Đang tải... (xem toàn văn)
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƢỢC VŨ THỊ THÚY HẰNG KHẢO SÁT CÁC THÔNG SỐ DƢỢC ĐỘNG HỌC CỦA ISONIAZID TRÊN BỆNH NHÂN LAO MỚI VÀ LAO TÁI TRỊ TẠI BỆNH VIỆN PHỔI HÀ NỘI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌ[.]
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƢỢC - - VŨ THỊ THÚY HẰNG KHẢO SÁT CÁC THÔNG SỐ DƢỢC ĐỘNG HỌC CỦA ISONIAZID TRÊN BỆNH NHÂN LAO MỚI VÀ LAO TÁI TRỊ TẠI BỆNH VIỆN PHỔI HÀ NỘI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƢỢC HỌC Hà Nội-2018 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƢỢC - - VŨ THỊ THÚY HẰNG KHẢO SÁT CÁC THÔNG SỐ DƢỢC ĐỘNG HỌC CỦA ISONIAZID TRÊN BỆNH NHÂN LAO MỚI VÀ LAO TÁI TRỊ TẠI BỆNH VIỆN PHỔI HÀ NỘI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƢỢC HỌC Khóa: QHY.2013 Người hướng dẫn: ThS Lê Anh Tuấn Hà Nội-2018 LỜI CẢM ƠN VN U Lời đầu tiên, em xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành sâu sắc đến ThS Lê Anh Tuấn - giảng viên Bộ môn Dược Lâm sàng, Khoa Y - Dược, ac y, Đại học Quốc gia Hà Nội Thầy người tận tình hướng dẫn cho em chuyên môn phương pháp, sát nhắc nhở động viên em rm suốt q trình thực hồn thành khóa luận tốt nghiệp Em xin chân thành cảm ơn đến toàn Ban chủ nhiệm khoa Y - Dược, dP Đại học Quốc gia Hà Nội, Bộ môn Dược lý - Dược lâm sàng tạo điều kiện cho em để hồn thành khóa luận tốt nghiệp Em xin chân thành cảm ơn an thầy cô giảng dạy, giúp đỡ em hồn thành chương trình học tập ine suốt năm qua dic Cuối cùng, em xin chân thành cảm ơn gia đình bạn bè sát Me cánh động viên, giúp đỡ, tạo điều kiện tốt cho em học tập nghiên cứu Dù cố gắng, lần đầu làm nghiên cứu khó tránh khỏi thiếu of sót, em mong nhận ý kiến đóng góp thầy để khóa luận thêm ol hồn thiện Hà Nội, tháng năm 2018 Sinh viên Co p yri gh t© Sc ho Em xin chân thành cảm ơn! Vũ Thị Thúy Hằng PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT VN U Tên đầy đủ STT Chữ viết tắt, ký hiệu AIDS Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải ALT Alanin Amino Transferase AST Aspartate Amino Transferase AUC Diện tích đường cong Cmax Nồng độ huyết tối đa CYP2E1 Cytochrome P450 2E1 EMB E Ethambutol Hb Hemoglobin HIV Virus gây suy giảm miễn dịch người 10 IA Chuyển hóa acetyl trung gian 11 INH H 12 IQR 13 LC-MS/MS Me dic ine an dP rm ac y, of Isoniazid Hệ thống sắc ký lỏng ghép khối phổ đầu dò MDR-TB Lao đa kháng thuốc 15 MIC Nồng độ ức chế tối thiểu 16 NAT2 N-acetyl Transferase 17 PK Dược động học 18 PZA Z Pyrazinamide 19 RA Chuyển hóa acetyl nhanh Co p yri 14 t© tứ cực gh Sc ho ol Khoảng tứ phân vị PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma Rifampicin 21 S Streptomicin 22 SA Chuyển hóa acetyl chậm 23 TB Bệnh lao 24 T1/2 Thời gian bán thải 25 Vd Thể tích phân bố 26 WHO Tổ chức Y tế Thế giới VN U RMP R Co p yri gh t© Sc ho ol of Me dic ine an dP rm ac y, 20 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma DANH MỤC BẢNG Tên bảng