TỔNG QUAN
Dịch tễ học và sinh bệnh học
Ung thư đại trực tràng, trong đó khoảng 30% là ung thư trực tràng, là loại ung thư phổ biến thứ ba ở nam giới và thứ hai ở nữ giới trên toàn cầu Theo báo cáo GLOBOCAN năm 2018, có khoảng 1,8 triệu ca mắc mới và gần 861.000 ca tử vong do bệnh này, với tỷ lệ mắc cao hơn đáng kể ở nam so với nữ.
Tỷ lệ mắc ung thư đại trực tràng (UTĐTT) có sự chênh lệch lớn giữa các khu vực, với mức cao nhất tại Châu Úc, Châu Âu và Bắc Mỹ, trong khi Châu Phi và Nam Trung Á ghi nhận tỷ lệ thấp nhất Sự khác biệt này có thể do chế độ ăn uống, môi trường và yếu tố di truyền Ngoài ra, tình trạng kinh tế xã hội thấp cũng làm tăng nguy cơ mắc UTĐTT, với nguy cơ cao hơn 30% ở nhóm có điều kiện kinh tế xã hội kém nhất so với nhóm có điều kiện tốt nhất Các yếu tố như ít vận động, chế độ ăn uống không lành mạnh và béo phì cũng góp phần làm tăng nguy cơ Tại Mỹ, tỷ lệ mắc UTĐTT đã giảm khoảng 2% mỗi năm, trong khi ở nhiều nước phương Tây khác, tỷ lệ này ổn định hoặc tăng nhẹ Ngược lại, một số khu vực trước đây có tỷ lệ thấp như Tây Ban Nha và một số nước Đông Á, Đông Âu đang ghi nhận sự gia tăng nhanh chóng trong tỷ lệ mắc bệnh.
Tuổi tác là yếu tố nguy cơ chính đối với ung thư đại trực tràng không di truyền, với tỷ lệ mắc bệnh bắt đầu tăng đáng kể từ độ tuổi 40 đến 50 và tiếp tục gia tăng theo từng thập kỷ Dữ liệu từ SEER cho thấy tỷ lệ mắc UTĐTT ở nhóm dưới 50 tuổi đang gia tăng, trong khi giảm ở nhóm lớn tuổi Tại Mỹ, tỷ lệ mắc UTĐTT ở nam và nữ dưới 50 tuổi đã tăng 2% mỗi năm từ 1995 đến 2016, và một số trung tâm ghi nhận sự gia tăng tỷ lệ mắc ở người trẻ từ 20 đến 39 tuổi Hiện tại, hầu hết các hướng dẫn không khuyến nghị sàng lọc cho những người không có triệu chứng dưới 50 tuổi, trừ khi có tiền sử gia đình hoặc hội chứng di truyền Tuy nhiên, vào năm 2018, Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ đã khuyến nghị bắt đầu sàng lọc cho những người có nguy cơ trung bình ở tuổi 45.
Tỷ lệ tử vong do ung thư đại trực tràng (UTĐTT) đã giảm dần từ những năm 1980 tại Mỹ và nhiều quốc gia phương Tây, nhờ vào hiệu quả của việc sàng lọc, xử lý tổn thương sớm và tiến bộ trong điều trị Mỹ hiện có tỷ lệ tử vong do UTĐTT thấp nhất, với tỷ lệ sống thêm 5 năm đạt 61% cho tất cả các giai đoạn Tuy nhiên, ở nhiều quốc gia có nguồn lực và cơ sở hạ tầng y tế hạn chế, đặc biệt tại Trung Nam Mỹ và Đông Âu, tỷ lệ tử vong vẫn tiếp tục gia tăng.
Tại Việt Nam, UTĐTT phổ biến ở cả hai giới, đứng thứ 4 ở nam và thứ
Tỷ lệ mắc UTĐTT ở nữ giới trong giai đoạn 2000-2018 cho thấy sự gia tăng rõ rệt, với số ca mới ghi nhận lần lượt là 2566 vào năm 2000, 6110 vào năm 2010 và 7126 vào năm 2018 Trong khi đó, ở nam giới, số ca mới mắc cũng tăng từ 2878 vào năm 2000 lên 7568 vào năm 2010 và 7607 vào năm 2018, nhưng tốc độ tăng trưởng chậm lại sau năm 2010.
1.1.2 Sinh lý bệnh ung thư đại trực tràng và các yếu tố nguy cơ
Hội chứng đại trực tràng di truyền liên quan đến nguy cơ cao phát triển ung thư đại trực tràng (UTĐTT), trong đó hội chứng đa polyp mang tính chất gia đình (FAP) và hội chứng Lynch là hai dạng phổ biến nhất, nhưng chỉ chiếm khoảng 5% tổng số trường hợp UTĐTT FAP, một biến thể của đa polyp tuyến, chiếm 1% ung thư đại trực tràng và thường xuất hiện nhiều polyp tuyến từ khi còn nhỏ Nếu không được điều trị, 90% người mắc FAP sẽ phát triển ung thư trước 45 tuổi, do đột biến gen APC trên nhiễm sắc thể số 5.
Hội chứng MAP (MUTYH-Associated Polyposis) là một dạng gen lặn do đột biến gen sửa chữa MUTYH Nhiều báo cáo gần đây chỉ ra rằng đột biến ở gen MUTYH có thể đóng góp đáng kể vào các trường hợp ung thư đại trực tràng gia đình, ngay cả khi không có hội chứng ung thư đại trực tràng gia đình truyền thống.
Hội chứng Lynch, chiếm khoảng 3% trường hợp ung thư đại trực tràng, thường được xác định ở các gia đình có đột biến di truyền trong các gen sửa chữa không tương thích DNA (MMR), bao gồm hMLH1, hMSH2, hMSH6 và hPMS2.
Tiền sử cá nhân, gia đình UTĐTT không di truyền hoặc polyp tuyến:
Trong 5 năm đầu sau phẫu thuật, 1,5-3% bệnh nhân ung thư đại trực tràng (UTĐTT) có thể phát hiện ung thư nguyên phát mới Những bệnh nhân có tiền sử polyp tuyến lớn hơn 1cm, polyp tuyến nhung mao hoặc loạn sản độ cao có nguy cơ mắc UTĐTT cao hơn Ngoài ra, tiền sử gia đình cũng đóng vai trò quan trọng; nếu có một người thân bậc nhất mắc UTĐTT, nguy cơ mắc bệnh sẽ tăng gấp đôi Nguy cơ này sẽ càng tăng nếu có thêm người thân bị UTĐTT hoặc nếu người thân bậc nhất được chẩn đoán mắc bệnh khi dưới 50 tuổi.
