Hóa trị liệu điều trị lao

HĨA TRỊ LIỆU ĐIỀU TRỊ LAO Bộ mơn Dược lực – ĐH Dược Hà Nội Mục tiêu học tập Phân tích chế tác dụng, tác dụng, dược động học, định, tác dụng không mong muốn, tương tác thuốc (nếu có) thuốc điều trị lao thiết yếu: Isoniazid (H), rifampicin (R), pyrazinamid (Z), ethambutol (E), streptomycin (S), rifabutin (Rfb), rifapentin (Rpt) Phân tích vai trò thuốc điều trị lao streptomycin KS aminosid=> xem phần KS ĐẠI CƯƠNG HÓA TRỊ LIỆU ĐIỀU TRỊ LAO • Đặc điểm bệnh học liên quan đến dược lý • Nguyên tắc điều trị Đặc điểm vi khuẩn Mycobacterium Mycobacterium tuberculosis = BK Mycobacterium atypiques (Mycobacterium avium complex, MAC)  nhiễm trùng hội HIV/AIDS Mycobacterium leprae  bệnh phong Đặc điểm bệnh học liên quan đến dược lý sử dụng thuốc chống lao Vi khuẩn lao Phát triển nhanh, ngoại bào (ổ áp xe,hang lao): 107-109 VK Tổn thương kín, thiếu oxy, bán ngủ/ít chuyển hóa (bã đậu): 104-105 VK Tấn công: diệt khuẩn, ngăn ngừa xuất kháng thuốc Bán ngủ/môi trường acid (ĐTB, tổ chức hoại tử, viêm tiến triển): 102-103 VK Duy trì: làm khuẩn, tránh tái phát Các quần thể lao ptrien nhanh, chậm, đợt bán ngủ, mtrg p thấp loại KS ưu tiên loại quẩn thể khác qthe ptrien nhanh bán ngủ chuyển hóa đợt pH thấp VD viêm tiến triển đại thực bào pH thấp PZA tăng tác dụng, pH tăng giảm tác dụng pH trung tính thf gần ko có td Đặc điểm bệnh học liên quan đến dược lý sử dụng thuốc chống lao Lao kháng thuốc Tích lũy kháng thuốc trực khuẩn lao với streptomycin → cần phối hợp thuốc điều trị thời gian dài NGUYÊN TẮC ĐIỀU TRỊ LAO Phối hợp thuốc chống lao Phải dùng thuốc liều Phải dùng thuốc đặn Phải dùng thuốc đủ thời gian theo giai đoạn cơng trì Tất bác sĩ; phải tập huấn báo cáo theo quy định Sử dụng phác đồ chuẩn thống toàn quốc Điều trị sớm sau chẩn đoán Điều trị phải theo dõi kiểm soát trực tiếp Thầy thuốc cần tư vấn đầy đủ cho người bệnh Chương trình CLQG cung cấp thuốc chống lao Đối với người bệnh lao đa kháng, cần thực chăm sóc giảm nhẹ hỗ trợ tâm lý xã hội sau trình điều trị Bộ Y tế (2018) Hướng dẫn chẩn đốn, điều trị dự phịng bệnh lao CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ LAO Thuốc chống lao thiết yếu (hàng 1): Isoniazid (H), rifampicin (R), ethambuton (E), pyrazinamid (Z), streptomycin (S), Rifabutin (Rfb), rifapentin (Rpt) CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ LAO Thuốc chống lao hàng 2: phải nắm hoạt chất nhóm chống lao đưa đáp aminosid án nhiễu thuốc khác nhóm ISONIAZID (INH) • Cơ chế tác dụng đột biến enzym chuyển hóa chế giống với pỷazinamid VK kháng thuốc − Ức chế tổng hợp acid mycolic thành tế bào NAT2: N-acetyltransferase type InhA: enoyl acyl carrier protein reductase DHFR: dihydrofolate reductase − Ức chế tổng hợp acid nucleic PYRAZINAMID (PZA) Cơ chế - Ức chế enzym tổng hợp a béo typ 1 ức chế T.H a.mycolic - Giảm pH nội bào Kháng thuốc - Rối loạn vận chuyển qua màng Tác dụng PZA phải thông qua dẫn chất chuyển hóa acid pyrazinoic (POA) TÁC DỤNG PHẢI HỌC Thuốc Tác dụng VK lao H Kìm khuẩn với VK trạng thái nghỉ, diệt khuẩn với VK phân chia nhanh Dùng đơn độc dễ kháng (1/106) Diệt khuẩn nội bào ngoại bào Không đề kháng chéo với thuốc khác R Diệt khuẩn (tác dụng lên thể ngủ) Diệt khuẩn nội bào ngoại bào Z Nội bào, tác dụng tốt môi trường acid Hiệu tháng đầu, dễ kháng thuốc E Kìm khuẩn S Diệt khuẩn ngoại bào CHỈ DÙNG Ở GĐ cơng, khơng dùng trì Dược động học • Isoniazid – Hấp thu tốt qua đường uống – Phân bố rộng rãi, thâm nhập tốt vào dịch não tủy, hang lao – Chuyển hóa: acetyl hóa nhanh, chậm – Thải trừ qua thận Dược động học • Isoniazid – Chuyển hóa NAT2 chuyển hóa qua N-acetyltrancerase NAT2 Diacetylhydrazine CYP 2E1 Không độc gắn vào protein gan = gây độc gan thông qua CYP 2E1, cảm ứng CYP 2E1 Chất gây độc gan ĐẶC TRƯNG CỦA ISO Người chuyển hóa nhanh Cmax thấp, t1/2 ngắn Người CH chậm Cmax lớn, t1/2 dài – Chuyển hóa:  Acetyl hóa nhanh: INH có t1/2 ngắn ~1,2 (Nhật)  Acetyl hóa chậm: INH có t1/2 dài ~3,3 (Bắc Âu, Bắc Mỹ da trắng) Dược động học Rifampicin - Hấp thu tốt qua đường tiêu hóa - Thức ăn làm giảm chậm hấp thu => xa bữa ăn - Phân bố tốt vào mô dịch thể (dịch phế quản, dịch não tủy, sữa mẹ,…) Dược động học Rifampicin chất điển hình gây cảm ứng enzym liên quan đến đtrị lao BN HIV (tỉ lệ nhiễm lao cao), thuốc đtrị HIV chuyển hóa qua CYP3A, => dùng rifampicin (rifampin) gây tương tác thuốc mạnh => BN HIV, để đtrị lao dùng Rifambutin (tương tác yếu) Dược động học Pyrazinamid - Hấp thu tốt qua đường tiêu hóa - Phân bố tốt vào mô, dịch thể (gan, phổi, dịch não tủy) - Thấm tốt vào nội bào Streptomycin (ks aminosid) nhìn chug, Pyra, Iso, Rifam hấp thu tốt qua tiêu hóa, phân bố tốt vào mơ TÁC DỤNG KHƠNG MONG MUỐN Độc tính gan (H, Z, R): viêm gan, hoại tử tế bào gan (H+R>H>>Z>R) - Yếu tố nguy cơ: tuổi, nghiện rượu, bệnh gan mạn tính tiền sử bệnh gan, nữ, nhiễm HIV, suy dinh dưỡng, dùng phối hợp thuốc có độc tính gan Kiểm tra chức gan trước điều trị định kỳ trình điều trị (4-6 tuần BN>35t, uống rượu hàng ngày, tiền sử bệnh gan) - Viêm gan thuốc điều trị lao dừng thuốc chức gan khôi phục → dùng lại H,Z, R: + Men gan ≤ ULN + ko triệu chứng: điều trị hỗ trợ + Men gan: khoảng 5-10 ULN ≥ 2,5 ULN kèm triệu chứng: ngừng thuốc + điều trị hỗ trợ + Men gan > 10 ULN: ngừng thuốc + điều trị tích cực TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN H đến thiếu vtm B6 = phải bổ - Viêm dây thần kinh ngoại biên: dị cảm chi (lq sung) (Yếu tố nguy cơ: suy người dinh dưỡng, tiểu đường, nghiện rượu, suy thận mạn, HIV, phụ nữ có thai) → Pyridoxin 10-50mg/ngày - Thần kinh TW: co giật, điều hòa, suy giảm trí nhớ TÁC DỤNG KHƠNG MONG MUỐN H - Viêm dây thần kinh ngoại biên: dị cảm chi (Yếu tố nguy cơ: suy người dinh dưỡng, tiểu đường, nghiện rượu, suy thận mạn, HIV, phụ nữ có thai) → Pyridoxin 10-50mg/ngày - Thần kinh TW: co giật, điều hịa, suy giảm trí nhớ R - Hội chứng giả cúm: sốt,ớn lạnh, nhức đầu, khó thở - Biến màu dịch thể (màu đỏ cam) → Tiếp tục dùng thuốc - Kích ứng đường tiêu hóa → Uống sau bữa ăn - Xuất huyết da, thiếu máu tan máu → Ngừng dùng thuốc Z - Tăng a.uric máu, đau khớp, gút cấp (a pyrazinoic (-) tiết a.uric) → Điều trị NSAIDs; thận trọng với người bị gút cấp, có tiền sử bệnh gút, tăng a.uric máu Dẫn chất chuyển hóa POA PZA ức chế thải trừ acid uric ống thận TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN H - Viêm dây thần kinh ngoại biên: dị cảm chi (Yếu tố nguy cơ: suy người dinh dưỡng, tiểu đường, nghiện rượu, suy thận mạn, HIV, phụ nữ có thai) → Pyridoxin 10-50mg/ngày - Thần kinh TW: co giật, điều hòa, suy giảm trí nhớ R - Hội chứng giả cúm: sốt,ớn lạnh, nhức đầu, khó thở - Biến màu dịch thể (màu đỏ cam) → Tiếp tục dùng thuốc - Kích ứng đường tiêu hóa → Uống sau bữa ăn - Xuất huyết da, thiếu máu tan máu → Ngừng dùng thuốc Z - Tăng a.uric máu, đau khớp, gút cấp (a pyrazinoic (-) tiết a.uric) → Điều trị NSAIDs; thận trọng với người bị gút cấp, có tiền sử bệnh gút, tăng a.uric máu - Viêm dây thần kinh thị giác (liều thời gian điều trị): giảm thị lực, mù màu xanh, đỏ → Kiểm tra thị lực trước điều trị định kỳ đánh giá lại Thận trọng: trẻ em < tuổi, người già, người ST E S - Độc thính giác (PNCT), tiền đình: ù tai, chóng mặt, điếc →Kiểm tra thính lực trước điều trị định kỳ đánh giá lại Isoniazid (-) CYP 2C19, 3A TƯƠNG TÁC THUỐC - Rifamycins: : cảm ứng enzym gan (CYP 1A2, 2C9, 2C19, 3A4) Rifampin > rifapentin > rifabutin (sử dụng bệnh nhân HIV/AIDS) - Rifampicin isoniazid: CYP 2E1 => tăng độc tính gan phối hợp (kiểm tra gan trước đtri, suy gan, chuyển sang thuốc hàng ... dụng thuốc chống lao Lao kháng thuốc Tích lũy kháng thuốc trực khuẩn lao với streptomycin → cần phối hợp thuốc điều trị thời gian dài NGUYÊN TẮC ĐIỀU TRỊ LAO Phối hợp thuốc chống lao Phải dùng thuốc... sóc giảm nhẹ hỗ trợ tâm lý xã hội sau trình điều trị Bộ Y tế (2018) Hướng dẫn chẩn đoán, điều trị dự phòng bệnh lao CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ LAO Thuốc chống lao thiết yếu (hàng 1): Isoniazid (H), rifampicin... (Rfb), rifapentin (Rpt) CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ LAO Thuốc chống lao hàng 2: phải nắm hoạt chất nhóm chống lao đưa đáp aminosid án nhiễu thuốc khác nhóm CÁC PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ LAO - Phác đồ A1: 2RHZE/4RHE