ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tƣợng nghiên cứu
Trong khoảng thời gian từ tháng 9 năm 2017 đến tháng 3 năm 2018, Khoa Nội Huyết Học, Hạch - Bệnh viện Ung Bướu Thành phố Hồ Chí Minh đã điều trị cho 48 bệnh nhân được chẩn đoán mắc ULBLLT, CD20(+) và có độ tuổi từ 16 trở lên bằng phác đồ R-CHOP.
Chẩn đoán mô bệnh học ULBLLT, CD20(+) theo phân loại WHO 2016
Bệnh mới, chưa điều trị trước đó
Chỉ số hoạt động cơ thể theo ECOG 0-1
Chấp thuận tham gia nghiên cứu và đồng ý ký vào bản cam kết
Điều trị với phác đồ R-CHOP: tối thiểu 1 chu kỳ, tối đa 6 chu kỳ
Suy tim hay chức năng thất trái kém (LVEF < 50%)
Bilirubin toàn phần > 1,5 x giới hạn trên của bình thường (ULN)
Độ thanh thải Creatinin < 50mL/phút (theo công thức Cockcroft-Gault)
Có bệnh lý nội khoa nặng đi kèm; phụ nữ có thai/cho con bú
Có ung thƣ thứ hai đồng thời vào thời điểm chẩn đoán ULBLLT
Bệnh bạch cầu lymphô cấp (lymphoblast/tủy xương ≥ 20%)
Tổn thương ngoài hạch ở hệ thần kinh trung ương, mũi và xoang cạnh mũi, ngoài màng cứng, vú, thận và tuyến thượng thận, hoặc u lympho bào lớn không biệt hóa kèm HIV dương tính cần được điều trị phối hợp đa mô thức, bao gồm hóa trị, xạ trị và dự phòng xâm nhập hệ thần kinh trung ương Những bệnh nhân này không nằm trong mục tiêu nghiên cứu.
Phương pháp nghiên cứu
2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: tiến cứu, can thiệp lâm sàng không đối chứng
Cỡ mẫu đƣợc tính bởi công thức: n: Cỡ mẫu nghiên cứu cần có; p: Tỷ lệ sống thêm toàn bộ 3 năm theo nghiên cứu Habermann và cộng sự 81 = 67% = 0,67;
Z: Thang điểm tương ứng với mốc ý nghĩa thống kê mong muốn; : sai lầm loại 1 = 5% = 0,05; 2-side test Z (tra bảng) = 1,96;
: Khoảng sai lệch tương đối mong muốn, chọn = 0,2;
Vậy chọn cỡ mẫu là 48 bệnh nhân
2.2.3.1 Quy trình chẩn đoán và điều trị bệnh nhân ULBLLT, CD20(+) tại Khoa Nội Huyết Học, Hạch – Bệnh viện Ung Bướu TP.HCM
Hỏi bệnh sử và khám lâm sàng
Thời gian khởi bệnh, triệu chứng toàn thân B
Khám tổn thương hạch/ngoài hạch: đánh giá vị trí trên cơ thể, đường kính tổn thương, màu sắc, mật độ, độ di động, đau hay không
Các hội chứng đi kèm: gan lách to, thiếu máu, xuất huyết da niêm
Sinh thiết: mẫu bệnh phẩm đƣợc cố định formol trong 15-30 phút và chuyển về khoa giải phẫu bệnh trong 1-3 giờ để đúc sáp
Chẩn đoán giải phẫu bệnh
Hình thái học là quá trình phân tích mẫu mô sau khi được rã sáp, cắt lam và nhuộm Hematoxylin để đọc kết quả Nếu kết quả nghi ngờ hướng về ULBLLT, bộ HMMD sẽ được sử dụng để hỗ trợ chẩn đoán Trong trường hợp chưa thể phân biệt giữa u lymphô, u biểu mô hay u trung mô, cần áp dụng HMMD với các kháng nguyên LCA, EMA và CK để xác định rõ ràng.
Hóa mô miễn dịch (HMMD): bộ HMMD hỗ trợ gồm 10 CD là CD3,
CD5, CD10, CD20, BCL2, BCL6, CYCLIN D1, MUM1, Ki67 và MYC là những dấu ấn sinh học quan trọng trong xét nghiệm HMMD Kết quả HMMD được coi là dương tính khi tỷ lệ phản ứng kháng nguyên-kháng thể đạt trên 30% tế bào Phương pháp Hans, dựa trên ba kháng nguyên CD10, BCL6 và MUM1, được sử dụng để phân loại các mẫu thành nhóm trung tâm mầm và không trung tâm mầm.
Xét nghiệm lai tại chỗ phát huỳnh quang (FISH): tìm tái sắp xếp ba gen
Nghiên cứu đã sử dụng bốn đoạn thăm dò MYC, BCL2, BCL6 và IgH để khảo sát trên 100 tế bào u trong kỳ giữa của phân bào Tái sắp xếp một gen được coi là dương tính khi có sự chuyển đoạn gen dẫn đến tín hiệu màu kép vượt quá 10-20% tế bào.
Xếp giai đoạn bệnh bao gồm các phương pháp như CT scan vùng đầu, cổ, ngực và bụng để đánh giá tình trạng hạch ổ bụng, gan và lách; tủy đồ nhằm kiểm tra tổn thương tủy xương; và nội soi để khảo sát tổn thương đường tiêu hóa cũng như vòng Waldeyer Lưu ý, không sử dụng PET trong quá trình này.
Xét nghiệm thường qui: công thức máu, LDH máu, beta2-microglobulin,
AST, ALT, Creatinin máu, độ lọc cầu thận (GFR), ECG, siêu âm tim
Xét nghiệm siêu vi B, C, HIV
Hóa trị : phác đồ R-CHOP x 6 chu kỳ Bệnh nhân giai đoạn IV (tổn thương ở tủy xương, gan ), điều trị không thay đổi
Phác đồ R-CHOP (chu kỳ 21 ngày):
Rituximab 375 mg/m 2 truyền tĩnh mạch ngày 1
Cyclophosphamide 750 mg/m 2 truyền tĩnh mạch ngày 1
Doxorubicin 50 mg/m 2 truyền tĩnh mạch ngày 1
Vincristine 1,4 mg/m 2 truyền tĩnh mạch ngày 1
Prednison 45 mg/m 2 uống ngày 1-5 (thay bằng methyl-prednisolone) Điều chỉnh liều hóa trị: tùy theo kết quả tổng phân tích tế bào máu, chức năng gan, thận, tim sẽ giảm liều hoặc hoãn hóa trị (khi bạch cầu đoạn trung tính < 1.0 x 10 9 /L, hồng cầu < 7 g/dL, tiểu cầu < 75 x 10 9 /L, men gan > 3 lần giới hạn trên của bình thường, bilirubin toàn phần > 1,5 lần giới hạn trên của bình thường, GFR < 50 mL/phút); chấm dứt hóa trị khi độc tính kéo dài và không hồi phục; bệnh nhân > 75 tuổi giảm 25% liều hóa trị ngay từ đầu
Xạ trị kết hợp hóa trị được áp dụng cho bệnh nhân ở giai đoạn I và II có tổn thương kích thước lớn (> 7,5 cm) Vị trí chiếu xạ sẽ tập trung vào khu vực tổn thương, với liều xạ từ 36-40.
Gy (còn tổn thương: 40 Gy, không còn tổn thương: 36 Gy), phân liều 2 Gy
Dự phòng tái hoạt hóa virus viêm gan B là cần thiết cho bệnh nhân có HBsAg(+) hoặc HBsAg(-) với anti HBc total (+) Những bệnh nhân này nên được điều trị dự phòng bằng Tenofovir 300mg/ngày hoặc Entecavir 0,5 mg/ngày, bắt đầu 5-7 ngày trước khi hóa trị và tiếp tục trong 6-12 tháng sau khi kết thúc hóa trị Đối với bệnh nhân HBsAg(+), cần kiểm tra thêm HBV-DNA để xác định nguy cơ tái hoạt hóa virus B.