Viêm đại trực tràng có mối liên hệ rõ ràng với viêm loét đại tràng mãn tính, trong đó mức độ, thời gian và tiến triển của bệnh đóng vai trò quyết định.
Giải phẫu hậu môn trực tràng
Vào tuần lễ thứ 3, ống ruột nguyên thủy được hình thành từ lớp nội bì của túi noãn hoàng, chia thành 3 vùng: ruột giữa, ruột trước và ruột sau Nửa trái đại tràng, trực tràng và ống hậu môn trên đường lược được hình thành từ ruột sau, được cấp máu bởi động mạch mạc treo tràng dưới cùng với hệ thống tĩnh mạch và bạch huyết tương ứng Hệ thần kinh phó giao cảm xuất phát từ đốt sống cùng S2, S3, S4 qua dây thần kinh tạng Đường lược là ranh giới giữa ống nội bì và ngoại bì, nơi kết thúc của ruột sau, trong khi lớp ngoại bì hình thành cấu trúc từ đường lược trở ra ống hậu môn.
Hình 1.1 Thiết đồ cắt dọc trực tràng- ống hậu môn 24
Trực tràng, phần cuối cùng của ống tiêu hóa, nối tiếp với đại tràng sigma tại đốt sống cùng S3 và kết thúc ở rìa hậu môn Nó bao gồm hai phần chính: bóng trực tràng và ống hậu môn.
Bóng trực tràng nằm trước xương cùng cụt và có mạc treo trực tràng, liên quan đến thành chậu bên Phần thấp của trực tràng kết nối với túi tinh và tuyến tiền liệt ở nam giới, cũng như thành sau âm đạo ở nữ giới Niêm mạc trực tràng có các van Houston, và trong phẫu thuật trực tràng, có thể chia thành nhiều phương pháp khác nhau.
Trực tràng được chia thành hai phần: trong phúc mạc và dưới phúc mạc Phần dưới phúc mạc được bao quanh bởi cân đáy chậu với hai lá: lá tạng và lá thành Hai lá này kết hợp tạo thành cân Denonvilliers ở nam và vách trực tràng âm đạo ở nữ Phía trước, ngang mức S3, là dây chằng cùng trực tràng Lá thành của cân đáy chậu tạo nên cân Waldeyer ở phía sau xương cùng Trực tràng có chiều dài khoảng
15 cm, chia làm 3 phần: 1/3 trên (cách rìa hậu môn 11 - 15 cm), 1/3 giữa (cách rìa hậu môn 6 - 10 cm) 1/3 dưới (cách rìa hậu môn 0-5 cm) 25
Thuật ngữ "mạc treo trực tràng" được giới thiệu trong y văn vào năm 1982 bởi phẫu thuật viên người Anh Heald, người đã đặt nền tảng cho phẫu thuật trực tràng hiện đại Mạc treo trực tràng là tổ chức xơ mỡ nằm giữa cơ thành trực tràng và cõn trực tràng, bao phủ chu vi mặt sau của trực tràng dưới phúc mạc Hệ thống bạch huyết trong mạc treo trực tràng có khả năng dẫn bạch huyết lên trên, nhưng khi khối u phát triển, bạch huyết có thể lan ra ngoài cân trực tràng Nghiên cứu mô bệnh học cho thấy tế bào ung thư có thể lan theo hệ bạch huyết trong mạc treo trực tràng xuống dưới khối u 4 cm, trong khi hơn 98% diện cắt theo thành trực tràng dưới phúc mạc không còn tế bào ung thư Do đó, để đảm bảo an toàn trong phẫu thuật ung thư trực tràng, cần cắt bờ mạc treo trực tràng dưới khối u tối thiểu 5 cm, và đối với ung thư trực tràng thấp, việc cắt toàn bộ mạc treo trực tràng là bắt buộc.
Dây chằng bên trực tràng, được xác định qua các nghiên cứu giải phẫu gần đây, là tổ chức sợi xơ của cân lá thành cùng với các nhánh thần kinh, nằm ở thành bên và thành trước bên của trực tràng Trong phẫu thuật nội soi, camera cho phép quan sát rõ nét cấu trúc này, giúp các bác sĩ dễ dàng nhận diện tổ chức sợi xơ và các nhánh thần kinh đám rối hạ vị dưới, từ đó điều chỉnh co bóp của trực tràng Việc cắt toàn bộ mạc treo trực tràng sẽ trở nên thuận lợi nếu thực hiện đúng theo diện phẫu tích của cân trực tràng.
1.2.2.3 Trực tràng tầng sinh môn hay ống hậu môn Được chia làm 3 phần:
Vùng cột là khu vực nằm dưới các van trực tràng, dài khoảng 1,5 cm ở phần trên của ống hậu môn, với các nếp dọc của niêm mạc tạo thành các cột Morgagni Những nếp này cấu thành nên đường lược, trong khi niêm mạc của vùng này là biểu mô tuyến có các điểm nhạy cảm, giúp duy trì trương lực cho ống hậu môn và bóng trực tràng.
Vùng chuyển tiếp, hay còn gọi là vùng dưới đường lược, dài khoảng 1,5 cm và được bao phủ bởi biểu mô Malpighi, là khu vực nhạy cảm của ống hậu môn Giới hạn dưới của vùng này được xác định bởi đường trắng nằm ở bờ dưới của cơ thắt ngoài.
Vùng da dài khoảng 8 mm từ bờ dưới của cơ thắt ngoài
Hệ thống cơ thắt bao quanh ống hậu môn, bao gồm cơ thắt trong và cơ thắt ngoài, được phân cách bởi dải sợi xơ dọc.
Cơ thắt trong là sự dày lên và kéo dài của lớp cơ vòng trực tràng, tạo thành vũng cơ bao quanh ống hậu môn, cách bờ trên cơ thắt ngoài khoảng 1 cm Cơ thắt trong có màu trắng và không bị kích thích bởi dao điện trong quá trình mổ.