Tỷ số nồng độ thuốc tổn thương huyết ac y, Đặc điểm giới tính hai nhóm bệnh nhân 21 Bảng 3.2 Phân loại bệnh nhân theo tuổi 22 dP nhóm bệnh nhân lao Giá trị thơng số dược động học (Cmax, AUC, Vd) nhóm bệnh nhân lao tái trị an Bảng 3.4 Giá trị thông số dược động học (Cmax, AUC, Vd) ine Bảng 3.3 Bảng 3.1 rm Bảng 1.1 Trang VN U Bảng 26 27 Giá trị Cmax nhóm bệnh nhân lao lao tái trị 29 Bảng 3.6 Giá trị AUC nhóm bệnh nhân lao lao tái trị 29 Bảng 3.7 Đánh giá liều theo cân nặng nhóm lao Bảng 3.8 Đánh giá liều theo cân nặng nhóm lao tái trị 30 31 Co p yri gh t© Sc ho ol of Me dic Bảng 3.5 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma DANH MỤC HÌNH Hình vẽ, VN U Tên hình vẽ, đồ thị đồ thị Hình 1.2 Mơ hình chuyển hóa isoniazid NAT2 rm Hình 1.3 Các thơng số dược động học isoniazid ac y, Hình 1.1 Cấu trúc hóa học isoniazid Nồng độ trung bình isoniazid thời điểm lấy mẫu Hình 1.4 dP (N = 142) Trang 15 15 22 Hình 3.2 Tỷ lệ phần trăm liều dùng bệnh nhân 23 ine an Hình 3.1 Cân nặng nhóm bệnh nhân lao lao tái trị Nồng độ bệnh nhân nhóm (1) lấy mẫu thời điểm dic Hình 3.3 Me 1, 4, 24 sau dùng thuốc Hình 3.4 Nồng độ bệnh nhân nhóm (2) lấy mẫu thời điểm 25 of 2,5,8, 24 sau dùng thuốc 24 32 ho (N=48) ol Hình 3.5 Liều Cmax bệnh nhân tham gia nghiên cứu Sc Hình 3.6 Cmax nhóm bệnh nhân lấy mẫu thời điểm 2, 5, 8, 33 t© 24 sau dùng thuốc gh Hình 3.7 Nồng độ INH bệnh nhân thời điểm sau 35 Co p yri uống thuốc (N=49) PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT VN U DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH ac y, ĐẶT VẤN ĐỀ rm CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Đại cương bệnh lao dP 1.1.1 Nguyên nhân gây bệnh 1.1.2 Sự kháng thuốc vi khuẩn lao an 1.2 Tổng quan isoniazid ine 1.2.1 Cấu trúc hóa học dic 1.2.2 Dược lực học 1.2.3 Dược động học isoniazid Me 1.2.4 Một số yếu tố ảnh hưởng đến dược động học isoniazid of 1.2.5 Mơ hình số nghiên cứu dược động học isoniazid 14 ol 1.3 Phác đồ điều trị lao lao tái trị có isoniazid [5] 16 ho 1.3.1Đặc điểm lao lao tái trị 16 Sc 1.3.2 Phác đồ điều trị lao lao tái trị 17 t© CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18 gh 2.1 Đối tượng nghiên cứu: 18 yri 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 18 Co p 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 18 2.2 Nội dung nghiên cứu 18 2.2.1 Khảo sát đặc điểm bệnh nhân 20 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma 2.2.2 Xác định thông số dược động học isoniazid bệnh nhân lao lao tái trị 20 VN U 2.3 Phương pháp nghiên cứu 18 2.3.1 Chọn mẫu 18 ac y, 2.3.2 Thu thập thông tin 19 2.3.3 Lấy mẫu định lượng nồng độ isoniazid huyết 19 rm 2.3.4 Xử lý số liệu 19 CHƢƠNG III THỰC NGHIỆM, KẾT QỦA VÀ BÀN LUẬN 21 dP 3.1 Kết 21 3.1.1 Thông tin chung bệnh nhân 21 an 3.1.2 Liều lượng thuốc 23 dic ine 3.1.3 Nồng độ thuốc bệnh nhân thời điểm lấy mẫu máu khác thông số dược động học 24 Me 3.1.4 So sánh giá trị thơng số AUC, Cmax, Vd