếm 30 - 40% trường hợp toàn giới[1] Tuy nhiên, số nước Đông Nam Á Thái Lan tỉ lệ ULBLLT thường cao hơn, Địa liên hệ: Lưu Hùng Vũ Email: vuluu193@yahoo.com BSCKII Trưởng Khoa Nội huyết học, hạch - Bệnh viện Ung Bướu TP.HCM BSCKII Khoa Nội huyết học, hạch - Bệnh viện Ung Bướu TP.HCM Điều dưỡng Khoa Nội huyết học, hạch - Bệnh viện Ung Bướu TP.HCM 62 50%[2] Tại VN, chưa có số liệu thức theo nghiên cứu P.X.Dũng, tỉ lệ bệnh nhân (BN) ULBLLT BVUB TP.HCM 70%[3] Trên lâm sàng, ULBLLT, CD20(+) xếp vào u lymphơ diễn tiến nhanh với thời gian sống thêm tồn (STTB) tính tháng khơng Ngày nhận bài: 02/10/2020 Ngày phản biện: 03/11/2020 Ngày chấp nhận đăng: 05/11/2020 Tạp chí Ung thư học Việt Nam Số 5-2020-Tập Journal of Oncology Viet Nam - Issue N5-2020-Vol điều trị Hiện tại, bệnh điều trị với hóa - miễn dịch trị liệu với phác đồ chuẩn R-CHOP (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristin, prednisone) Tuy nhiên, với phác đồ chuẩn có 2/3 BN chữa khỏi Số BN lại kháng với điều trị ban đầu tái phát có kết xấu với hóa trị liều cao ghép tế bào gốc tự thân[4] Về tiên lượng lâm sàng ULBLLT, Chỉ số Tiên lượng Quốc tế yếu tố tiên lượng có giá trị từ 1993 đến nay[5] Tuy vậy, kết điều trị BN có khác biệt nhóm nguy Khoảng mười năm gần đây, nhờ tiến sinh học phân tử người ta hiểu rõ sinh học ULBLLT Các dấu ấn sinh học ảnh hưởng xấu đến tiên lượng BN ULBLLT kèm CD5+, phân nhóm tế bào B hoạt hóa, đồng biểu (hai protein MYC BCL2), tái xếp hai gen MYC BCL2/hoặc BCL6 (còn gọi double hit lymphoma)[4] Dựa vào giai đoạn phát triển biệt hóa tế bào nguồn gốc B, nghiên cứu trắc đồ biểu gen (TĐBHG), người ta chia ULBLLT thành hai phân nhóm: tế bào B trung tâm mầm tế bào B hoạt hóa (hay khơng trung tâm mầm) Các tế bào B trung tâm mầm (TTM) xuất phát từ tế bào dạng lymphô thường trú trung tâm mầm hạch lymphô Ngược lại, tế bào B hoạt hóa xuất phát từ tế bào B giai đoạn nguyên tương bào, trước lối trung tâm mầm cịn gọi tế bào sau trung tâm mầm hay không trung tâm mầm (KTTM)[6] Do kỹ thuật TĐBHG thực mơ tươi, đắt tiền khơng có sẵn phần lớn trung tâm nên số thuật tốn hóa mơ miễn dịch (HMMD) đề nghị thay thế, phương pháp Hans sử dụng nhiều có độ tương hợp cao Phương pháp dựa ba kháng thể (BCL6, CD10 MUM-1) để phân ULBLLT hai phân nhóm TTM KTTM (STTB năm TTM-76% cao KTTM - 34%)[7] Tại nước ngồi, có nhiều nghiên cứu ảnh hưởng tiên lượng hai phân nhóm TTM KTTM đến BN ULBLLT, CD20(+) Ngược lại, nước ta có nghiên cứu chủ đề Từ năm 2012 đến nay, BVUB TP.HCM thực chẩn đốn mơ bệnh học ULBLLT theo phân loại WHO 2008 phân nhóm TTM, KTTM theo phương pháp Hans Phân nhóm u lymphô tế bào B lớn lan tỏa (ULBLLT), CD20(+) theo phân loại WHO 2008 có giá trị tiên lượng đến kết điều trị Đó câu hỏi lý thực nghiên cứu Mục tiêu nghiên cứu 1/ Khảo sát đặc điểm lâm sàng-bệnh học hai phân nhóm TTM KTTM BN ULBLLT, CD20(+) 2/ Phân tích thời gian