Dự phòng giảm bạch cầu hạt với peg-filgrastim:
Dự phòng nguyên phát: dự phòng ở chu kỳ 1 Chỉ định: bệnh nhân già > 65-70 tuổi, có bệnh lý nội khoa đi kèm và ở giai đoạn tiến xa
Dự phòng thứ phát: dự phòng ở chu kỳ 2 trở đi Chỉ định: bệnh nhân trước đó có giảm bạch cầu hạt kéo dài 7-10 ngày
Dự phòng bằng sử dụng peg-filgrastim: liều duy nhất 6 mg/ống tiêm dưới da vào ngày 2 của hóa trị phác đồ R-CHOP Tác dụng phụ: gây đau xương
Dự phòng hội chứng ly giải u: ở chu kỳ đầu tiên trên bệnh nhân giai đoạn
III-IV, tổn thương kích thước lớn bằng truyền dịch, lợi tiểu, allopurinol
Đánh giá đáp ứng điều trị cho u lymphô được thực hiện sau 2 chu kỳ và kết thúc điều trị theo Tiêu chuẩn IWG 1999, sử dụng CT scan mà không dùng PET Đáp ứng hoàn toàn được định nghĩa là sự biến mất của tất cả tổn thương và bất thường trên X quang hoặc sinh học tại thời điểm chẩn đoán, không có tổn thương mới xuất hiện Đáp ứng hoàn toàn không chắc chắn là khi vẫn còn tổn thương trên X quang nhưng đường kính tổn thương giảm ít nhất 75% Đáp ứng một phần được xác định khi tất cả tổn thương đo được giảm hơn 50%, các tổn thương không đo được biến mất và không có tổn thương mới.
Bệnh ổn định: được định nghĩa là sự giảm bất kỳ tổn thương đo được ≤
50% hoặc không thay đổi của tổn thương không đo được, nhưng không có sự phát triển của tổn thương hoặc xuất hiện tổn thương mới
Bệnh tiến triển được định nghĩa là sự xuất hiện của tổn thương mới hoặc sự phát triển của tổn thương ban đầu vượt quá 25%, hoặc khi đường kính tổn thương tăng hơn 50% sau khi đã giảm xuống mức nhỏ nhất nhờ vào điều trị.
Đánh giá tác dụng phụ của hóa trị
Theo Tiêu chuẩn thuật ngữ thông dụng dành cho các biến cố bất lợi (CTCAE) của Viện Ung thư quốc gia Hoa Kỳ (phiên bản 3.0, năm 2006), các biến cố bất lợi được phân loại từ độ 1 đến độ 5 dựa trên mức độ nghiêm trọng Cụ thể, độ 1 là biến cố bất lợi nhẹ, độ 2 là biến cố bất lợi trung bình, độ 3 là biến cố bất lợi nặng, độ 4 là biến cố bất lợi đe dọa mạng sống, và độ 5 là tử vong liên quan đến biến cố bất lợi Đánh giá được thực hiện trên tất cả chu kỳ hóa trị, và độ nặng nhất sẽ được xem là độ độc tính của tác dụng phụ.
Giảm bạch cầu hạt độ 3-4 xảy ra khi số lượng bạch cầu đa nhân trung tính giảm xuống dưới 0.5-1 x 10^9/L và bệnh nhân không có triệu chứng sốt Để xử trí tình trạng này, cần sử dụng kháng sinh đường uống như Amoxicillin/acid clavulanic kết hợp với Ciprofloxacin, cùng với G-CSF (filgrastim) để hỗ trợ tăng cường sản xuất bạch cầu.
300 mcg x 1 ống tiêm dưới da 1-3 ngày Ngưng tiêm G-CSF khi số lượng tuyệt đối bạch cầu đa nhân trung tính > 1-1.5 x 10 9 /L
Sốt giảm bạch cầu hạt độ 3-4 xảy ra khi bệnh nhân có sốt ≥ 38,3°C và số lượng bạch cầu đa nhân trung tính tuyệt đối < 0.5-1 x 10^9/L Xử trí bao gồm sử dụng kháng sinh phổ rộng, thuốc hạ sốt, G-CSF và dịch truyền Nếu bệnh nhân được đánh giá là nặng, cần thực hiện điều trị dự phòng nhiễm nấm Candida bằng fluconazol, nhiễm virus Herpes với acyclovir, và viêm phổi do Pneumocystis jirovecii (trước đây gọi là Pneumocystis carinii) bằng trimethoprim/sulfamethoxazole.
Tái hoạt hóa siêu vi viêm gan B có thể gây ra triệu chứng từ nhẹ như chán ăn đến nặng như sốt, vàng da và suy tế bào gan cấp Để chẩn đoán, cần thực hiện xét nghiệm cho thấy AST, ALT tăng gấp 3 lần so với mức bình thường và HBV-DNA lớn hơn 2000 IU/mL Trong quá trình xử trí, nên hoãn hóa trị và bổ sung vitamin B, C, cùng với việc sử dụng thuốc diệt virus như tenofovir 300mg/ngày hoặc entecavir 0,5mg/ngày, hoặc có thể phối hợp cả hai loại thuốc nếu bệnh nhân đã được điều trị dự phòng trước đó.
Theo dõi sau điều trị: mỗi 3 tháng trong hai năm đầu, kế tiếp mỗi 6 tháng trong hai năm tiếp theo và sau đó mỗi năm một lần
Theo ghi nhận số bệnh nhân mới nhập viện tại Khoa Nội Huyết Học- Hạch, BVUB: trong 6 tháng đầu năm 2017 (1/1/2017-30/6/2017) có khoảng
252 bệnh nhân u lympho không Hodgkin mới nhập viện, trong đó có khoảng
190 bệnh nhân ULBLLT mới, Nhƣ vậy, để có 48 bệnh nhân đƣợc chọn ngẫu nhiên thì khoảng mẫu k là: 190:48 = 3,9 4
Trong khoảng thời gian 7 tháng từ 1/9/2017 đến 31/3/2018, tại khoa điều trị bệnh nhân ULBLLT, quy trình chọn mẫu hệ thống được thực hiện bằng cách lựa chọn mỗi bốn bệnh nhân, bắt đầu từ bệnh nhân thứ ba Cụ thể, bệnh nhân được chọn theo công thức: bệnh nhân thứ ba, sau đó là bệnh nhân thứ bảy (3 + 4), tiếp theo là bệnh nhân thứ mười một (3 + 2 x 4), và cứ tiếp tục như vậy.
Sơ đồ 2.1 minh họa quy trình chọn mẫu hệ thống dựa trên ước tính cỡ quần thể và cỡ mẫu định chọn Trong phần này, chúng ta sẽ xem xét các tiêu chuẩn, chỉ số và biến số nghiên cứu cần thiết để đảm bảo tính chính xác và hiệu quả của quá trình nghiên cứu.