nhóm bệnh nhân lao lao tái trị 29 of 3.2 Bàn luận 33 ol KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 38 Co p yri gh t© Sc ho TÀI LIỆU THAM KHẢO PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma gh t© Sc ho ol of Me dic ine an dP rm ac y, VN U ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh lao xuất từ nhiều kỷ trước vấn đề sức khoẻ tồn cầu Nó 10 nguyên nhân hàng đầu gây tử vong toàn giới (đứng thứ 9) năm qua, trở thành nguyên nhân gây tử vong hàng đầu bệnh truyền nhiễm toàn giới, xếp hạng HIV/AIDS [48] Hiện nay, Chương trình chống lao quốc gia áp dụng cơng thức hóa trị liệu ngắn ngày có kiểm sốt trực tiếp Phác đồ điều trị hiệu sử dụng bốn thuốc tiêu chuẩn 06 tháng cho điều trị ban đầu bệnh lao phổi nhạy cảm [47,12].Tác dụng diệt khuẩn thuốc chống lao phụ thuộc vào nồng độ đạt thuốc huyết tương tổn thương Để tiêu diệt vi khuẩn lao tổn thương, nồng độ thuốc huyết tương phải đạt nồng độ điều trị Mỗi thuốc chống lao có nồng độ điều trị khác Khi bệnh nhân sử dụng thuốc chống lao, nồng độ thuốc huyết tương thấp, dẫn tới khả đáp ứng điều trị thấp, tăng nguy kháng thuốc, làm tăng khả thất bại điều trị sớm tái phát [6] Bệnh lao điều trị liệu pháp phối hợp Tuy nhiên, nghiên cứu tối ưu hóa phác đồ đơn trị liệu cho phép nâng hiệu kết hợp phác đồ điều trị bệnh lao Hơn nữa, – ngày đầu điều trị bệnh lao, Isoniazid (INH) cho thấy tác dụng diệt khuẩn sớm rõ ràng phác đồ [24] Isoniazid thuốc sử dụng rộng rãi liệu pháp đầu tay điều trị lao Tuy nhiên quần thể bệnh nhân lao Việt Nam nghiên cứu đánh giá dược động học, dược lực học, dược động học/dược lực học, yếu tố ảnh hưởng đến hiệu điều trị, kiểm sốt tình trạng kháng INH hạn chế Xuất phát từ nhu cầu thực tế chúng tơi tiến hành đề tài: “Khảo sát thông số dược động học Co p yri isoniazid bệnh nhân lao lao tái trị bệnh viện Phổi Hà Nội” với hai mục tiêu: Đánh giá đặc điểm bệnh nhân lao bệnh viện Phổi Hà Nội Xác định thông số dược động học isoniazid bệnh nhân lao bệnh viện Phổi Hà Nội PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN VN U 1.1 Đại cƣơng bệnh lao 1.1.1 Nguyên nhân gây bệnh ac y, - Phân loại vi khuẩn lao Dựa vào khả gây bệnh cho người động vật, vi khuẩn lao phân loại sau [9]: dP rm Mycobacterium tuberculosis Hominis: nguyên nhân chủ yếu gây bệnh lao người Mycobacterium Bovis: vi khuẩn lao bò, gây bệnh cho động vật có sừng bị, thường gây lao ruột uống sữa bị khơng vơ khuẩn an Mycobacterium avium: vi khuẩn lao chim, gây bệnh chim, gây bệnh người, thường gây tổn thương hạch Mycobacterium microti: vi khuẩn gây bệnh chuột ine - Một số đặc điểm sinh học vi khuẩn lao dic Vi khuẩn lao có khả tồn lâu mơi trường bên ngoài: Sc ho ol of Me Ở điều kiện tự nhiên vi khuẩn tồn – tháng Trong phịng thí nghiệm người ta bảo quản vi khuẩn nhiều năm Trong đờm bệnh nhân lao phòng tối, ẩm sau tháng vi khuẩn tồn giữ độc lực Dưới ánh nắng mặt trời vi khuẩn bị chết sau 1,5 Ở 42 0C vi khuẩn ngừng phát