sống thêm tồn (STTB) sống thêm khơng biến cố (STKBC) hai phân nhóm TTM KTTM BN ULBLLT, CD20(+) ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu Các BN ULBLLT, CD20(+) 15 tuổi, điều trị ban đầu phác đồ R-CHOP BVUB TP.HCM từ tháng 9/2017 đến 3/2018 Tiêu chuẩn chọn bệnh Chẩn đốn mơ bệnh học ULBLLT, CD20(+) theo phân loại WHO 2008 chia phân nhóm TTM KTTM theo phương pháp Hans Bệnh chưa điều trị trước Chức thất trái bảo tồn, LVEF 50% Tiêu chuẩn loại trừ Chỉ số hoạt động thể theo ECOG (≥ 2) Suy tim ứ huyết hay chức thất trái kém, LVEF 30% tế bào) Dùng phương pháp Hans để chia phân nhóm TTM KTTM + Xếp giai đoạn: Dựa vào lâm sàng phương tiện cận lâm sàng siêu âm bụng, X quang phổi, CT scan ngực bụng, huyết đồ, tủy đồ/ sinh thiết tủy + Đánh giá tiên lượng lâm sàng theo CSTLQT gồm yếu tố tuổi, KPS, giai đoạn, số vị trí tổn thương ngồi hạch LDH máu + Phân tích TSX ba gen MYC, BCL2 BCL6: khảo sát 100 tế bào kỳ phân bào TSX gen xem dương tính nhân tế bảo có chuyển đoạn làm thay đổi tín hiệu màu chiếm >10% + Điều trị: Phác đồ R-CHOP x chu kỳ Nếu BN không tiếp nhận đủ chu kỳ tối thiểu phải nhận chu kỳ Xạ trị phối hợp hóa trị BN giai đoạn I, II có bệnh lý Bulky (hạch kích thước to) định nghĩa hạch có đường kính (đk) >7,5cm hay đk hạch trung thất > 1/3 đk lồng ngực đo T5-T6 X quang)[8] + Đánh giá đáp ứng điều trị: Theo tiêu chuẩn IWG (International Working Group) dành cho u lymphô năm 1999, không sử dụng PET + Đánh giá độc tính hóa trị: Theo Tiêu chuẩn độc tính chung thường gặp NCI Phác đồ R-CHOP (chu kỳ 21 ngày) Rituximab 375mg/m2 TTM N1 Cyclophosphamide 750mg/m2 TTM N1 Doxorubicin 50mg/m2 TTM N1 Vincristine 1,4mg/m2 TTM N1 Prednison 60mg/m2 uống N1-N5 KẾT QUẢ Khảo sát đặc điểm lâm sàng - bệnh học hai phân nhóm TTM KTTM BN ULBLLT, CD20(+) Tổng cộng có 48 BN ULTBBL, CD20(+) có 46 BN phân nhóm Tỉ lệ hai phân nhóm: 21 TH TTM (45,7%), 25 TH KTTM (54,3%) Bảng Đặc điểm lâm sàng-bệnh học hai phân nhóm TTM KTTM Đặc điểm lâm sàng bệnh học (số TH) Phân nhóm TTM Phân nhóm KTTM Số TH (%) Số TH (%) 60 (30) 16 (76,2) 14 (56) > 60 (16) (23,8) 11 (44) p Tuổi 64 0,15 Tạp chí Ung thư học Việt Nam Số 5-2020-Tập Journal of Oncology Viet Nam - Issue N5-2020-Vol Tuổi trung vị 53 60 Nam (25) 11 (52,4) 14 (56) Nữ (21) 10 (47,6) 11 (44) 1,1:1 1,3:1 Khơng có (42) 16 (76,2) 16 (64) Có (4) (23,8) (36) I - II (26) 12 (57,1) 14 (56) III - IV (20) (42,9) 11 (44) Bình thường (24) 13 (61,9) 11 (44) Tăng (22) (38,1) 14 (56) Giới Tỉ lệ nam:nữ 0,8 Triệu chứng B 0,37 Giai đoạn 0,37 LDH máu 0,22 Dấu ấn sinh học 16 (76,2) 18 (72) TSX hai gen (1) (4,8) (0) Khơng có (11) (19) (28) Thấp (22) 12 (57,1) 10 (40) Trung bình - thấp (13) (38,1) (20) Trung bình - cao (10) (4,8) (36) (0) (4) 20 (95,2) 24 (96) (4,8) (4) ĐUHT (25) 12 (57,1) 13 (54,2) ĐUMP (18) (33,3) 11 (45,8) Bệnh ổn định (1) (4,8) (0) Bệnh tiến triển (1) (4,8) (0) Đồng biểu (34) 0,5 CSTLQT Cao (1) 0,07 Phương pháp điều trị HT đơn (44) HT + XT (2) 0,9 Đáp ứng điều trị (45) 0,4 Phân tích thời gian STTB STKBC hai phân nhóm TTM KTTM BN ULBLLT, CD20(+) Thời gian STTB STKBC hai phân nhóm TTM KTTM Thời gian theo dõi STTB ngắn 01 tháng, dài 23 tháng, trung vị 18 tháng Xác suất STTB 18 tháng: TTM 90,5 %; KTTM 83,6% với p = 0,5 (biểu đồ 1) Biểu đồ STTB hai phân nhóm 65 Tạp chí Ung thư học Việt Nam Số 5-2020-Tập Journal of Oncology Viet Nam - Issue N5-2020-Vol Phân tích đa biến yếu tố ảnh hưởng đến STTB STKBC hai phân nhóm TTM KTTM Phân tích đa biến ba yếu tố ảnh hưởng STTB TTM cho thấy ĐUĐT yếu tố tiên lượng độc lập (YTTLĐL); ba yếu tố ảnh hưởng STKBC TTM ĐUĐT YTTLĐL; hai yếu tố ảnh hưởng STTB KTTM khơng có YTTLĐL BÀN LUẬN Khảo sát đặc điểm lâm sàng - bệnh học hai phân nhóm TTM KTTM BN ULBLLT, CD20(+) Biểu đồ STKBC hai phân nhóm Thời gian theo dõi STKBC ngắn tháng, dài 22 tháng, trung vị 15 tháng Xác suất STKBC 18 tháng: TTM 75,4%; KTTM 74,5%, p = 0,8 (biểu đồ 2) Phân tích đơn biến yếu tố ảnh hưởng đến STTB STKBC hai phân nhóm TTM KTTM Bảng Các yếu tố ảnh hưởng có ý nghĩa đến STTB STKBC hai phân nhóm Các yếu tố ảnh hưởng có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) Phân nhóm TTM Phân nhóm KTTM STTB STTB STKBC Tuổi STKBC p = 0,02 Triệu chứng B Nhuộm MYC HMMD p= 0,008 p= 0,004 p = 0,01 LDH máu Đáp ứng điều trị (ĐUĐT) p = 0,006 P = 0,02 p= 0,000 p = 0,000 Tỉ lệ phân nhóm: KTTM 54,3% >TTM 45,7% Sự khác biệt không ý nghĩa TK Tuổi trung vị TTM 53, KTTM 60 so với tuổi thường gặp 55 - 60 Tỉ lệ nam > nữ phù hợp với y văn[4],[8] Phân tích thời gian STTB STKB hai phân nhóm TTM KTTM BN ULTBBL, CD20(+) Thời gian STTB STKBC hai phân nhóm TTM KTTM Thời gian STTB 18 tháng: TTM 90,5 % cao KTTM 83,6% Tuy nhiên khác biệt không ý nghĩa thống kê với p = 0,5, cần nghiên cứu thêm với số lượng lớn BN Theo Hans cs: STTB năm TTM 76% cao KTTM 34%[7] Thời gian STKBC 18 tháng: TTM 75,4% cao KTTM 74,5% Tương tự trên, khác biệt không ý nghĩa thống kê với p = 0,8 Theo Lenz cs: sống thêm không tiến triển năm TTM 75% cao KTTM 40%[9] Nhìn chung kết luận NC chúng tơi khơng phù hợp với tác giả phương Tây (Hans) tác giả Thái Lan (KTTM yếu tố tiên lượng độc lập xấu hơn TTM)[9], phù hợp với nhóm Trung Quốc, Hy Lạp (khơng có khác biệt TTM KTTM, cần NC thêm)[10],[11] p= 0,000 Bảng Phân tích STTB STKBC ỡ hai phân nhóm TTM KTTM Tác giả (n; số TTM/KTTM) STTB STKBC Kết luận NC TTM KTTM TTM KTTM 18 tháng: 90,5% 18 tháng: 83,6% (p = 0,5) 18 tháng: 75,4% 18 tháng: 74,5% (p = 0,8) (n = 142; 64/88) năm: 76% năm: 34% (p = 0,009) KQ HMMD chia hai PN tương tự với TĐBHG: tiên lượng TTM >KTTM (USA) Noiwatta - nakul10 (n = 119; 43/76) năm: 74% năm: 49% (p = 0,013) PN KTTM YTTL độc lập kết hợp với STTB ngắn (Thailand) Chen11 (n = 106; 50/56) năm: 85% năm: 82% (p >0,05) NC (n = 46; 21/25) Hans7 66 STKTT năm:67% STKTT