Cơ thắt ngoài bao gồm các sợi cơ vân bao quanh cơ thắt trong, được chia thành ba bó: bó sâu bao quanh phần trên ống hậu môn, bó nông kéo dài tới rìa hậu môn và bó dưới da tạo thành vòng dưới da của ống hậu môn Cơ thắt ngoài đóng vai trò quan trọng trong việc điều tiết tự chủ Dải gân cơ giữa cơ thắt trong và cơ thắt ngoài tạo thành dây chằng Parks.
Trong phẫu thuật ung thư trực tràng, việc đánh giá mức độ xâm lấn của khối u đối với hệ thống cơ thắt hậu môn là yếu tố quyết định quan trọng trong việc lựa chọn giữa cắt cụt trực tràng và bảo tồn cơ thắt.
Hình 1.2 Hệ thống cơ thắt và ống hậu môn 25 1.2.2.4 Mạch máu của trực tràng
Hình 1.3 Mạch máu của trực tràng 25
Trực tràng được cung cấp máu bởi ba động mạch chính: động mạch trực tràng trên, động mạch trực tràng giữa và động mạch trực tràng dưới Động mạch trực tràng trên, nhánh tận của động mạch mạc treo tràng dưới, là động mạch quan trọng nhất, cấp máu cho trực tràng và niêm mạc ống hậu môn Sau khi bắt chéo bó mạch chậu gốc trái, nó chia thành hai nhánh ở mức xương cùng 3, với nhánh bên phải cung cấp máu cho 1/3 sau bên phải bóng trực tràng và nhánh trái đi vào mặt trước trái bóng trực tràng Động mạch trực tràng giữa, xuất phát từ động mạch chậu trong, chia thành 3-4 nhánh tận vào trực tràng và cơ quan sinh dục Động mạch trực tràng dưới, từ động mạch lỗ bịt, cấp máu cho cơ thắt trong, cơ thắt ngoài, cơ nâng hậu môn và lớp dưới niêm mạc ống hậu môn Cuối cùng, động mạch cùng giữa, từ chỗ chia của động mạch chậu gốc, cung cấp máu cho mặt sau trực tràng và ống hậu môn.
Trong phẫu thuật ung thư trực tràng khi thắt động mạch cao hay thấp liên quan với tỷ lệ rò miệng nối tăng lên 28
Tĩnh mạch trực tràng trên là nhánh chính hợp lưu với các tĩnh mạch Sigma, dẫn máu về tĩnh mạch mạc treo tràng dưới Nó bắt nguồn từ 5 - 6 nhánh tĩnh mạch xuyên qua lớp cơ thành trực tràng, hình thành thân tĩnh mạch trực tràng trên nằm ở phía trước hoặc bên trái động mạch tinh Tĩnh mạch trực tràng giữa và dưới đảm nhiệm việc dẫn máu từ ống hậu môn và phần thấp của trực tràng về tĩnh mạch bịt và tĩnh mạch chậu trong Ngoài ra, tĩnh mạch cùng giữa dẫn máu từ phần trên của trực tràng thấp về tĩnh mạch chậu gốc trái.
Hình 1.4 Dẫn lưu bạch huyết của trực tràng 25
Hệ bạch huyết của trực tràng và ống hậu môn hình thành từ bạch huyết dưới niêm mạc, kết nối với các hạch bạch huyết cạnh trực tràng trong tổ chức mỡ xung quanh Lưới bạch huyết này đi song song với động mạch trực tràng, trong khi bạch huyết ở đoạn cuối trực tràng và đoạn tiếp nối với ống hậu môn có nguồn gốc từ lá ngoài, xuyên qua tổ chức tầng sinh môn và các cơ liên quan Sự phân bố của hệ thống bạch huyết này góp phần giải thích tại sao ung thư trực tràng ở vị trí thấp có tỷ lệ tái phát cao hơn Cuối cùng, lưới bạch huyết dẫn về cuống trực tràng trên, đi qua mạc treo trực tràng và kết nối với các hạch chậu trong, chậu ngoài, bẹn và dưới da.
Mô bệnh học ung thư trực tràng
1.3.1 Chẩn đoán mô bệnh học
Theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), ung thư biểu mô tuyến chiếm từ 90-95% trong ung thư đại trực tràng Có nhiều phương pháp xếp loại mô bệnh học cho loại ung thư này, nhưng phân loại của WHO năm 2019 là phương pháp phổ biến nhất hiện nay Phân loại này áp dụng cho ung thư đại trực tràng nguyên phát và bao gồm 31 loại khác nhau.
‒ Ung thư biểu mô (UTBM): tuyến, nhầy, nhẫn, không biệt hóa
‒ Các khối ung thư carcinoid: ưa bạc, không ưa bạc và hỗn hợp
‒ Các khối u không phải biểu mô: sarcoma cơ trơn, xơ, thần kinh, GIST
* Ung thư biểu mô tuyến
‒ Đại thể: gồm các loại như sau:
Thể sùi: u trong lòng trực tràng, không đều, có nhiều thùy, múi
Thể loét: loét tròn hoặc bầu dục, mặt lõm vào lòng trực tràng
Thể thâm nhiễm: ít gặp ở trực tràng
Ung thư biểu mô tuyến là loại ung thư hình thành từ các tế bào biểu mô dạng trụ hoặc cột Khi sử dụng kỹ thuật nhuộm HE, các tế bào ung thư sẽ có màu sẫm với kích thước khác nhau và nhiều hạt nhân biến đổi không đều.
‒ Phân độ mô học: Hơn 90% ung thư đại trực tràng là loại ung thư biểu mô tuyến trong đó có bốn loại
Ung thư biểu mô tuyến biệt hóa cao
Ung thư biểu mô tuyến biệt hóa vừa
Ung thư biểu mô tuyến biệt hóa kém
Ung thư biểu mô không biệt hóa
* Các thể đặc biệt của ung thư trực tràng
- Ung thư biểu mô tế bào vảy: ít gặp, thường xuất hiện ở ống hậu môn
- Các khối u carcinoid: gặp ở trực tràng khoảng 1%, chế tiết nội tiết
- Các khối u sarcoma hiếm gặp
- U lymhpo ác tính hiếm gặp ở trực tràng
Các thể đặc biệt khác được WHO xếp theo mức độ biệt hóa 32 :
+ Ung thư biểu mô tế bào vảy: biệt hóa tốt đến kém
+ Ung thư tế bào nhẫn xếp vào ung thư biệt hóa kém
Cắt cụt trực tràng đã là phương pháp phẫu thuật chính cho ung thư trực tràng giữa và thấp với hậu môn nhân tạo vĩnh viễn trong nhiều thập kỷ Tuy nhiên, phẫu thuật bảo tồn cơ thắt hậu môn đã chứng minh mang lại chất lượng cuộc sống tốt hơn cho bệnh nhân Nhiều nghiên cứu trong và ngoài nước cho thấy tính triệt căn về mặt ung thư học của cả hai phương pháp phẫu thuật này là tương đương.
Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng, với diện cắt từ 2 đến 5 cm, không có sự khác biệt về tỷ lệ tái phát và sống thêm Khoảng cách diện cắt có thể thay đổi do nhiều yếu tố, nhưng các nghiên cứu chất lượng cho thấy 81-95% trường hợp có diện cắt âm tính với khoảng cách 1 cm Những trường hợp diện cắt dương tính với khoảng cách 1 cm thường liên quan đến khối u có tiên lượng xấu Do đó, khoảng cách 2 cm được coi là gần như an toàn tuyệt đối Các nghiên cứu tiến cứu và hồi cứu cũng xác nhận rằng không có sự khác biệt về tỷ lệ tái phát giữa nhóm có diện cắt 1-2 cm và nhóm 5 cm.
Tác giả Hojo và cộng sự đã phân tích 273 trường hợp, trong đó có 22 bệnh nhân có diện cắt dưới 2 cm Nghiên cứu cho thấy, ở giai đoạn Dukes C, diện cắt trên 2 cm không có sự khác biệt về tỷ lệ tái phát tại miệng nối giữa hai nhóm (2 cm: 11%) Tương tự, Wilson và Beahrs đã phân tích 902 trường hợp với 44 trường hợp diện cắt dưới 2 cm, ghi nhận tỷ lệ tái phát miệng nối là 7% so với 5% ở nhóm trên 2 cm, và tái phát tiểu khung lần lượt là 16% và 12% Pollett và Nicholls cũng báo cáo 334 trường hợp mà không thấy sự khác biệt về tỷ lệ tái phát tại chỗ giữa hai nhóm có diện cắt trên và dưới 2 cm (7,3% so với 7,0%).
Nghiên cứu trên 501 bệnh nhân ung thư trực tràng cho thấy không có sự khác biệt về tỷ lệ tái phát tại chỗ giữa các nhóm bệnh nhân với diện cắt khác nhau, cụ thể là 6 cm (7 BN), với tỷ lệ tái phát lần lượt là 23%, 22%, 16%, 25%, 16%, 15% và 20% Tương tự, nghiên cứu của Vernava và cộng sự trên 243 bệnh nhân cũng không phát hiện sự khác biệt về tỷ lệ tái phát miệng nối giữa hai nhóm có diện cắt trên và dưới 2 cm (23% so với 17%) Cuối cùng, nghiên cứu của Heald với 110 bệnh nhân có diện cắt 1 cm và 152 trường hợp có diện cắt 2 cm cũng cho kết quả tương tự Những kết quả này gợi ý rằng nhiều bệnh nhân ung thư trực tràng thấp có thể xem xét lựa chọn phẫu thuật bảo tồn cơ thắt thay vì phẫu thuật cắt cụt trực tràng.
Một trong những mục tiêu chính của phẫu thuật ung thư trực tràng thấp là đảm bảo diện cắt chu vi âm tính để ngăn ngừa tái phát tại chỗ Để đạt được điều này, cần có đánh giá chính xác từ chẩn đoán hình ảnh trước phẫu thuật, hóa xạ trị bổ trợ (nếu có chỉ định), cùng với việc thực hiện phẫu thuật chất lượng Đánh giá diện cắt chu vi phụ thuộc vào giai đoạn bệnh, chất lượng phẫu thuật, hiệu quả của hóa xạ trị bổ trợ, định nghĩa về sự xâm lấn của diện cắt chu vi và chất lượng phân tích mô bệnh học Kuo và cộng sự ghi nhận 13,3% xâm lấn diện cắt chu vi, cao hơn so với các tác giả khác như Schiessel (3%), Portier (4%), và Chamlou (4,4%) Mặc dù đã có sự đồng thuận về định nghĩa diện cắt chu vi là khoảng cách dưới 1mm từ khối u đến rìa diện cắt, một số nghiên cứu trước đây vẫn sử dụng tiêu chuẩn 2mm Do đó, việc so sánh kết quả giữa các nghiên cứu có thể không chính xác nếu không xem xét kỹ lưỡng định nghĩa về tiêu chuẩn đạt của diện cắt.
1.3.3 Phân loại giai đoạn ung thư trực tràng
Năm 1932, Cuthbert Dukes lần đầu tiên đề xuất phân UTTT làm 3 giai đoạn A, B, C, sau này bổ sung thêm giai đoạn D 40
+ Giai đoạn A: u xâm lấn tới lớp cơ thành trực tràng, chưa di căn hạch
+ Giai đoạn B: u xâm lấn tổ chức xung quanh, chưa di căn hạch
+ Giai đoạn C: có di căn hạch
+ Giai đoạn D: di căn xa
+ Giai đoạn A: u giới hạn ở niêm mạc và dưới niêm, chưa di căn hạch + Giai đoạn B1: u xâm lấn, giới hạn ở lớp cơ, chưa di căn hạch
+ Giai đoạn B2: u xâm lấn tổ chức xung quanh, chưa di căn hạch
+ Giai đoạn C1: u chưa xâm lấn hết thành trực tràng nhưng di căn hạch
+ Giai đoạn C2: u đã xâm lấn qua thành trực tràng và có di căn hạch
Vào năm 1943, Denoix đã lần đầu tiên đề xuất giai đoạn TNM, và đến năm 1954, Hiệp hội quốc tế chống ung thư (UICC) đã công bố phân loại TNM cho 28 loại bệnh ung thư, từ đó hệ thống này được áp dụng rộng rãi trên toàn cầu Hệ thống phân loại TNM được xem xét, sửa đổi và cập nhật hàng năm để đảm bảo tính chính xác và hiệu quả trong việc chẩn đoán và điều trị ung thư.