triển chết sau 10 phút 80 0C; với cồn 900 vi khuẩn tồn phút, acid phenic % vi khuẩn sống phút [9] Vi khuẩn lao loại vi khuẩn hiếu khí: gh t© Khi phát triển vi khuẩn cần đủ oxy, giải thích lao phổi thể bệnh gặp nhiều hang lao có phế quản thông [9] yri Vi khuẩn lao sinh sản chậm: Co p Trong điều kiện bình thường, trung bình 20 – 24 giờ/1 lần, có hàng tháng, chí “nằm vùng” tổn thương lâu, gặp điều kiện thuận lợi chúng tái phát triển lại [9] Con đường lây truyền: PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma VN U Vi khuẩn lao lây truyền qua đường hơ hấp hít phải giọt nhỏ bắn ho, hắt nói chuyện có chứa vi khuẩn lao sinh trình ho, khạc, hắt nói chuyện với người bị lao phổi giai đoạn tiến triển [3,25] rm ac y, - Đặc điểm quần thể vi khuẩn lao Chuyển hóa vi khuẩn lao tùy theo loại tổn thương: hang, bã đậu,…độ pH phản ứng oxy vùng tổn thương; D.Mitchison J.M.Dickinson Hội nghị chống lao quốc tế lần thứ 24 Brucxen (Bỉ) chia quần thể vi khuẩn lao tổn thương thành nhóm [9]: t© Sc ho ol of Me dic ine an dP Nhóm A: gồm vi khuẩn khu trú vách hang lao có đủ oxy, độ pH kiềm, thuận lợi cho phát triển vi khuẩn, nhóm vi khuẩn phát triển mạnh, số lượng lớn, nằm ngồi tế bào Nhóm dễ bị thuốc chống lao tiêu diệt Nhóm B: gồm vi khuẩn khu trú vách hang lao sâu hơn, độ pH kiềm, phân áp oxy thấp nên phát triển chậm, chuyển hóa đợt ngắn khoảng Nhóm có rifampicin (RMP) INH có tác dụng Nhóm C: gồm vi khuẩn bị thực bào nằm đại thực bào, vi khuẩn phát triển chậm độ pH toan Chỉ có pyrazinamide (PZA) phát huy tác dụng tốt, thứ đến rifampicin, cịn INH tác dụng streptomycin (S) khơng có tác dụng Nhóm D: gồm vi khuẩn nằm đại thực bào, hồn tồn khơng chuyển hóa, khơng phát triển gọi vi khuẩn lao “nằm ngủ”, thuốc chống lao khơng có tác dụng Số lượng vi khuẩn nhóm ít, bị diệt hệ thống miễn dịch thể Co p yri gh Các thuốc chống lao có khả diệt nhanh vi khuẩn lao thuộc nhóm A, khó với nhóm B nhóm C Vì vậy, phải điều trị lâu dài nhằm tiêu diệt triệt để nhóm B nhóm C tránh tượng tái phát bệnh 1.1.2 Sự kháng thuốc vi khuẩn lao Trong năm gần đây, kháng thuốc vi khuẩn lao trở thành mối đe dọa ngày tăng sức khoẻ cộng đồng toàn cầu, thách thức quan trọng việc kiểm sốt bệnh lao tồn cầu PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma - Ba đƣờng dẫn đến lao kháng thuốc Tính kháng thuốc vi khuẩn lao chia làm loại [6,8,11,46]: VN U Kháng thuốc tiên phát: trường hợp, vi khuẩn kháng thuốc bệnh nhân chưa điều trị lao điều trị chưa tháng an dP rm ac y, Kháng thuốc mắc phải: trường hợp, vi khuẩn kháng thuốc bệnh nhân điều trị lao từ tháng trở lên, bao gồm trường hợp thất bại điều trị tái phát Đa kháng thuốc: tượng vi khuẩn lao kháng lại hai loại thuốc chống lao, có kháng rifampicin INH kháng với thuốc chống lao khác - Cơ chế kháng thuốc [8,9] Có hai giả thuyết giải thích cho chế kháng thuốc vi khuẩn lao: Me dic ine Thuyết chọn lọc gen đột biến: Trong trình nhân lên số vi khuẩn, xuất hiện tượng