Chẩn đoán mô bệnh học ULBLLT theo phân loại WHO 2016
Xếp giai đoạn theo hệ thống Ann Arbor 1971
Đánh giá đáp ứng điều trị theo IWG 1999
Đánh giá tác dụng phụ của hóa trị theo CTCAE của NCI 2006
Chỉ số hoạt động cơ thể theo ECOG
Chỉ số Tiên lƣợng Quốc tế
- Tổn thương hạch, ngoài hạch, kích thước tổn thương
- Huyết đồ, tủy đồ, siêu âm, CT scan, nội soi
- Chức năng gan, thận, tim; virus B, C, HIV
Chọn số 3 Chọn số 7 Chọn số 11
Giải phẫu bệnh ULBLLT, CD20(+)
- Phân nhóm trung tâm mầm-không trung tâm mầm
- Biểu hiện protein MYC, BCL2, BCL6 trên HMMD
- Tái sắp xếp gen MYC, BCL2, BCL6 trên FISH
Xếp giai đoạn – tiên lƣợng
- Giai đoạn: I-IV theo hệ thống Ann Arbor
- Tiên lƣợng: theo Chỉ số Tiên lƣợng Quốc tế
- Phương pháp điều trị: hóa trị đơn thuần, hóa trị + xạ trị
- Số chu kỳ hóa trị: 1-6 chu kỳ
- Liều hóa trị thực tế so với liều lý thuyết: 100%, 80-90% và 75% liều Liều thực tế: Liều doxorubicin + cyclophosphamide + vincristine
50 mg/m 2 + 750 mg/m 2 + 1,4 mg/m 2 (tối đa 2 mg) Giả sử bệnh nhân có diện tích da 1,5 m 2 và sử dụng 90% liều lý thuyết cho mỗi thuốc thì liều thực tế: 0,9 x 50 x 1,5 + 0,9 x 750 x 1,5 + 0,9 x2
Đáp ứng điều trị: đánh giá đáp ứng sau 2 chu kỳ và lúc kết thúc điều trị
- Đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng một phần bệnh ổn định, bệnh tiến triển
Tác dụng phụ của hóa trị:
- Tác dụng phụ trong khi truyền: sốt, ớn lạnh, đau họng, tăng huyết áp
- Tác dụng phụ huyết học: giảm bạch cầu, giảm hồng cầu, giảm tiểu cầu
- Tác dụng phụ ngoài huyết học: nôn ói, gan, thận, tim, thần kinh
- Tác dụng phụ nhiễm trùng: sốt giảm bạch cầu hạt, viêm phổi nặng
Thời gian sống thêm: sống thêm không tiến triển và sống thêm toàn bộ
Sơ đồ 2.2: Tóm tắt quy trình nghiên cứu điều trị bệnh nhân ULBLLT,
CD20(+) bằng phác đồ R-CHOP tại BVUB TP.HCM
Lâm sàng theo dõi u lymphô tế bào B lớn lan tỏa (ULBLLT) Sinh thiết tổn thương
Chẩn đoán mô bệnh học: ULBLLT, CD20+ theo phân loại WHO 2016 Chọn mẫu hệ thống (k = 4)
Cận LS xếp giai đoạn, đánh giá chức năng gan, thận, tim
CHỌN vào nghiên cứu (tiêu chuẩn chọn bệnh, n = 48)
Xét nghiệm tìm tái sắp xếp gen MYC/BCL2/BCL6
Theo dõi tái phát/ tiến triển
R-CHOP x 6 chu kỳ + Xạ trị
R-CHOP x 6 chu kỳ Đáp ứng hoàn toàn/ một phần hay bệnh ổn định
LOẠI khỏi nghiên cứu (tiêu chuẩn loại trừ)
Hóa trị phác đồ cứu vớt (R-DHAP, R-ICE ) Đánh giá đáp ứng sau 2 chu kỳ và lúc kết thúc điều trị
2.2.5 Phương pháp thu thập dữ liệu
Thu thập thông tin của bệnh nhân qua hồ sơ bệnh án, sau đó dữ liệu đƣợc mã hóa vào phiếu ghi nhận (phụ lục 2)
Thông tin sống, chết cuối cùng của bệnh nhân dựa vào hồ sơ bệnh án, hoặc gọi điện thoại liên hệ
2.2.6 Phương pháp phân tích và xử lý số liệu
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân ULATKH tế bào B lớn lan tỏa với CD20(+) điều trị bằng phác đồ R-CHOP
tế bào B lớn lan tỏa với CD20(+) điều trị bằng phác đồ R-CHOP
3.1.1 Đặc điểm của bệnh nhân nghiên cứu
Biểu đồ 3.1: Giới của bệnh nhân nghiên cứu
Nam = 27 trường hợp (56,3%) nữ = 21 trường hợp (43,7%)
Biểu đồ 3.2: Tuổi của bệnh nhân nghiên cứu
60-69 tuổi là khoảng tuổi chiếm tỷ lệ cao nhất (35,4%)
Tuổi ≥ 60: 19 trường hợp (39,6%); tuổi < 60: 29 trường hợp (60,4%) Tuổi trung bình: 52,7 13,6 tuổi
Tuổi trung vị 56,5 tuổi Tuổi nhỏ nhất = 17; tuổi lớn nhất = 73
Bảng 3.1: Triệu chứng đầu tiên của bệnh nhân nghiên cứu
Triệu chứng đầu tiên Số trường hợp Tỷ lệ (%)
Khác (sốt, nuốt vướng, đau bụng) 6 12,5
- Nhận xét: Hạch ngoại vi lớn là triệu chứng đầu tiên thường gâp
Thời gian khởi phát bệnh (là thời gian tính từ lúc bệnh nhân có triệu chứng đầu tiên cho đến lúc nhập viện)
Bảng 3.2: Thời gian khởi phát bệnh của bệnh nhân nghiên cứu
Thời gian khởi phát bệnh Số trường hợp Tỷ lệ (%)
- Nhận xét: Đa số bệnh nhân có thời gian khởi phát bệnh từ 1-3 tháng
Bảng 3.3: Triệu chứng B của bệnh nhân nghiên cứu
Triệu chứng B Số trường hợp Tỷ lệ (%)
Có triệu chứng B chiếm dưới 1/3 trường hợp (31,3%)
Biểu đồ 3.3 : Vị trí tổn thương hạch của bệnh nhân nghiên cứu
- Nhận xét: Hạch cổ là vị trí tổn thương hạch thường gặp nhất (87,5%)
Bảng 3.4: Vị trí tổn thương ngoài hạch của bệnh nhân nghiên cứu
Tổn thương ngoài hạch Số trường hợp Tỷ lệ (%)
Vòng Waldeyer 12 52,2 Đường tiêu hóa
(dạ dày; đại tràng; ruột non)
- Nhận xét: Vòng Waldeyer và đường tiêu hóa là hai vị trí tổn thương ngoài hạch thường gặp,
Bảng 3.5: Kích thước tổn thương của bệnh nhân nghiên cứu
Kích thước tổn thương Số trường hợp Tỷ lệ (%)
Bệnh nhân có kích thước tổn thương < 4 cm thường gặp nhất
Bảng 3.6: Xếp giai đoạn của bệnh nhân nghiên cứu
Giai đoạn (GĐ) Số trường hợp Tỷ lệ (%)
- Nhận xét: GĐ I-II chiếm 27 TH (56,3%); GĐ III-IV chiếm 21 TH (43,8%)
Phân tích sự liên hệ giữa giai đoạn và triệu chứng B
Bảng 3.7: Sự liên hệ giữa giai đoạn và triệu chứng B ở bệnh nhân nghiên cứu
- Nhận xét: GĐ III-IV có tỷ lệ triệu chứng B nhiều gấp đôi GĐ I-II, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (kiểm định 2 , p = 0,03)
LDH máu trước điều trị
Bảng 3.8: LDH máu trước điều trị của bệnh nhân nghiên cứu
LDH MÁU Số trường hợp Tỷ lệ (%)
LDH máu tăng chiếm 23 trường hợp (47,9%)
Chỉ số tiên lƣợng quốc tế (CSTLQT)
Bảng 3.9: CSTLQT của bệnh nhân nghiên cứu
CSTLQT Số trường hợp Tỷ lệ (%)
Nguy cơ trung bình-thấp (2 điểm) 13 27,1
Nguy cơ trung bình-cao (3 điểm) 10 20,8
Nguy cơ thấp và trung bình-thấp (0-2 điểm) chiếm 77,1%
Nguy cơ trung bình-cao và cao (> 2 điểm) chiếm 22,9%
Phân nhóm trung tâm mầm và không trung tâm mầm
Trong 48 bệnh nhân nghiên cứu có 2 trường hợp giải phẫu bệnh không phân nhóm theo trung tâm mầm/ không trung tâm mầm và đồng biểu hiện protein/ không đồng biểu hiện
Bảng 3.10: Phân nhóm trung tâm mầm và không trung tâm mầm của bệnh nhân nghiên cứu
Phân nhóm Số trường hợp Tỷ lệ (%)
Phân nhóm không trung tâm mầm chiếm tỷ lệ cao hơn phân nhóm trung tâm mầm
Phân nhóm đồng biểu hiện protein MYC và BCL2/BCL6 của ULBLLT
Bảng 3.11: Phân nhóm đồng biểu hiện protein MYC và BCL2/BCL6 của bệnh nhân nghiên cứu
Phân nhóm đồng biểu hiện
Số trường hợp Tỷ lệ (%)
Không có đồng biểu hiện 12 25,0
Bệnh nhân có đồng biểu hiện protein chiếm tỷ lệ cao 70,8%
Tỷ lệ tái sắp xếp gen MYC, BCL2, BCL6 của 39 bệnh nhân nghiên cứu
Sơ đồ 3.1: Tỷ lệ tái sắp xếp gen MYC BCL2, BCL6 của 39 bệnh nhân nghiên cứu
Tỷ lệ tái sắp xếp gen MYC cao nhất = 17,9% (7 TH)
Tỷ lệ tái sắp xếp cả hai gen MYC và BCL2/BCL6 = 5,1% (2 TH)
Không có TH tái sắp xếp cả ba gen MYC, BCL2 và BCL6
Tái sắp xếp gen MYC: 7 trường hợp
Tái sắp xếp gen BCL2: 4 trường hợp
Tái sắp xếp gen BCL6: 5 trường hợp
Tái sắp xếp hai gen
Tái sắp xếp hai gen MYC và BCL6:
3.1.2 Đặc điểm của phân nhóm tái sắp xếp gen MYC, BCL2, BCL6
Bảng 3.12: Đặc điểm của 39 trường hợp phân nhóm có và không tái sắp xếp gen MYC, BCL2, BCL6 Đặc điểm
Số trường hợp (%) Tái sắp xếp BCL2
Số trường hợp (%) Tái sắp xếp BCL6
Có Không Có Không Có Không
Số tổn thương ngoài hạch
- Nhận xét: Đặc điểm bệnh nhân có tái sắp xếp gen MYC, BCL2, BCL6 không khác biệt so với bệnh nhân không tái sắp xếp gen (kiểm định 2 , p > 0,05).