năm: 55% (p > 0,05) Sự khác biệt STTB STKBC hai PN khơng có YNTK PN TTM KTTM khơng giúp tiên lượng ULBLLT KN rituximab(China) Tạp chí Ung thư học Việt Nam Số 5-2020-Tập Journal of Oncology Viet Nam - Issue N5-2020-Vol Asaad12 (n = 61; 31/30) Trung vị tháng Trung vị 12 tháng (p = 0,11) Phân tích đơn biến yếu tố ảnh hưởng đến STTB STKBC Phân nhóm TTM: Các yếu tố ảnh hưởng STTB triệu chứng B, nhuộm MYC ĐUĐT; STKBC triệu chứng B, LDH máu ĐUĐT Sự khác biệt khơng có YNTK TTM KTTM; cần NC thêm biểu CD10 (Ai Cập) Shaoying L, Ken H.Y and Medeiros J.L (2018) Diffuse Large B-cell Lymphoma Pathology, 50(1), 74-87 Phân nhóm KTTM: Các yếu tố ảnh hưởng STTB triệu chứng B ĐUĐT; STKBC tuổi The International Non-Hodgkin’s Lymphoma Prognostic Factors Projet (1993) A predictive model for aggressive NHL N Engl J Med, 329, 987 - 994 Theo Hans (142 BN): BCL2, cyclin D2, YTTL xấu KTTM[7] Có khác biệt nên chúng tơi cần nghiên cứu thêm số lượng lớn BN Martinez L.Q (2015) It is only about MYC? How to approach the diagnosis of diffuse large B-cell lymphoma Hematological oncology, 33, 50-55 Phân tích đa biến yếu tố ảnh hưởng đến STTB STKBC ĐUĐT YTTLĐL cho STTB STKBC phân nhóm TTM Hans C.P, Weisenburger D.D, Greiner T.C, et al (2004) Confirmation of the molecular clsassification of DLBCL by immunochemistry using a tissue microarray Blood, 103, 275 - 282 Theo Hans: phân tích đa biến BN ULBLLT cho thấy CSTLQT cao (3 - điểm) PN KTTM YTTL xấu độc lập (p 0,05) The analyses of monovariate in GCB showed B symptom, MYC stain and response to treatment factors influenced OS, and B symptom, serum LDH and response to treatment factors influenced EFS In multivariate analysis, response to treatment was a independent predictor The analyses of monovariate in non-GCB showed B symptom and response to treatment factors influenced OS, and age influenced EFS No factor affects to non-GCB in multivariate analysis Conclusion: Response to treatment was a valuable factor to help prognosis OS and EFS of GCB subtype in patients with DLBCL, CD20 (+) treated with R-CHOP regimen It need to study more about GCB and nonGCB in these patients Key words: Diffuse large B-cell lymphoma, GCB and non-GCB subtypes, chemotherapy combined radiotherapy 68 ... khơng trung tâm mầm) Các tế b? ?o B trung tâm mầm (TTM) xuất phát từ tế b? ?o dạng lymphô thường trú trung tâm mầm hạch lymphô Ngược lại, tế b? ?o B hoạt hóa xuất phát từ tế b? ?o B giai đoạn nguyên tương... double hit lymphoma)[4] Dựa vào giai đoạn phát triển biệt hóa tế b? ?o nguồn gốc B, nghiên c? ?u trắc đồ bi? ?u gen (TĐBHG), người ta chia ULBLLT thành hai phân nhóm: tế b? ?o B trung tâm mầm tế b? ?o B. .. tương b? ?o, trước lối trung tâm mầm cịn gọi tế b? ?o sau trung tâm mầm hay không trung tâm mầm (KTTM)[6] Do kỹ thuật TĐBHG thực mơ tươi, đắt tiền khơng có sẵn phần lớn trung tâm nên số thuật tốn