Phân loại giai đoạn TNM ung thư trực tràng theo UICC 2010 41
+ Tx: Không đánh giá được u nguyên phát
+ T0: Không có bằng chứng u nguyên phát
+ Tis: ung thư tại chỗ, chưa phá vỡ màng đáy, khu trú ở niêm mạc
+ T1: u xâm lấn lớp dưới niêm
+ T3: khối u xâm lấn qua lớp cơ tới thanh mạc
+ T4: u xâm lấn qua thanh mạc đến tổ chức xung quanh trực tràng
+ Nx: không đánh giá được hạch vùng
+ N0: chưa di căn hạch vùng
N1c: nhân ung thư lắng đọng
+ N2: di căn trên 3 hạch vùng
N2b: di căn từ 7 hạch vùng
M1a đề cập đến tình trạng di căn ở một cơ quan hoặc bộ phận mà không có di căn phúc mạc M1b chỉ ra di căn ở nhiều hơn một cơ quan hoặc bộ phận mà vẫn không có di căn phúc mạc Trong khi đó, M1c xác định trường hợp có di căn phúc mạc.
Phân loại giai đoạn bệnh theo TNM:
Giai đoạn IIIB: T3-4aN1M0; T2-3N2aM0; T1-2N2bM0
Giai đoạn IIIC: T4aN2aM0; T3-4aN2bM0; T4bN1-2M0
Giai đoạn III: có tổn thương hạch vùng: N1, N2
Giai đoạn IV: di căn xa: M1
Vào tháng 1 năm 2018, UICC đã công bố phiên bản 8 của phân loại ung thư đại trực tràng, dựa trên phân tích dữ liệu sống thêm và tiên lượng từ hơn 95.000 bệnh nhân tại 16 quốc gia trong giai đoạn 1999-2010 Phiên bản mới này đã có một số thay đổi quan trọng, bao gồm việc phân loại nhóm M1 thành M1a, M1b và M1c với ý nghĩa tiên lượng cụ thể, cũng như việc bổ sung khái niệm "y" hoặc "yp" để đánh giá giai đoạn bệnh sau khi điều trị hóa xạ trị đồng thời Nghiên cứu của chúng tôi tập trung vào việc thu thập số liệu từ bệnh nhân ung thư trực tràng được chẩn đoán và điều trị trong khoảng thời gian này.
2011, do vậy chúng tôi vẫn sử dụng phiên bản 7.
Các phương pháp chẩn đoán và cận lâm sàng
Chảy máu trực tràng là triệu chứng phổ biến nhất của ung thư trực tràng, đóng vai trò quan trọng trong chẩn đoán bệnh Bệnh nhân có thể gặp phải tình trạng đi ngoài ra máu đỏ tươi hoặc máu lờ lờ như nước cá, có thể xuất hiện từng đợt hoặc kéo dài Triệu chứng này có thể dễ dàng bị nhầm lẫn với các bệnh lý khác như bệnh lỵ, viêm đại trực tràng hay trĩ.
Rối loạn lưu thông ruột có thể là dấu hiệu sớm của ung thư, nhưng thường bị bỏ qua Những thay đổi trong thói quen đại tiện, thời gian và số lần đi ngoài trong ngày có thể là những triệu chứng đầu tiên Bệnh nhân có thể trải qua tình trạng táo bón, tiêu chảy, hoặc cả hai xen kẽ nhau.
+ Thay đổi khuôn phân: phân có thể bị dẹt, vẹt góc, hoặc có những rãnh, những vết trên khuôn phân được tạo ra do khối u ở trực tràng
Đau vùng hạ vị, cảm giác buồn đi ngoài và không thể đi hết phân là những triệu chứng đáng chú ý Nhiều bệnh nhân mắc u tuyến tiền liệt (UTTT) tìm đến bác sĩ khám do gặp phải các biến chứng nghiêm trọng như bán tắc, tắc ruột, hoặc thủng u dẫn đến viêm phúc mạc.
+ Thiếu máu: bệnh nhân bị mất máu do chảy máu trực tràng kéo dài + Gày sút: có thể gày sút 5 - 10 kg trong vòng 2 - 4 tháng 18
Khám bụng là bước quan trọng để phát hiện di căn trong ổ bụng, bao gồm di căn gan và di căn phúc mạc Ngoài ra, cần chú ý đến các triệu chứng tắc ruột do khối u và một số khối u trực tràng cao có thể được sờ thấy ở vùng hạ vị.
Thăm khám trực tràng là một phương pháp quan trọng không chỉ giúp chẩn đoán bệnh mà còn sàng lọc ung thư trực tràng trong cộng đồng Qua thăm trực tràng, bác sĩ có thể phát hiện khối u ở vùng trực tràng, xác định vị trí, kích thước và mức độ xâm lấn của khối u, từ đó đưa ra phương pháp điều trị phù hợp.
1.4.2.1 Soi trực tràng ống cứng
Soi trực tràng ống cứng là phương pháp quan trọng trong chẩn đoán UTTT, với ưu điểm là chi phí thấp và kỹ thuật đơn giản Phương pháp này cung cấp thông tin chính xác về hình dạng, kích thước và vị trí của u, giúp quyết định việc bảo tồn cơ thắt hậu môn Nó cũng hỗ trợ trong việc thực hiện sinh thiết để chẩn đoán mô bệnh học và thực hiện các thủ thuật như cắt polyp hoặc đặt đầu dò siêu âm để đánh giá mức độ xâm lấn của ung thư Tỷ lệ biến chứng của soi ống cứng rất thấp.
1.4.2.2 Soi ống mềm : có hai loại máy soi ống mềm
+ Máy nội soi nhìn trực tiếp
+ Máy soi truyền hình điện tử
Hai loại máy có cùng đặc điểm về kính, kích thước và cách vận hành, nhưng máy soi truyền hình vượt trội hơn Máy này mang lại sự thuận tiện cho thầy thuốc nhờ vào độ phân giải cao, khả năng phóng đại rõ nét, cho phép nhiều người cùng tham gia đánh giá tổn thương, và có tính năng lưu trữ cũng như chụp lại ảnh, từ đó giúp chẩn đoán chính xác và khách quan hơn.