Kết quả điều trị của bệnh nhân ULATKH tế bào B lớn lan tỏa với CD20(+) bằng phác đồ R-CHOP và phân nhóm tái sắp xếp gen MYC, BCL2, BCL6
Bảng 3.13: Đặc điểm 2 trường hợp tái sắp xếp hai gen MYC và
BCL2/BCL6 Đặc điểm Trường hợp tái sắp xếp hai gen MYC và BCL2
Trường hợp tái sắp xếp hai gen MYC và BCL6
Số tổn thương ngoài hạch
CSTLQT Nguy cơ trung bình-thấp Nguy cơ thấp
Trung tâm mầm Không xếp loại
Biểu hiện protein tương ứng
3.2 Kết quả điều trị của bệnh nhân nghiên cứu và phân nhóm tái sắp xếp gen MYC, BCL2, BCL6
3.2.1.1 Tỷ lệ đáp ứng của 48 bệnh nhân nghiên cứu
Bảng 3.14: Phương pháp điều trị của bệnh nhân nghiên cứu
Phương pháp điều trị Số trường hợp Tỷ lệ (%)
- Nhận xét: Hóa trị là phương pháp điều trị chủ yếu (95,8%),
Số chu kỳ hóa trị
Bảng 3.15: Số chu kỳ hóa trị của bệnh nhân nghiên cứu
Số chu kỳ hóa trị Số trường hợp Tỷ lệ (%)
* Chú thích: bệnh nhân hóa trị < 6 chu kỳ do tử vong hoặc bệnh tiến triển
- Nhận xét: Đa số hóa trị đủ 6 chu kỳ (87,5%), còn lại hóa trị dưới 6 chu kỳ
Liều thực tế hóa trị
Bảng 3.16: Liều thực tế hóa trị của bệnh nhân nghiên cứu
Liều thực tế hóa trị Số trường hợp Tỷ lệ (%)
- Nhận xét: Đa số bệnh nhân có liều thực tế = 85-100% liều lý thuyết
37,5% bệnh nhân có giảm liều hóa trị
Đáp ứng sau 2 chu kỳ hóa trị
Sau 2 chu kỳ hóa trị, kết quả nghiên cứu cho thấy có 5 trường hợp đạt đáp ứng hoàn toàn (ĐUHT), chiếm 10,4% Ngoài ra, có 2 trường hợp đạt đáp ứng hoàn toàn không chắc chắn, tương đương 4,2% Đặc biệt, tỷ lệ đáp ứng một phần (ĐUMP) là 38 trường hợp, chiếm 79,1%.
Tỷ lệ ĐUHT chung = ĐUHT + ĐUHT không chắc chắn = 14,6%
Đáp ứng lúc kết thúc hóa trị (đáp ứng điều trị)
Trong nghiên cứu, bảng 3.18 thể hiện đáp ứng điều trị của bệnh nhân với các kết quả như sau: tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn (ĐUHT) đạt 66,6% với 32 trường hợp, đáp ứng hoàn toàn không chắc chắn chiếm 4,2% tương đương 2 trường hợp, và tỷ lệ đáp ứng một phần (ĐUMP) là 22,9% với 11 trường hợp.
Tỷ lệ ĐUHT chung = ĐUHT + ĐUHT không chắc chắn = 70,8%
Phân tích sự liên hệ giữa đáp ứng điều trị và kích thước tổn thương
Bảng 3.19: Sự liên hệ giữa đáp ứng điểu trị và kích thước tổn thương Đáp ứng
Thương ĐUHT + ĐUHT không chắc chắn
Kích thước tổn thương < 4 cm có tỷ lệ ĐUHT cao nhất, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (kiểm định 2 , p = 0,005)
Phân tích sự liên hệ giữa đáp ứng điểu trị và giai đoạn
Bảng 3.20: Sự liên hệ giữa đáp ứng điểu trị và giai đoạn Đáp ứng
Giai đoạn ĐUHT + ĐUHT không chắc chắn
Giai đoạn I-II có tỷ lệ ĐUHT cao hơn giai đoạn III-IV, sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê (kiểm định 2 , p = 0,25)
Phân tích sự liên hệ giữa đáp ứng điểu trị và Chỉ số tiên lƣợng quốc tế
Bảng 3.21: Sự liên hệ giữa đáp ứng điểu trị và Chỉ số tiên lượng quốc tế Đáp ứng
Nguy cơ ĐUHT + ĐUHT không chắc chắn
Nguy cơ càng cao thì tỷ lệ ĐUHT càng giảm, nhưng không có ý nghĩa thống kê (kiểm định 2 , p = 0,39)
Phân tích sự liên hệ giữa đáp ứng điều trị và liều thực tế hóa trị
Bảng 3.22: Sự liên hệ giữa đáp ứng điểu trị và liều thực tế hóa trị Đáp ứng
Liều thực tế ĐUHT + ĐUHT không chắc chắn
Tỷ lệ ĐUHT giảm khi liều thực tế < 100% liều, không có ý nghĩa thống kê (kiểm định 2 , p = 029)
3.2.1.2 Tỷ lệ đáp ứng của 39 bệnh nhân có kết quả FISH
Phân tích đáp ứng điều trị theo tái sắp xếp gen chung: 39 bệnh nhân kèm tái sắp xếp gen có thể chia làm ba nhóm theo bảng 3.23 dưới đây
Bảng 3.23: Đáp ứng điều trị của 39 bệnh nhân theo tái sắp xếp gen chung Đáp ứng
Tái sắp xếp gen: số trường hợp ĐUHT + ĐUHT không chắc chắn
Tỷ lệ ĐUHT của không tái sắp xếp > tái sắp xếp 1 gen> tái sắp xếp 2 gen, sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê (kiểm định 2 , p = 0,93)
Phân tích đáp ứng điều trị theo tái sắp xếp gen MYC, BCL2 BCL6
Bảng 3.24: Đáp ứng điểu trị theo tái sắp xếp gen MYC, BCL2, BCL6 Đáp ứng
Tái sắp xếp ĐUHT + ĐUHT không chắc chắn
Tỷ lệ ĐUHT cho thấy sự tái sắp xếp gen MYC, BCL2 và BCL6 không có sự khác biệt thống kê so với nhóm không có tái sắp xếp các gen này, với p > 0,05 theo kiểm định 2.
3.2.2 Tỷ lệ sống thêm không tiến triển và sống thêm toàn bộ 3 năm
3.2.2.1 Tỷ lệ sống thẻm không tiến triển (STKTT) 3 năm
Toàn bộ bệnh nhân nghiên cứu
Số bệnh nhân (không tiến triển):
Biểu đồ 3.4: Đường Kaplan-Meier biểu diễn STKTT của 48 bệnh nhân nghiên cứu
Thời gian STKTT trung bình = 35,4 tháng (95% khoảng tin cậy: 30,5-40,4) Ước tính tỷ lệ STKTT 3 năm = 68,6%
Bệnh nhân phân nhóm theo tái sắp xếp gen MYC, gen BCL2
Tỷ lệ STKTT 3 năm: có tái sắp xếp MYC = 42% < không tái sắp xếp MYC = 74,9% Sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê (kiểm định Log Rank: p = 0,08)
Tỷ lệ STKTT 3 năm: có tái sắp xếp BCL2 = 25% < không tái sắp xếp BCL2 = 74,2% Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (kiểm định Log Rank: p = 0,04)
Có tái sắp xếp MYC p = 0,08
Không tái sắp xếp MYC
Có tái sắp xếp MYC p = 0,08
Biểu đồ 3.5: Đường Kaplan-Meier biểu diễn STKTT của 39 bệnh nhân phân nhóm theo tái sắp xếp gen MYC
Không tái sắp xếp BCL2
Có tái sắp xếp BCL2 p = 0,04
Biểu đồ 3.6: Đường Kaplan-Meier biểu diễn STKTT của 39 bệnh nhân phân nhóm theo tái sắp xếp gen BCL2
Bệnh nhân phân nhóm theo tái sắp xếp gen BCL6, hai gen MYC và BCL2/BCL6
Tỷ lệ sống sót toàn bộ trong 3 năm đối với bệnh nhân có tái sắp xếp gen BCL6 đạt 80%, trong khi tỷ lệ này ở nhóm không tái sắp xếp BCL6 là 67,4% Điều này trái ngược với các yếu tố MYC và BCL2 Tuy nhiên, sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê với giá trị p = 0,61 theo kiểm định Log Rank.