đột biến gen kháng thuốc với tần số định Khi điều trị không đúng, tạo nên khuếch đại tần số đột biến gen kháng thuốc, gây nên kháng thuốc mắc phải ho ol of Thuyết thích ứng: Theo số tác giả, có kháng thuốc số vi khuẩn lao thích ứng với có mặt thuốc chống lao nên tồn phát triển Sự kháng thuốc đột biến gen Co p yri gh t© Sc 1.2 Tổng quan isoniazid 1.2.1 Cấu trúc hóa học Hình 1.1: Cấu trúc hóa học isoniazid [2] PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma VN U - Gồm có vịng pyridine nhóm hydrazine cần thiết cho hoạt tính sinh học INH [19] - Bột kết tinh trắng dạng kết tinh không màu Dễ tan nước, khó tan ete cloroform [2,19] 1.2.2 Dƣợc lực học ac y, 1.2.2.1 Cơ chế tác dụng isoniazid [1,8,9,42] ine an dP rm Mặc dù isoniazid sử dụng điều trị lao vài thập kỷ đến coi thuốc số điều trị tất thể lao, chế tác dụng thuốc cịn chưa giải thích đầy đủ Theo Takayama cộng (1975), acid mycolic thành phần quan trọng cấu trúc mạng trực khuẩn lao Giai đoạn đầu trình tổng hợp mycolic kéo dài mạch acid nhờ enzym desaturase Với nồng độ thấp INH, enzym bị ức chế làm ngăn cản kéo dài mạch acid mycolic giảm số lượng lipid màng vi khuẩn làm vi khuẩn khơng phát triển Me dic Ngồi ra, số tác giả cho rằng, INH tạo chelat với Cu2+ ức chế cạnh tranh với nicotinamid pyridoxin làm rối loạn chuyển hóa trực khuẩn lao of 1.2.2.2 Phổ tác dụng Sc ho ol Thuốc có tác dụng tốt với dạng lao phổi, thể cấp thể mạn Ngoài ra, nồng độ cao cịn có tác dụng với vi khuẩn lao hội Mycobacterium kansasii [1] Co p yri gh t© Diệt khuẩn với vi khuẩn phân chia nhanh, kìm khuẩn với vi khuẩn trạng thái nghỉ Phổ tác dụng isoniazid bao gồm số loài chi Mycobacterium: M tuberculosis, M bovis, M kansaii Isoniazid loại kháng sinh đặc hiệu cao chi này; nhiên, khơng hiệu loài vi sinh vật khác Isoniazid thuốc ưu tiên dùng để điều trị lao phần nồng độ ức chế tối thiểu xuất (MIC) 0,1 - 0,7 μM để chống lại M tuberculosis Mặc dù isoniazid thường xuyên phải phối hợp với thuốc khác, định tác nhân dự phịng [19] PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma 1.2.2.3 Tác dụng không mong muốn isoniazid [1,8] - Với gan: ac y, VN U Viêm gan, hoại tử tế bào gan, tăng aminotransferase (AST, ALT) Độc tính với gan tăng lên nhiều bệnh nhân dùng đồng thời với thuốc gây độc với gan rifampicin, pyrazinamid uống rượu Để hạn chế độc tính với gan cần dùng kèm với thuốc bảo vệ gan thời gian điều trị theo dõi định kỳ AST, ALT rm - Với thần kinh tâm thần: an dP Viêm dây thần kinh ngoại biên, rối loạn tâm thần thể hưng cảm, tăng động kinh, co giật, hay gặp người suy dinh dưỡng, nghiện rượu người có tiền sử bệnh tâm thần Để hạn chế tác dụng không mong muốn thần kinh, cần bổ sung vitamin B6 thời gian điều trị ine - Các tác dụng không mong muốn khác: dic Thiếu máu, giảm tiểu cầu, bạch cầu hạt, phản ứng dị ứng, rối loạn tiêu hóa, … Me 1.2.3 Dƣợc động học isoniazid 1.2.3.1 Hấp thu Sc ho ol of Isoniazid hấp thu nhanh hồn tồn theo