Siêu âm nội soi là công cụ chẩn đoán hình ảnh quan trọng trong việc đánh giá giai đoạn ung thư trực tràng, giúp xác định bệnh nhân cần điều trị bổ trợ trước mổ để giảm tỷ lệ tái phát và cải thiện thời gian sống thêm Nghiên cứu cho thấy siêu âm nội soi có độ chính xác trong chẩn đoán giai đoạn u (T) đạt 80-95% và di căn hạch khoảng 70-80% Phương pháp này có thể đánh giá chi tiết các lớp giải phẫu thành trực tràng và xác định độ xâm lấn của khối u Savides và Master tổng kết 16 nghiên cứu cho thấy độ chính xác trong đánh giá xâm lấn của khối u trung bình đạt 83%, với một số nghiên cứu lên tới 90% So với chụp cắt lớp và cộng hưởng từ, siêu âm nội soi được đánh giá là hiệu quả hơn chụp cắt lớp và tương đương với cộng hưởng từ Đối với di căn hạch, siêu âm nội soi có độ chính xác khoảng 70-80%, đặc biệt trong vùng tiểu khung và mạc treo trực tràng, với hệ thống phân loại TNM 2017 nhấn mạnh tầm quan trọng của số lượng hạch di căn như một yếu tố tiên lượng chính.
Sinh thiết hạch xuyên thành trực tràng là phương pháp giúp chẩn đoán giai đoạn ung thư trực tràng chính xác hơn thông qua việc sinh thiết các hạch quan sát được khi siêu âm nội soi Nghiên cứu của Harewood (2002) chỉ ra rằng hạch có kích thước lớn hơn bình thường được phát hiện qua siêu âm nội soi có giá trị dự báo hạch di căn cao hơn so với hạch to ở các vị trí khác trên đường tiêu hóa, với tỷ lệ dự báo dương tính đạt 85% cho siêu âm nội soi và 92% cho sinh thiết kim Hình ảnh hạch dự báo dương tính thường có đặc điểm giảm âm, bờ tròn đều, và kích thước lớn hơn 1cm Nghiên cứu của Gleeson cho thấy chỉ có 68% hạch dương tính khi so sánh các yếu tố dự báo dương tính của siêu âm nội soi với sinh thiết kim, điều này cho thấy cần có thêm nghiên cứu sâu hơn về vai trò của sinh thiết kim đối với các hạch quan sát được trong siêu âm nội soi.
Hình ảnh cộng hưởng từ (MRI) có khả năng đánh giá khối u trực tràng từ giai đoạn sớm đến giai đoạn tiến triển, bao gồm cả khoảng cách của khối u đến rìa hậu môn và thể tích của khối u so với chu vi lòng trực tràng Để đánh giá giai đoạn của khối u, các tiêu chuẩn chính được đề xuất bởi Brown là rất quan trọng trong việc xác định mức độ tiến triển của ung thư trực tràng.
Giai đoạn T1: tín hiệu yếu ở lớp dưới niêm mạc, có những tín hiệu bất thường ở lớp này nhưng không vượt qua lớp cơ
Giai đoạn T2: tín hiệu trung gian trong lớp cơ
Giai đoạn T3: đáy phình rộng hoặc nốt hay tín hiệu trung gian vượt qua lớp cơ ngoài
Giai đoạn T4: tín hiệu vượt ra ngoài các lớp thành trực tràng hoặc qua nếp phúc mạc Douglas
Ung thư trực tràng thường có tín hiệu cao ở lớp cơ nhưng tín hiệu lại thấp ở lớp dưới niêm mạc khi sử dụng T2-Weighted Đặc biệt, ung thư thâm nhiễm có xu hướng thể hiện tín hiệu thấp tương tự như lớp cơ Trong khi đó, ung thư biểu mô tuyến chế nhày lại cho tín hiệu cao hơn ở lớp dưới niêm mạc vùng chế nhày.
Khi áp dụng máy cộng hưởng từ thế hệ mới, độ chính xác trong việc đánh giá khối u chỉ đạt từ 65-86%, không cao như mong đợi Cộng hưởng từ gặp khó khăn trong việc phân biệt giữa T1-T2 và các polyp dạng phẳng - nhú với ung thư biểu mô tuyến T1.
Sự sai lệch trong chẩn đoán giai đoạn của cộng hưởng từ thường xảy ra giữa T2 và T3a, chủ yếu do phản ứng của mô xung quanh khối u viêm và sự thay đổi cấu trúc mô liên kết, dẫn đến việc không đánh giá chính xác xâm lấn vi thể Đánh giá di căn hạch là yếu tố quan trọng trong việc dự đoán thời gian sống thêm và nguy cơ tái phát tại chỗ trong ung thư trực tràng, với bệnh nhân giai đoạn N2 có nguy cơ tái phát cao hơn so với N0 và N1 Việc đánh giá di căn hạch trước phẫu thuật thường bị chỉ trích vì không chính xác, do số lượng hạch di căn ảnh hưởng đến tiên lượng và độ xâm lấn của khối u kết hợp với di căn hạch gần mạc treo trực tràng làm tăng nguy cơ tái phát sau mổ Phân tích bệnh phẩm cho thấy ung thư trực tràng thường di căn đến các hạch ở mạc treo, bất kể vị trí khối u trong trực tràng.
Hạch trong mạc treo trực tràng có thể được phát hiện rõ trên hình ảnh cộng hưởng từ khi sử dụng kỹ thuật độ phân giải cao với lát cắt mỏng, T2-Weighted và định hướng trực giao theo trục dọc Hình ảnh này giúp xác định rõ ràng hạch trong mô mỡ của mạc treo trực tràng Nghiên cứu của Koh (2006) chỉ ra rằng chỉ 60% hạch trong mạc treo trực tràng có thể được nhận diện trên cộng hưởng từ Hiện nay, có nhiều tiêu chuẩn hình ảnh để chẩn đoán hạch di căn, bao gồm đường kính lớn nhất trên diện cắt ngang Một số tác giả, như Okizuka (1996), cho rằng bất kỳ hạch nào trong lớp mỡ cạnh trực tràng thấy trên cộng hưởng từ đều có thể coi là hạch di căn, trong khi Vogl (1997) xác định các hạch có đường kính từ 3-10mm là đáng chú ý.
Diện cắt chu vi u, thông qua cộng hưởng từ, cung cấp thông tin chi tiết về tình trạng u, với giá trị dự báo tin cậy hơn so với giai đoạn khối u (Brown 2003) Kết hợp đánh giá tình trạng hạch và diện cắt chu vi u mang lại khả năng tiên lượng tốt hơn so với hệ thống TNM hiện tại Tuy nhiên, giá trị dự báo của cộng hưởng từ vẫn gặp một số hạn chế; khó khăn trong việc đọc phim có thể dẫn đến dự báo sai về giới hạn diện cắt chu vi của trực tràng, đặc biệt khi khối u xâm lấn mạc treo hoặc có hạch lớn trong mạc treo Ngoài ra, ung thư trực tràng gây phản ứng xơ hóa quanh u, khiến cộng hưởng từ khó phân biệt tổn thương này với tổ chức ung thư.