Tỷ lệ STKTT 3 năm: có tái sắp xếp hai gen= 50% < không tái sắp xếp hai gen = 70,1% Sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê (kiểm định Log Rank: p = 0,54)
* Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến sống thêm không tiến triển (STKTT) của 48 bệnh nhân nghiên cứu
Không tái sắp xếp BCL6 p = 0,61
Không tái sắp xếp hai gen
Có tái sắp xếp BCL6
Biểu đồ 3.7: Đường Kaplan-Meier biểu diễn STKTT của 39 bệnh nhân phân nhóm theo tái sắp xếp gen BCL6
Có tái sắp xếp hai gen p = 0,54
Biểu đồ 3.8: Đường Kaplan-Meier biểu diễn STKTT của 39 bệnh nhân phân nhóm theo tái sắp xếp hai gen MYC và BCL2/BCL6
STKTT theo một số đặc điểm lâm sàng
Bảng 3.25: Sự liên hệ giữa một số đặc điểm lâm sàng và STKTT
Thời gian STKTT trung bình tháng (95% khoảng tin cậy)
Trong các yếu tố đã đề cập, triệu chứng B, tổn thương tủy xương và tổn thương ngoài hạch từ hai vị trí trở lên có tác động tiêu cực đến thời gian sống trung bình, với ý nghĩa thống kê rõ ràng (kiểm định Log Rank: p < 0,05).
STKTT theo giai đoạn, LDH máu, Chỉ số tiên lƣợng quốc tế (CSTLQT), phương pháp điều trị, liều thực tế hóa trị
Bảng 3.26: Sự liên hệ giữa một số yếu tố tiên lượng, phương pháp điều trị, liều thực tế hóa trị và STKTT
Thời gian STKTT trung bình tháng (95% khoảng tin cậy)
Hóa trị (46) Không tính được STKTT trung bình, ước tính STKTT 3 năm = 67,3%
Không tính được STKTT trung bình, ước tính STKTT 3 năm = 100%
Liều thực tế hóa trị (48)
LDH máu tăng trước điều trị là yếu tố có ảnh hưởng tiêu cực đến thời gian sống thêm trung bình, với ý nghĩa thống kê rõ ràng (kiểm định Log Rank: p < 0,05).
STKTT theo các yếu tố sinh học
Bảng 3.27: Sự liên hệ giữa các yếu tố sinh học và STKTT
Thời gian STKTT trung bình - tháng
Phân nhóm đồng biểu hiện protein
Phân nhóm theo tái sắp xếp gen
Có tái sắp xếp MYC
Phân nhóm theo tái sắp xếp gen
Có tái sắp xếp BCL2
Phân nhóm theo tái sắp xếp gen
Có tái sắp xếp BCL6
Phân nhóm theo tái sắp xếp hai gen MYC và
Có tái sắp xếp hai gen
0,54 Không tái sắp xếp hai gen (37)
Tái sắp xếp gen BCL2 là một trong những yếu tố sinh học ảnh hưởng tiêu cực đến thời gian sống trung bình, với ý nghĩa thống kê rõ ràng (kiểm định Log Rank: p < 0,05).
Phân tích đơn biến các yếu tố ảnh hưởng STKTT có ý nghĩa thống kê được tóm tắt theo bảng 3.28 dưới đây
Bảng 3.28: Phân tích đơn biến các yếu tố ảnh hưởng STKTT có ý nghĩa
Phân tầng: số trường hợp
Thời gian STKTT trung bình
≥ 2 vị trí (nguy cơ xấu): 4
Tái sắp xếp gen BCL2
Phân tích đơn biến chỉ ra năm yếu tố tiên lượng xấu trong nghiên cứu, bao gồm triệu chứng B, tổn thương tủy xương, tổn thương ngoài hạch tại hai vị trí trở lên, LDH máu tăng và sự tái sắp xếp gen BCL2 Những yếu tố này có ảnh hưởng đáng kể đến sự sống còn của bệnh nhân, với kết quả kiểm định Log Rank cho thấy p < 0,05.
Phân tích đa biến được thực hiện để xác định các yếu tố tiên lượng kiểu mẫu ảnh hưởng đến sự sống còn của bệnh nhân Nghiên cứu tập trung vào năm yếu tố tiên lượng xấu có ý nghĩa, nhằm làm rõ mối liên hệ giữa chúng và tình trạng sức khỏe của bệnh nhân.
Bảng 3.29: Phân tích đa biến hồi qui Cox năm yếu tố trước điều trị ảnh hưởng STKTT
Yếu tố nguy cơ xấu Tỷ số nguy cơ
Tổn thương ngoài hạch ≥ 2 vị trí 2,746 (0,416-16,103) 0,294
Có tái sắp xếp gen BCL2 0,240 (0,051-1,131) 0,071
Phân tích đa biến hồi qui Cox cho thấy không có yếu tố nào kết hợp có ý nghĩa với giảm STKTT của bệnh nhân nghiên cứu (p > 0,05)
3.2.2.2 Tỷ lệ sống thêm toàn bộ (STTB) 3 năm
Toàn bộ bệnh nhân nghiên cứu
Số bệnh nhân (còn sống/ bị kiểm duyệt):
Biểu đồ 3.9: Đường Kaplan-Meier biểu diễn STTB của bệnh nhân nghiên cứu
Thời gian STTB trung bình = 39,0 tháng (95% khoảng tin cậy: 34,7-43,2) Ước tính tỷ lệ STTB 3 năm = 77%
Tỷ lệ tử vong = 11/48 = 22,9% (trung vị theo dõi 40 tháng)
Bệnh nhân phân nhóm theo tái sắp xếp gen MYC, gen BCL2
Tỷ lệ STTB 3 năm: có tái sắp xếp MYC = 42,9% < không tái sắp xếp MYC = 87,5% Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (kiểm định Log Rank: p = 0,007)
Tỷ lệ STTB 3 năm: có tái sắp xếp BCL2 = 50% < không tái sắp xếp BCL2 = 82,9% Sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê (kiểm định Log Rank: p = 0,07)
Không tái sắp xếp MYC
Có tái sắp xếp MYC p = 0,007
Không tái sắp xếp BCL2
Biểu đồ 3.10: Đường Kaplan-Meier biểu diễn STTB của 39 bệnh nhân phân nhóm theo tái sắp xếp gen
Có tái sắp xếp BCL2 p = 0,07
Biểu đồ 3.11: Đường Kaplan-Meier biểu diễn STTB của 39 bệnh nhân phân nhóm theo tái sắp xếp gen BCL2
Bệnh nhân phân nhóm theo tái sắp xếp gen BCL6, hai gen MYC và BCL2/BCL6
Tỷ lệ STTB 3 năm: có tái sắp xếp gen BCL6 = 80% > không tái sắp xếp BCL6 = 79,4% Sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê (kiểm định Log Rank: p
Tỷ lệ STTB 3 năm: tái sắp xếp hai gen = 50% < tái sắp xếp hai gen = 81,1%
Sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê (kiểm định Log Rank: p = 0,23)
Không tái sắp xếp BCL6
Có tái sắp xếp BCL6 p = 0,96
Không tái sắp xếp hai gen
Có tái sắp xếp hai gen
Biểu đồ 3.12: Đường Kaplan-Meier biểu diễn STTB của 39 bệnh nhân phân nhóm theo tái sắp xếp gen
Biểu đồ 3.13: Đường Kaplan-Meier biểu diễn STTB của 39 bệnh nhân phân nhóm theo tái sắp xếp hai gen MYC và BCL2/BCL6
* Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến sống thêm toàn bộ (STTB) của 48 bệnh nhân nghiên cứu
STTB theo một số đặc điểm lâm sàng:
Bảng 3.30: Sự liên hệ giữa một số đặc điểm lâm sàng và STTB
Thời gian STTB trung bình tháng (95% khoảng tin cậy)
Trong số các yếu tố đã đề cập, triệu chứng B và tổn thương tủy xương là hai yếu tố có ảnh hưởng tiêu cực đến thời gian sống thêm trung bình, với ý nghĩa thống kê rõ ràng (kiểm định Log Rank: p < 0,05).