đường tiêu hóa tiêm Sau uống thuốc – thuốc đạt nồng độ tối đa máu – µg/ml, trì tác dụng 10 – 24 giờ, thức ăn antacid làm giảm hấp thu thuốc [1,2,8,19] t© Có chứng cho thấy, bệnh nhân có HIV dương tính, khả hấp thu isoniazid [19] gh 1.2.3.2 Phân bố Co p yri Thuốc phân bố vào tất mô dịch thể, đạt nồng độ cao hoạt dịch, dịch màng bụng, màng phổi Nồng độ dịch não tủy đạt khoảng 90 đến 100 % nồng độ huyết tương vòng đến giờ, màng não có bị viêm hay khơng (trong bệnh viêm màng não lao mức độ viêm màng não nhẹ), nồng độ gấp 30 lần so với MIC M PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma tuberculosis [1,2,17] Thể tích phân bố Vd khoảng 61 % trọng lượng thể tỉ lệ liên kết với protein huyết tương thấp [19] VN U 1.2.3.3 Chuyển hố thải trừ ac y, Thuốc chuyển hóa gan phản ứng acetyl hóa, sản phẩm chuyển hóa hoạt tính; tốc độ phản ứng acetyl hóa khơng phụ thuộc vào giới tính, tuổi tác mà phụ thuộc nhiều vào yếu tố di truyền (người Châu Á chủ yếu thuộc loại chuyển hóa nhanh) [1,2,8] Me dic ine an dP rm Isoniazid chuyển hóa enzyme NAT2 đa hình gen, đường chuyển hóa hình 1.2 of Hình 1.2: Mơ hình chuyển hóa isoniazid NAT2 gh t© Sc ho ol INH chuyển hóa thành acetyl isoniazid NAT2, sau thủy phân để tạo thành acetylhydrazine Acetylhydrazine chuyển đổi thành diacetylhydrazine q trình acetyl hóa hay bị oxy hóa cytochrome P-450 2E1 (CYP2E1) để tạo thành hợp chất formhepatotoxic Hoạt động acetyl hóa chậm làm tăng nguy tổn thương gan phần lớn acetylhydrazine bị oxy hóa [23] Co p yri NAT2 chịu trách nhiệm cho chuyển hóa INH Các kiểu hình NAT2 acetyl hóa phân loại là: acetyl hóa nhanh, trung gian, chậm (RA, IA, SA) [39] Với kiểu hình RA nên dùng liều lớn INH so với kiểu hình SA Nồng độ thuốc thấp huyết tương bệnh nhân có kiểu hình RA lý cho thất bại điều trị Mặt khác, bệnh nhân có kiểu hình SA hay gây phản ứng bất lợi Đa PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma hình gen cho thấy có khác biệt chủng tộc: gần 50 % người da trắng SA, tần số SA người Nhật có 10 % [10,13] rm ac y, VN U Thời gian bán thải isoniazid người bệnh có chức gan thận bình thường từ – phụ thuộc vào loại chuyển hóa thuốc nhanh chậm kéo dài người bệnh suy giảm chức gan suy thận nặng Ở người lớn có chức thận bình thường, 75 % thuốc thải trừ qua thận vòng 24 chủ yếu dạng chất chuyển hóa khơng hoạt tính Một lượng nhỏ thải từ qua nước bọt, đờm qua phân Thuốc loại khỏi máu thẩm phân thận nhân tạo hay thẩm phân màng bụng [7] an dP Thời gian bán thải (t1/2) INH người có kiểu hình acetyl hóa nhanh 35 phút – 110 phút; người có kiểu hình acetyl hóa chậm 110 phút – 400 phút [44] dic ine Độ thải INH vào khoảng 41 ml/phút không bị ảnh hưởng thời gian định lượng (3 sau uống thuốc) [44] Me 1.2.4 Một số yếu tố ảnh hƣởng đến dƣợc động học isoniazid 1.2.4.1 Liều lƣợng thuốc nồng độ thuốc ho ol of Tác dụng diệt khuẩn thuốc phụ thuộc vào nồng độ thuốc đạt huyết tổn thương Các nồng độ liên quan trực tiếp