Điều trị ung thư trực tràng thấp
1.5.1 Phẫu thuật bảo tồn cơ thắt trong điều trị ung thư trực tràng thấp 1.5.1.1 Phẫu thuật cắt gian cơ thắt (Intersphincteric resection – ISR)
Việc lựa chọn bệnh nhân cho phẫu thuật ISR cần dựa trên kết quả chụp cộng hưởng từ, soi đại trực tràng và thăm trực tràng Đặc biệt, thăm trực tràng dưới gây mê rất quan trọng để đánh giá sự di động của khối u và mối liên quan với cơ thắt hậu môn Một nghiên cứu hệ thống gần đây cho thấy phẫu thuật ISR nên được áp dụng cho các trường hợp ung thư trực tràng thấp giai đoạn T1-3, có hoặc không có xâm lấn cơ thắt trong (IAS) Tuy nhiên, phẫu thuật này bị chống chỉ định tuyệt đối khi khối u xâm lấn cơ thắt bên ngoài (EAS) hoặc khi chức năng cơ thắt kém.
Kỹ thuật phẫu thuật: ISR được Schiessel và cs 9 mô tả lần đầu tiên vào năm
Kỹ thuật phẫu thuật năm 1994 dựa trên nguyên tắc phân tích khoảng gian cơ giữa cơ thắt trong và cơ thắt ngoài, giúp bảo tồn cơ thắt ngoài hiệu quả, đặc biệt trong các trường hợp ung thư trực tràng giai đoạn thấp Phương pháp này nhằm giảm thiểu khả năng phải tạo hậu môn nhân tạo vĩnh viễn và được thực hiện qua hai giai đoạn.
Thì bụng bắt đầu bằng việc thắt tĩnh mạch mạc treo tràng dưới và động mạch mạc treo dưới gần gốc Phúc mạc trên các mạch máu được phẫu tích và mạc treo đại tràng trái được di động thông qua việc phân chia cân mạc treo Sau khi thắt các mạch máu, mạc treo đại tràng sigma được giải phóng, mở mạc Toldt trái và tiếp tục đi xuống tiểu khung, chú ý đến niệu quản trái Bên phải, phúc mạc được mở sát gốc động mạch mạc treo tràng dưới và tiếp tục đi xuống mở nếp phúc mạc chậu bên phải Phẫu tích vào vùng vô mạch phía sau mạc treo trực tràng để giải phóng trực tràng và mạc treo trực tràng Việc hạ góc lách cần đảm bảo đại tràng đủ dài để nối với ống hậu môn, đồng thời yêu cầu giải phóng toàn bộ đại tràng trái và mạc treo của nó Thì bụng có thể được thực hiện qua mổ mở, mổ nội soi hoặc bằng robot.
Trong quá trình phẫu thuật cắt trực tràng qua hậu môn, bệnh nhân được đặt ở vị trí kê mông cao và sử dụng dụng cụ bộc lộ ống hậu môn, kết hợp với adrenaline pha loãng để giảm thiểu chảy máu Sau khi cắt vòng quanh chu vi trong của trực tràng, khâu quanh chu vi trong của trực tràng-ống hậu môn phía dưới khối u, cần đảm bảo khoảng cách tối thiểu 1 cm cho tổn thương T1 và 2 cm cho tổn thương T2-3 Tiếp theo, phẫu tích qua khoảng gian cơ thắt để kết nối với mặt phẳng TME được giải phóng, sau đó đoạn trực tràng có u cùng với mạc treo được cắt bỏ qua đường hậu môn Việc khôi phục lưu thông đường tiêu được thực hiện bằng cách nối đại tràng với ống hậu môn, với nhiều kiểu khâu nối như J-pouch hoặc nối thẳng tùy theo khuyến cáo của nhà phẫu thuật Cuối cùng, cần cân nhắc việc tạo hậu môn nhân tạo bảo vệ.
Hình 1.7 Lược đồ thì hậu môn của phẫu thuật cắt cơ thắt trong
A: Akagi và cs 79 ; B: Saito và cs 80 a: Cắt toàn bộ cơ thắt trong; b: Cắt gần toàn bộ cơ thắt trong; c: Cắt toàn bộ cơ thắt trong + Cắt bán phần cơ thăt ngoài; d: Cắt bán phần cơ thắt trong; IS (intersphincter):cơ thắt trong
Có ba loại cắt cơ thắt trong: cắt bán phần, cắt gần toàn bộ và cắt toàn bộ, tùy thuộc vào mức độ xâm lấn của cơ thắt trong Cắt bán phần là cắt bỏ một phần ba trên của cơ thắt trong, trong khi cắt gần toàn bộ là cắt bỏ hai phần ba của cơ thắt này Cuối cùng, cắt toàn bộ là việc cắt bỏ hoàn toàn cơ thắt trong.
Kết quả phẫu thuật cho thấy tỷ lệ tử vong dao động từ 0-1,7%, trong khi tỷ lệ biến chứng liên quan đến phẫu thuật từ 8-64% Các biến chứng chủ yếu bao gồm rò miệng nối, tổn thương hậu môn, hình thành lỗ rò, áp-xe tiểu khung, biến chứng vết mổ, chảy máu và tắc ruột Đặc biệt, rò miệng nối có liên quan đến việc hình thành đường rò sau phẫu thuật, tái phát ung thư, chức năng cơ thắt kém và tăng tỷ lệ tử vong Một phân tích tổng hợp của Martin cho thấy tỷ lệ biến chứng cộng gộp là 25,8%, với tỷ lệ rò miệng nối là 9,1% và nhiễm trùng vùng chậu là 2,4% Akagi báo cáo tỷ lệ rò là 5,6%, trong khi Saito ghi nhận tỷ lệ này là 10%.
Kết quả ung thư cho thấy Tilney và Tekkis đã phân tích 21 nghiên cứu với tổng số 612 bệnh nhân phẫu thuật ISR, cho thấy tỉ lệ tái phát tại chỗ là 9,5% và tỷ lệ sống thêm 5 năm đạt được ở một số nghiên cứu.