STTB theo giai đoạn, LDH máu, Chỉ số tiên lƣợng quốc tế (CSTLQT), phương pháp điều trị, liều thực tế hóa trị
Bảng 3.31: Sự liên hệ giữa một số yếu tố tiên lượng, phương pháp điều trị, liều thực tế hóa trị và STTB
Thời gian STTB trung bình tháng (95% khoảng tin cậy)
Hóa trị (46) Không tính được STTB trung bình, ước tính STTB 3 năm = 76,1%
Không tính được STTB trung bình, ước tính STTB 3 năm = 100%
Liều thực tế hóa trị (48)
LDH máu tăng trước điều trị là yếu tố có ảnh hưởng tiêu cực đến thời gian sống thêm trung bình, với ý nghĩa thống kê rõ ràng (kiểm định Log Rank: p < 0,05).
STTB theo các yếu tố sinh học
Bảng 3.32: Sự liên hệ giữa các yếu tố sinh học và STTB
Thời gian STTB trung bình - tháng
Phân nhóm đồng biểu hiện protein MYC và BCL2/
Phân nhóm theo tái sắp xếp gen MYC (39 )
Có tái sắp xếp MYC
Phân nhóm theo tái sắp xếp gen BCL2 (39)
Có tái sắp xếp BCL2 (4) 24,7 (10,6-38,8)
Phân nhóm theo tái sắp xếp gen BCL6 (39)
Có tái sắp xếp BCL6 (5) 38,4 (28,5-48,2)
Phân nhóm theo tái sắp xếp hai gen MYC và BCL2/
Có tái sắp xếp hai gen
0,23 Không tái sắp xếp hai gen (37)
Trong các yếu tố kể trên, có tái sắp xếp MYC là yếu tố ảnh hưởng xấu đến thời gian STTB trung bình có ý nghĩa (kiểm định Log Rank: p < 0,05)
Phân tích đơn biến các yếu tố ảnh hưởng đến STTB có ý nghĩa thống kê được tóm tắt theo bảng 3.33 dưới đây
Bảng 3.33: Phân tích đơn biến các yếu tố ảnh hưởng STTB có ý nghĩa
Phân tầng: số trường hợp
Thời gian STTB trung bình (tháng)
Tái sắp xếp gen MYC
Phân tích đơn biến cho thấy bốn yếu tố tiên lượng xấu có ý nghĩa thống kê đối với STTB của bệnh nhân nghiên cứu, bao gồm triệu chứng B, tổn thương tủy xương, tăng LDH máu và tái sắp xếp gen MYC (kiểm định Log Rank: p < 0,05).
Phân tích đa biến là một phương pháp quan trọng để xác định bốn yếu tố tiên lượng xấu có ý nghĩa, từ đó giúp nhận diện các yếu tố tiên lượng kiểu mẫu ảnh hưởng đến sự sống còn của bệnh nhân trong nghiên cứu này.
Bảng 3.34: Phân tích đa biến hồi qui Cox bốn yếu tố trước điều trị ảnh hưởng STTB
Yếu tố nguy cơ xấu Tỷ số nguy cơ 95% khoảng tin cậy
Có tái sắp xếp gen MYC 0,024 0,002-0,340 0,006
Phân tích đa biến hồi quy Cox chỉ ra rằng ba yếu tố quan trọng liên quan đến việc giảm STTB ở bệnh nhân bao gồm: sự xuất hiện triệu chứng B, mức LDH trong máu tăng cao và sự tái sắp xếp gen MYC, với giá trị p < 0,05.
3.2.3 Tác dụng phụ của hóa trị ở bệnh nhân nghiên cứu
3.2.3.1 Tác dụng phụ trong khi truyền
Bảng 3.35: Tác dụng phụ trong khi truyền của bệnh nhân nghiên cứu
Biến cố bất lợi Chu kỳ
Số trường hợp/ tổng số bệnh nhân
1/42 (2,4) Đau nhẹ tại chỗ tiêm
*Chú thích: Tổng số bệnh nhân thay đổi theo số thứ tự chu kỳ hóa trị; chu kỳ
1 có 48 bệnh nhân; chu kỳ 2 có 47 bệnh nhân; chu kỳ 3 có 46 bệnh nhân; chu kỳ 4 có 45 bệnh nhân; chu kỳ 5 có 44 bệnh nhân; chu kỳ 6 có 42 bệnh nhân
Trong quá trình truyền, phản ứng xảy ra chủ yếu ở chu kỳ 1, với hai triệu chứng phổ biến là sốt và buồn nôn nhẹ, chiếm tỷ lệ trên 10%.
3.2.3.2 Tác dụng phụ huyết học
Bảng 3.36: Tác dụng phụ huyết học của bệnh nhân nghiên cứu
Biến cố bất lợi Phân độ Tổng số bệnh nhân (n = 48)
(Giá trị bình thường = độ 0) Số trường hợp Tỷ lệ (%)
Giảm bạch cầu hạt Độ 0-1 22 45,8
BÀN LUẬN
Một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân ULATKH tế bào B lớn lan tỏa với CD20(+) điều trị bằng phác đồ R-CHOP
tế bào B lớn lan tỏa với CD20(+) điều trị bằng phác đồ R-CHOP
4.1.1 Đặc điểm của bệnh nhân nghiên cứu
Biểu đồ 3.1 cho thấy trong tổng số 48 bệnh nhân, có 27 nam (56,3%) và 21 nữ (43,7%), với tỷ lệ nam: nữ là 1,3:1, cho thấy nam giới thường gặp nhiều hơn nữ Kết quả này tương đồng với các nghiên cứu quốc tế và gần giống với nghiên cứu trong nước.
+ Theo Armitage J.O (2010): trong ULBLLT, nam nhiều hơn nữ 5 Tương tự, theo Kuma V và cộng sự (2018): tỷ lệ nam:nữ = 1,5-1,6 83 Theo Shi Y và cộng sự (2019): tỷ lệ nam:nữ = 1,27:1 84
Theo nghiên cứu của Nguyễn Tuyết Mai (2013) tại Bệnh viện K, trong số 55 trường hợp ULATKH tế bào B điều trị bằng phác đồ R-CHOP, tỷ lệ nam giới chiếm 50,9% và nữ giới chiếm 49,1%, với tỷ lệ nam:nữ là 1,03:1.
K (2006) thực hiện trên 64 bệnh nhân u lymphô ác tính không Hodgkin (ULATKH) thể tế bào B lớn lan tỏa điều trị CHOP kết hợp với xạ trị, tỷ lệ nam:nữ = 1:1 16
Bảng 4.1: Kết quả tỷ lệ nam:nữ theo các nghiên cứu
Nghiên cứu Tỷ lệ nam : nữ
Biểu đồ 3.2 cho thấy nhóm tuổi 60-69 chiếm tỷ lệ cao nhất với 35,4%, trong khi nhóm dưới 60 tuổi chiếm 60,4%, nhiều hơn so với nhóm trên 60 tuổi với 39,6% Tuổi trung bình trong nghiên cứu là 52,7 ± 13,6 tuổi, với tuổi trung vị là 56,5 tuổi (dao động từ 17 đến 73 tuổi) Kết quả này gần tương đồng với các nghiên cứu quốc tế, như nghiên cứu của Shi Y và cộng sự (2019) với tuổi trung vị 57 tuổi (dao động 7,85 tuổi) và nghiên cứu của Ting C.Y và cộng sự (2019) với tuổi trung bình 54,1 ± 14,6 tuổi.
Tuổi trung bình của bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi là 52,7 tuổi, cao hơn so với các nghiên cứu khác tại Việt Nam, chẳng hạn như nghiên cứu của Bệnh viện K năm 2006 với tuổi trung bình 48,16 tuổi Sự khác biệt này có thể do cỡ mẫu và tiêu chuẩn chọn bệnh nhân khác nhau giữa các nghiên cứu Tương tự, nghiên cứu của Nguyễn Tuyết Mai năm 2013 ghi nhận tuổi trung bình là 46,8 tuổi, với nhiều bệnh nhân dưới 60 tuổi hơn (81,8% so với 60,4% trong nghiên cứu của chúng tôi), dẫn đến tuổi trung bình thấp hơn.
Trong nghiên cứu của chúng tôi, việc so sánh tuổi trung bình theo giới của bệnh nhân bằng phép kiểm t-Student cho thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm (p > 0,05).
Bảng 4.2: So sánh tuổi trung bình theo giới của bệnh nhân nghiên cứu
Tuổi trung bình Độ lệch chuẩn
Sự khác biệt tuổi trung bình giữa hai nhóm
(giả định phương sai bằng nhau)
Hạch ngoại vi lớn là triệu chứng đầu tiên thường gặp ở 87,5% bệnh nhân, trong khi các triệu chứng khác như sốt, nuốt vướng do amiđan to hoặc đau bụng do hạch ổ bụng lớn chèn ép chỉ xuất hiện ở 12,5% Theo y văn, hạch ngoại vi lớn giúp người bệnh phát hiện bệnh sớm và kịp thời đến bác sĩ để khám.
Kết quả này của chúng tôi phù hợp với các tác giả Armitage 5 , cao hơn
Theo nghiên cứu của Phạm Thị Quế, triệu chứng đầu tiên thường gặp là hạch ngoại vi lớn (49,1%), tiếp theo là đau bụng (20%), amiđan to (5,4%) và các triệu chứng khác (25,5%) Sự khác biệt với kết quả nghiên cứu của chúng tôi nằm ở việc tác giả trong nước lựa chọn đối tượng nghiên cứu là ULATKH tế bào B, CD20(+).
Thời gian khởi phát bệnh
Hơn 2/3 bệnh nhân (70,8%) nghiên cứu có thời gian khởi bệnh ngắn từ 1-3 tháng, số còn lại có thời gian khởi bệnh > 3 tháng Phù hợp với y văn:
ULBLLT là loại u lympho tiến triển nhanh (aggressive lymphoma), với khoảng 60% bệnh nhân đã ở giai đoạn III-IV khi được chẩn đoán Điều này dẫn đến việc bệnh nhân thường tìm kiếm sự chăm sóc y tế sớm hơn so với các loại u lympho khác, như u lympho tiến triển chậm (indolent lymphoma) hoặc u lympho Hodgkin.
Thời gian khởi phát bệnh theo tác giả Phạm Thị Quế: 1-3 tháng (89,7%);
> 3-6 tháng (6,9%); > 6 tháng (3,4%) 17 Sự khác biệt do có sự khác về đối tƣợng nghiên cứu nhƣ đã lý luận ở trên
Tỷ lệ bệnh nhân mắc triệu chứng B đạt 31,3%, tương ứng với 15 trong tổng số 48 trường hợp Triệu chứng B bao gồm một trong ba dấu hiệu: sốt, sụt cân hoặc đổ mồ hôi đêm.
Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy tỷ lệ có triệu chứng B là 39% theo Colomo và cộng sự (2003) và 30% theo Armitage J.O (2010), cao hơn so với tỷ lệ 16,4% được ghi nhận bởi Nguyễn Tuyết Mai (2013) Sự chênh lệch này có thể do nghiên cứu của N.T.Mai chỉ bao gồm 55 bệnh nhân u lympho ác tính không Hodgkin tế bào B, trong đó có 47 trường hợp độ ác cao và 8 trường hợp độ ác thấp, dẫn đến tỷ lệ bệnh nhân có triệu chứng B thấp hơn.
Trong tổng số 48 bệnh nhân, tổn thương hạch xuất hiện ở 42 trường hợp, trong khi tổn thương ngoài hạch ghi nhận ở 23 trường hợp Chúng tôi không tính tỷ lệ riêng cho từng loại tổn thương vì một bệnh nhân có thể mắc cả tổn thương hạch lẫn ngoài hạch Do đó, tổng tỷ lệ phần trăm của tổn thương hạch và ngoài hạch vượt quá 100%.
Theo biểu đồ 3.3, tỷ lệ xuất hiện các tổn thương hạch giảm dần với hạch cổ chiếm 87,5%, tiếp theo là hạch nách 47,9%, hạch ổ bụng 43,8%, hạch bẹn 25% và hạch trung thất 22,9% Điều này cho thấy hạch cổ là vị trí tổn thương hạch phổ biến nhất trong lâm sàng.
Kết quả này của chúng tôi phù hợp với Phạm Thị Quế: hạch cổ thường gặp nhất, chiếm 60% - hạch ổ bụng 34,5% - hạch bẹn 18,5% - hạch nách 14,5% - hạch trung thất 9,1% 17
Vòng Waldeyer là vị trí tổn thương phổ biến nhất, chiếm 52,2%, tiếp theo là tổn thương đường tiêu hóa với tỷ lệ 30,4%, trong đó dạ dày chiếm 17,4%, đại tràng 8,7% và ruột non 4,3% Các tổn thương khác ít gặp hơn, bao gồm lách, gan, phổi và tủy xương, mỗi loại chiếm 4,3%.
Kết quả này của chúng tôi phù hợp với nghiên cứu của Bệnh viện K
Năm 2006, tổn thương amiđan và đường tiêu hóa được xác định là hai vị trí ngoài hạch phổ biến nhất, tuy nhiên, nghiên cứu của chúng tôi cho thấy kết quả khác với nghiên cứu của Shi Y và cộng sự (2019), trong đó hạch lympho chiếm tỷ lệ cao nhất (64,8%), tiếp theo là vòng Waldeyer (19,7%), tuyến ức (12,8%) và lách (2,7%) Về vị trí nguyên phát ngoài hạch, dạ dày (22,4%) và ruột non (16%) là những vị trí thường gặp Sự khác biệt này có thể do cách phân loại bệnh theo hệ thống Ann Arbor-1971 và Lugano 2014 Tỷ lệ tổn thương tủy xương trong nghiên cứu của chúng tôi chỉ đạt 4,3%, thấp hơn so với 15% của Stephen và cộng sự (2017), do chúng tôi chỉ thực hiện sinh thiết tủy trong những trường hợp nghi ngờ Theo Armitage, tổn thương tủy xương chủ yếu là các tế bào lymphocyte, và việc sinh thiết tủy là cần thiết để đánh giá chính xác tỷ lệ tế bào u lymphô xâm nhập Việc không thực hiện chụp PET/CT cũng là một hạn chế trong nghiên cứu này, vì nó có thể cung cấp thông tin chính xác hơn về tổn thương tủy xương và đánh giá đáp ứng điều trị.
Theo các khuyến cáo điều trị hiện tại, bệnh nhân thường gặp tổn thương có kích thước dưới 4 cm (chiếm 83,3%) Tổn thương có kích thước từ 4-7,5 cm chỉ chiếm 8,3%, tương tự như tổn thương lớn hơn 7,5 cm cũng chỉ chiếm 8,3% Tổn thương trên 7,5 cm được xem là tổn thương kích thước lớn.
Kết quả điều trị của bệnh nhân nghiên cứu và phân nhóm tái sắp xếp
4.2.1 Tỷ lệ đáp ứng của bệnh nhân nghiên cứu và phân nhóm tái sắp xếp gen MYC, BCL2, BCL6
4.2.1.1 Tỷ lệ đáp ứng của bệnh nhân nghiên cứu
Hóa trị là phương pháp điều trị chính, chiếm 95,8% với 46 trường hợp, trong khi hóa trị kết hợp xạ trị chỉ ghi nhận 2 trường hợp, tương đương 4,2%.
Giai đoạn bệnh GĐ sớm I-II với hạch cổ lớn hơn 7,5 cm sau 6 chu kỳ hóa trị đạt ĐUMP, tiếp tục được chỉ định xạ trị vào hạch cổ với tổng liều 40 Gy, phân liều 2 Gy Việc này phù hợp với hướng dẫn điều trị của Mạng lưới hiểu biết ung thư toàn diện quốc gia Hoa Kỳ.
Số chu kỳ hóa trị
Trong nghiên cứu, có 42 bệnh nhân hoàn thành đủ 6 chu kỳ hóa trị, chiếm 87,5%, trong khi 6 bệnh nhân chỉ hoàn thành dưới 6 chu kỳ, tương đương 12,5% Một hạn chế của đề tài là không đạt được 100% bệnh nhân hoàn thành 6 chu kỳ như dự kiến ban đầu, do một số bệnh nhân tử vong liên quan đến điều trị hoặc bệnh tiến triển Tuy nhiên, việc loại bỏ những trường hợp này sẽ làm giảm cỡ mẫu, dẫn đến khó khăn trong việc đạt được ý nghĩa thống kê.
Liều thực tế hóa trị Đa số bệnh nhân có liều thực tế = 85-100% liều lý thuyết (87,5%), số còn lại có có liều thực tế = 75-80% liều lý thuyết (12,5%)
Liều hóa trị thực tế mà nghiên cứu của chúng tôi đề cập chủ yếu là liều ở chu kỳ đầu tiên, được xác định dựa trên các tiêu chuẩn cụ thể, đặc biệt là đối với bệnh nhân trẻ.