đến liều lượng thuốc cách dùng thuốc [9] Sc Liều lƣợng thuốc Co p yri gh t© Trong nghiên cứu Naveen Kumar, K.G cộng năm 2014 chuột gây nhiễm lao qua đường hô hấp, cho thấy nồng độ INH máu chuột tuyến tính với liều dùng thuốc, với liều mg/kg có Cmax = 0,31 mg/ml diện tích đường cong (AUC0-∞) = 1,23 mg.h/ml Khi nâng mức liều lên 30 mg/kg đạt Cmax = 8,3 mg/ml diện tích đường cong (AUC0-∞) = 14,4 mg.h/ml [27] Nồng độ thuốc huyết [9] Nồng độ huyết tối đa (Cmax): Nồng độ khác tùy theo thuốc liều lượng thuốc, với PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma VN U nồng độ thuốc có tác dụng diệt khuẩn mạnh Các thuốc chống lao dạng uống vào thể thường đạt Cmax sau Các nghiên cứu giới cho biết thức ăn làm giảm hấp thu INH, cần uống thuốc lúc đói Nồng độ ức chế tối thiểu (MIC): ac y, Là nồng độ thấp loại thuốc có khả ức chế phát triển vi khuẩn lao dP rm So sánh nồng độ huyết tối đa nồng độ ức chế tối thiểu, người ta có hệ số gọi hệ số vượt Hệ số vượt lớn tác dụng thuốc mạnh Các thuốc muốn đạt tác dụng diệt khuẩn hệ số vượt tối thiểu phải 20 ine an Nồng độ ức chế tối thiểu huyết INH với vi khuẩn lao 0,04 µg/ml, hệ số vượt 20 người acetyl hóa nhanh 62 người acetyl hóa chậm dic Nồng độ thuốc vị trí tổn thƣơng [9] ol of Me Nồng độ quan trọng nơi thuốc tác động trực tiếp tới vi khuẩn lao Người ta quan tâm tới tỷ số nồng độ thuốc tổn thương nồng độ thuốc huyết Tỷ số phụ thuộc vào loại thuốc loại tổn thương, ví dụ sau: ho Bảng 1.1: Tỷ số nồng độ thuốc tổn thương huyết Rifampicin Isoniazid Phổi/Huyết 1,6 0,6 – 0,8 Bã đậu/Huyết 0,35 0,3 Hang/Huyết 1,3 0,4 – 0,6 Sc Thuốc Co p yri gh t© Tỷ số Trong điều trị phối hợp thuốc chống lao, liều lượng thuốc phải liều đủ tác dụng chưa có chứng tác dụng hợp đồng thuốc phối hợp với PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma 1.2.4.2 Kiểu hình acetyl hóa NAT2 ac y, VN U Nghiên cứu 129 bệnh nhân lao Nhật Bản (2008) cho thấy kiểu hình acetyl hóa nhanh (RA) chiếm 46,5 %, acetyl hóa chậm (SA) 9,3 %, acetyl hóa trung gian (IA) 44,2 % Đồng thời nghiên cứu cho thấy có khác biệt rõ rệt nhóm bệnh nhân có RA, SA IA nồng độ isoniazid huyết tương bệnh nhân thời điểm 2h sau uống [20] rm Cũng vậy, kết nghiên cứu Balan 130 bệnh nhân lao cho thấy SA chiếm 64,6 %, RA 5,4 % IA 30 % có mối liên quan nồng độ isoniazid huyết tương thời điểm 3h sau uống với loại hình acetyl hóa Các nghiên cứu khác cho thấy có mối liên quan [49] dic ine an dP Nghiên cứu 144 bệnh nhân lao Sotsuka K cộng (2011) cho thấy SA chiếm 9,03 %, RA chiếm 45,14 % IA chiếm 45,83 % Nồng độ INH trung bình sau uống thuốc chống lao cao nhóm SA; nồng độ INH nhóm RA IA 50% so với nhóm SA thấp so với nhóm SA khoảng 32% [38] t© Sc ho ol of Me Các nghiên cứu Việt Nam dược động học thuốc chống lao bệnh nhân người tình nguyện khỏe mạnh cho thấy uống loại thuốc, liều có khác biệt lớn cá thể nồng độ thuốc huyết tương Trong nghiên cứu Lê Thị Luyến cộng năm 2005 cho thấy nồng độ rifampicin huyết tương bệnh nhân lao khác biệt lớn cá thể Các nghiên cứu Lê Thị Luyến cộng cho thấy nồng độ rifampicin, isoniazid pirazinamid huyết tương bệnh nhân lao thời điểm sau uống thuốc có khác biệt lớn [4,5] Co p yri gh Kết cho thấy dược động học INH có mối liên quan mật thiết với kiểu hình acetyl hóa NAT2, đó, diện tích đường cong (AUC0-24) tỷ lệ phần trăm thời gian nồng độ isoniazid MIC (T > MIC) khác kiểu hình acetyl nhanh chậm, bệnh nhân nhận liều lượng isoniazid Vì vậy, hiệu tổng thể từ liều khuyến cáo isoniazid khác nhóm dân tộc khác Và vậy, liều chuẩn 10 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma hướng dẫn quần thể bệnh nhân khác cần phải xem xét lại 1.2.4.3 Suy giảm chức gan rm ac y, VN U Trong thuốc chống lao hàng thứ (isoniazid, rifampicin, ethambutol (EMB), streptomycin pyrazinamid), pyrazinamid coi độc với gan nên tránh người bị bệnh gan Isoniazid rifampicin có độc tính với gan kết hợp độc tính mạnh dùng đơn lẻ Hầu hết trường hợp tổn thương gan xuất vòng – tháng kể từ bắt đầu điều trị [22,37,40] dic 1.2.4.4 Suy giảm chức thận ine an dP Điều trị lao bệnh nhân bị suy giảm chức gan gây vấn đề lâm sàng khác tăng nguy mắc viêm gan thuốc Tuy nhiên người ta thuốc chống lao gây độc cho gan sử dụng cách an tồn bệnh nhân bị suy giảm chức gan số lượng thuốc điều chỉnh cách phù hợp [30] Do ngun tắc giảm số lượng thuốc tăng thời gian điều trị [37] Me Bệnh nhân suy thận dùng liều bình thường khơng cần hiệu chỉnh [7] t© Sc ho ol of Clive H Gold cộng (1976) thời gian bán thải INH huyết tương trung bình (222,4 ± 163,4 phút) sau truyền tĩnh mạch (5 mg/kg) dài đáng kể 18 bệnh nhân người Châu Phi da đen bị suy thận (creatinine huyết trung bình 8,1 ± 3,86 mg/100 ml) so với thời gian bán thải trung bình (118 phút) bệnh nhân lao da đen có chức thận bình thường, nhiên khơng có mối tương quan đáng kể kéo dài thời gian bán thải với thông số chức thận [21] giảm liều INH không cần thiết bệnh nhân suy thận Co p yri gh Việc giảm liều không cần thiết với bệnh nhân suy thận; liều cho lên tới 300 mg/ngày INH làm tăng trình đảo thải vitamin B6 qua đường tiết niệu, làm tăng nguy nhiễm độc thần kinh bệnh nhân bị bệnh thận bổ sung vitamin B6 khuyến cáo dự phòng [28,32] 11 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma ...ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƢỢC - - VŨ THỊ THÚY HẰNG KHẢO SÁT CÁC THÔNG SỐ DƢỢC ĐỘNG HỌC CỦA ISONIAZID TRÊN BỆNH NHÂN LAO MỚI VÀ LAO TÁI TRỊ TẠI BỆNH VIỆN PHỔI HÀ NỘI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP... tiến hành đề tài: ? ?Khảo sát thông số dược động học Co p yri isoniazid bệnh nhân lao lao tái trị bệnh viện Phổi Hà Nội? ?? với hai mục tiêu: Đánh giá đặc điểm bệnh nhân lao bệnh viện Phổi Hà Nội Xác... hưởng đến dược động học isoniazid of 1.2.5 Mơ hình số nghiên cứu dược động học isoniazid 14 ol 1.3 Phác đồ điều trị lao lao tái trị có isoniazid [5] 16 ho 1.3.1Đặc điểm lao lao tái trị