Trong một nghiên cứu, tỷ lệ sống thêm 5 năm đạt 81,5%, trong khi tỷ lệ di căn xa chỉ gặp ở 9,3% bệnh nhân Diện cắt dưới trung bình được ghi nhận là 17,1mm (dao động từ 12-29 mm), với 96% diện cắt chu vi (CRM) âm tính Đáng chú ý, 97% bệnh nhân đã được phẫu thuật R0, tỷ lệ tái phát tại chỗ là 6,7%, và tỷ lệ sống thêm 5 năm không bệnh đạt 78,6%.
5 năm là 86,3%, với theo dõi trung bình 56 tháng 81
Nghiên cứu tiến cứu của Saito và cộng sự trên 199 bệnh nhân cho thấy 25% đã nhận hóa xạ trị bổ trợ trước mổ, với thời gian theo dõi trung bình là 6,5 năm Kết quả cho thấy 14,1% bệnh nhân có di căn phổi, 13,6% tái phát tại chỗ, và 7,5% có di căn gan Diện cắt chu vi dương tính đạt 19,6%, trong đó có 19 trường hợp T4 Tỷ lệ sống thêm toàn bộ sau 7 năm là 78%, sống thêm không bệnh đạt 67%, và sống thêm sau tái phát tại chỗ là 80% Các nghiên cứu so sánh phương pháp cắt trước thấp (LAR), phẫu thuật Miles (APR), và ISR không cho thấy sự khác biệt về kết quả ung thư, mặc dù nghiên cứu của Saito và cộng sự đã chỉ ra những thông tin quan trọng.
86 tiết lộ rằng tỷ lệ sống thêm 5 năm thấp hơn ở nhóm APR so với nhóm ISR (61,5% so với 80%)
Một nghiên cứu gần đây cho thấy 87 bệnh nhân được phẫu thuật ISR, 33 bệnh nhân phẫu thuật Miles và 68 bệnh nhân thực hiện LAR, không có sự khác biệt về giai đoạn bệnh giữa ba nhóm Tỷ lệ tái phát chung là 7,8% ở nhóm ISR, so với 11,7% ở nhóm LAR và 12,1% ở nhóm APR (p= 0,67) Tỷ lệ tái phát tại chỗ là 2,6% cho nhóm ISR, so với 5,9% ở nhóm LAR và 6,1% ở nhóm APR (p = 0,57) Tỷ lệ sống thêm 5 năm sau phẫu thuật ISR đạt 76,4%, tốt hơn so với APR (51,2%) và tương đương với LAR (80,7%), phản ánh tần suất cao của ung thư tiên tiến hơn ở nhóm APR Tỷ lệ sống thêm toàn bộ 5 năm theo giai đoạn ở bệnh nhân phẫu thuật ISR là 90,0% với giai đoạn I, 79,8% với giai đoạn II và 65,6% với giai đoạn III Đặc biệt, ở bệnh nhân giai đoạn III, tỷ lệ sống thêm 5 năm lần lượt cho nhóm ISR, LAR và APR là 65,6%, 56,3% và 33,3% (P = 0,02) Những kết quả này chứng minh rằng ISR là một kỹ thuật phẫu thuật an toàn và hiệu quả trong điều trị ung thư.
Kết quả chức năng hậu môn sau phẫu thuật bảo tồn cơ thắt cho bệnh ung thư trực tràng là một yếu tố lâm sàng quan trọng, nhưng chỉ có một số nghiên cứu báo cáo kết quả sớm Sau phẫu thuật ISR, chức năng hậu môn không phục hồi ngay lập tức mà dần dần cải thiện Theo nghiên cứu của Martin và cộng sự, trung bình bệnh nhân đi đại tiện 2,7 lần mỗi ngày, với 51,2% bệnh nhân cảm thấy "hoàn hảo", trong khi 23,8% không tự chủ và 18,6% gặp vấn đề nghiêm trọng Nghiên cứu của Denost cho thấy một nửa số bệnh nhân có "kết quả chức năng tốt", trong khi 11% không tự chủ Saito và cộng sự ghi nhận tần số đi ngoài trung bình là 4,0 ± 3,7 lần trong 24 giờ, với điểm số Wexner trung bình là 8,5 Các yếu tố độc lập ảnh hưởng đến chức năng cơ thắt bao gồm giới tính và hóa xạ trị trước phẫu thuật Bretagnol và cộng sự cho biết rằng các chỉ số về tần suất đi ngoài và mức độ không kiểm soát được đại tiện cải thiện đáng kể sau khi tái tạo túi chữ J Ngoài ra, vị trí khối u và vị trí miệng nối cũng ảnh hưởng đến mức độ đại tiện không tự chủ sau ISR Một nghiên cứu gần đây cho thấy không có sự khác biệt về chức năng cơ thắt giữa ISR và LAR.
Phẫu thuật cắt gian cơ thắt (ISR) đã trở thành một phương pháp bổ sung hiệu quả cho các kỹ thuật phẫu thuật cổ điển trong điều trị ung thư trực tràng thấp Phương pháp này mang lại lợi ích lớn trong việc bảo tồn cơ thắt Các nghiên cứu cho thấy ISR có thể áp dụng an toàn cho các khối u trực tràng thấp giai đoạn T1-3, cả khi có hoặc không có xâm lấn cơ thắt trong, với tính khả thi kỹ thuật cao và chức năng cơ thắt đạt yêu cầu.
1.5.1.2 Cắt trực tràng siêu thấp đường bụng và tầng sinh môn (APPEAR) Lựa chọn bệnh nhân: Kỹ thuật APPEAR cho phép bảo tồn cơ thắt hậu môn thay thế phẫu thuật cắt cụt trực tràng Trong báo cáo trường hợp gần đây, APPEAR được chỉ định cho bệnh nhân ung thư trực tràng thấp 93-95
Kết quả sau phẫu thuật: biến chứng chính sau phẫu thuật là nhiễm khuẩn tầng sinh môn (15,4-60%) và các tổn thương rò miệng nối gặp ở một số bệnh nhân
93-95 Hẹp miệng nối xảy ra ở 3 bệnh nhân trong nghiên cứu thí điểm 95
Kết quả ung thư được ghi nhận từ hai nghiên cứu với số lượng bệnh nhân hạn chế và thời gian theo dõi ngắn Trong các nghiên cứu này, không có trường hợp tái phát nào được báo cáo, tuy nhiên, thời gian theo dõi trung vị chỉ đạt 11 tháng.