Đối với bệnh nhân dưới 60 tuổi có KPS 100, nên áp dụng 100% liều điều trị Bệnh nhân trẻ có KPS 80-90 hoặc người già từ 60-70 tuổi nên dùng 90% liều, nhưng nếu có bệnh lý nội khoa đi kèm, liều giảm xuống còn 85% Đối với bệnh nhân trên 70-75 tuổi thường có bệnh lý nội khoa, liều được khuyến nghị là 75-80% Những tiêu chuẩn này được xây dựng dựa trên Tóm tắt liệu trình điều trị u lympho với R-CHOP tại Trung tâm Ung thư British Columbia của Connors J (2006) và bản cập nhật của Sehn LH (2021) Một số bệnh nhân có thể giảm liều hóa trị từ chu kỳ 2 trở đi do độc tính, và % liều thực tế cũng tuân theo các tiêu chuẩn trong hai hướng dẫn này.
Đáp ứng sau 2 chu kỳ hóa trị
- Tỷ lệ ĐUHT chung (ĐUHT + ĐUHT không chắn chằn) = 14,6%
Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ đạt 93,7%, bao gồm tỷ lệ ĐUHT chung và tỷ lệ ĐUMP Tuy nhiên, tỷ lệ ĐUHT thấp và ĐUMP cao có thể do chúng tôi chỉ sử dụng siêu âm hoặc CT scan để đánh giá đáp ứng, mà không áp dụng PET/CT Điều này dẫn đến khả năng những tổn thương vẫn còn hiện diện trên CT scan nhưng lại được đánh giá là ĐUHT theo thang điểm Deauville 1 hoặc 2 trên PET/CT Đây là một trong những hạn chế của nghiên cứu này.
Các tác giả nước ngoài đã sử dụng PET để đánh giá đáp ứng của ULBLLT vào giữa thời gian điều trị (sau 2-3 chu kỳ) nhằm mục đích dự đoán kết quả Một nghiên cứu so sánh giữa PET âm tính sau 2 chu kỳ và PET dương tính cho thấy kết quả tốt hơn với tỷ lệ ĐUHT đạt 97,3% so với 33,3%, tỷ lệ sống còn 3 năm (STKTT 3 năm) đạt 75,8% so với 38,2%, và tỷ lệ sống còn không bệnh (STTB 3 năm) đạt 93,5% so với 55,6%.
Đáp ứng lúc kết thúc hóa trị (đáp ứng điều trị)
- Tỷ lệ ĐUHT chung (ĐUHT + ĐUHT không chắn chằn) = 70,8%
- Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ = tỷ lệ ĐUHT chung + tỷ lệ ĐUMP = 93,7%
So sánh giữa đáp ứng lúc kết thúc điều trị và đáp ứng sau 2 chu kỳ hóa trị cho thấy tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn (ĐUHT) tăng lên trong khi tỷ lệ đáp ứng một phần (ĐUMP) giảm, trong khi đáp ứng toàn bộ không thay đổi Điều này chỉ ra rằng bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi có xu hướng đạt được ĐUHT cao hơn khi gần hoặc hoàn thành 6 chu kỳ hóa trị, do một số trường hợp đạt ĐUMP đã chuyển đổi thành ĐUHT.
Kết quả tỷ lệ đáp ứng điều trị (ĐUHT) 70,8% trong nghiên cứu của chúng tôi gần tương đồng với các nghiên cứu quốc tế sử dụng phác đồ RCHOP, như nghiên cứu LNH98-5 (ĐUHT 75%) và LNH-03-6B (ĐUHT 74%), nhưng thấp hơn so với các nghiên cứu trong nước (ĐUHT > 90%) Sự khác biệt này có thể do đối tượng nghiên cứu khác nhau, khi các nghiên cứu trong nước thường bao gồm cả độ mô học thấp và cao, cũng như cách đánh giá đáp ứng điều trị Nghiên cứu của chúng tôi tách riêng ĐUHT không chắc chắn, trong khi các tác giả trong nước không thực hiện điều này.
So sánh tỷ lệ ĐUHT trong nghiên cứu chúng tôi với các tác giả trong và ngoài nước được tóm tắt trong bảng 4.6 dưới đây
Bảng 4.6: So sánh tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn (ĐUHT) trong các nghiên cứu
Nghiên cứu/ tác giả (năm) Phác đồ
(ĐUHT + ĐUHT không chắc chắn)
Hóa trị phối hợp với xạ trị có thể làm tăng tỷ lệ ĐUHT ở bệnh nhân ULBLLT, đặc biệt là trong các trường hợp có hạch kích thước lớn Cụ thể, trong hai trường hợp được điều trị bằng 6 chu kỳ hóa trị kết hợp với xạ trị, tỷ lệ ĐUHT tăng từ 70,8% trước xạ lên 75% sau xạ, tương ứng với mức tăng 4,2% Kết quả này tương đồng với nghiên cứu của Bệnh viện K (2006), cho thấy hóa trị kết hợp với xạ trị nâng tỷ lệ ĐUHT từ 87,5% lên 90,6%, tức tăng thêm 3,1% Do đó, việc áp dụng hóa trị phối hợp xạ trị là cần thiết cho bệnh nhân giai đoạn sớm có tổn thương kích thước lớn, nhằm cải thiện tỷ lệ ĐUHT của ULBLLT.
Phân tích sự liên hệ giữa đáp ứng điểu trị và kích thước tổn thương
Tỷ lệ ĐUHT cao nhất được ghi nhận ở kích thước tổn thương < 4 cm, đạt 91,2%, trong khi tỷ lệ này giảm rõ rệt khi kích thước tổn thương tăng lên > 4-7,5 cm hoặc > 7,5 cm với p = 0,005 Kết quả này tương đồng với nghiên cứu của Vũ Hồng Thăng (2008), cho thấy tỷ lệ ĐUHT là 91,9% với tổn thương < 10 cm và 75,9% với tổn thương ≥ 10 cm Tương tự, Nguyễn Tuyết Mai (2013) báo cáo tỷ lệ ĐUHT là 95,9% cho tổn thương < 10 cm và 66,7% cho tổn thương ≥ 10 cm.
Phân tích sự liên hệ giữa đáp ứng điểu trị và giai đoạn
Tỷ lệ ĐUHT chung ở GĐ I-II đạt 64,7%, cao hơn 35,3% ở GĐ III-IV, nhưng sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê với p > 0,05 Kết quả này tương đồng với nghiên cứu của Vũ Hồng Thăng (2008), cho thấy tỷ lệ ĐUHT ở GĐ I-II là 87,8% so với 80% ở GĐ III-IV, và nghiên cứu của Nguyễn Tuyết Mai (2013) với tỷ lệ ĐUHT 96,6% ở GĐ I-II so với 88,7% ở GĐ III-IV, cũng với p > 0,05.
Phân tích sự liên hệ giữa đáp ứng điểu trị và Chỉ số tiên lƣợng quốc tế
Tỷ lệ ĐUHT giảm theo mức độ nguy cơ, cụ thể là 58,8% ở nguy cơ thấp, 23,5% ở nguy cơ trung bình-thấp, 14,7% ở nguy cơ trung bình-cao và 2,9% ở nguy cơ cao, tuy nhiên sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê với p > 0,05 Theo y văn, khi số nguy cơ tăng thì tỷ lệ ĐUHT cũng giảm với phác đồ CHOP 44.
Một nghiên cứu về phác đồ RCHOP chỉ ra rằng các nhóm nguy cơ không ảnh hưởng đến tỷ lệ ĐUHT, nhưng có tác động đến các chỉ số sống thêm không biến cố, sống thêm không tiến triển và sống thêm toàn bộ (STTB) trong vòng 3 năm Cụ thể, tỷ lệ STTB được ghi nhận là
3 năm: 91% (nguy cơ thấp), 81% (nguy cơ trung bình-thấp), 65% (nguy cơ trung bình-cao) và 59% (nguy cơ cao) 58
Phân tích sự liên hệ giữa đáp ứng điều trị và liều thực tế hóa trị
Tỷ lệ ĐUHT giảm khi liều thực tế hóa trị giảm so với liều lý thuyết, cụ thể là 64,7% với 100% liều lý thuyết, 26,5% với 85-95% liều lý thuyết, và 8,8% với 75-80% liều lý thuyết, mặc dù sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê với p > 0,05 Việc giảm liều ở đây liên quan đến cả ba thuốc doxorubicin, cyclophosphamide và vincristine Theo tài liệu, việc giảm liều lý thuyết hóa trị không ảnh hưởng đến tỷ lệ đáp ứng nhưng lại làm giảm thời gian sống thêm toàn bộ của bệnh nhân.