Thuốc kháng lao doc

THUỐC KHÁNG LAO Mục tiêu bài giảng: 1. Trình bày được phân loại các nhóm thuốc kháng lao 2. Trình bày được nguyên tắc sử dụng thuốc kháng lao 3. Trình bày được các đặc điểm về dược động, chỉ định, chống chỉ định, tác dụng phụ và độc tính của các thuốc kháng lao 4. Trình bày được một số phác đồ trị lao Nội dung: 1. Đại cương 1.1. Sơ lược về bệnh lao Lao là một bệnh xã hội gây ra bởi vi khuẩn Mycobacterium tuberculosis do Robert Koch tìm ra năm 1882 Robert Koch (1843-1910) Nobel 1905 Hầu hết các cơ quan đều có thể bị lao nhưng trong đó lao phổi chiếm tỷ lệ cao nhất (đến 70%) Hiện nay các thuốc điều trị lao có rất ít nhưng rất hiệu quả nếu điều trị đúng cách và có thể chữa khỏi hẳn. 1.2. Đặc điểm vi khuẩn lao Vi khuẩn lao còn được gọi là Bacillus Koch (viết tắt là BK), vi khuẩn này thuộc họ mycobacteriaceae. Vi khuẩn lao Vi khuẩn lao là một loại trực khuẩn hiếu khí, có khả năng tồn tại lâu ở môi trường bên ngoài nên chúng có thể lây lan qua đường không khí. Trực khuẩn lao có thời gian sinh sản chậm (khoảng 20h) do đó có thể sử dụng các thuốc kháng lao mỗi ngày một lần là có hiệu quả. Ngoài ra trực khuẩn lao có nhiều quần thể chuyển hóa khác nhau nằm trong các tổn thương của cơ thể, và các quần thể này sẽ nhạy cảm với mỗi loại thuốc kháng lao khác nhau. Tuy nhiên chúng lại có khuynh hướng đề kháng với bất kì loại thuốc nào vì vậy khi điều trị lao phải phối hợp thuốc và sử dụng trong thời gian dài. Cơ chế đề kháng thuốc của vi khuẩn lao: - Làm giảm tính thấm của màng - Làm thay đổi đích tác động - Tạo ra các isoenzym không có ái lực với kháng sinh nên không chịu tác động của kháng sinh - Tạo ra enzym làm biến đổi hoặc phá hủy cấu trúc hóa học của phân tử kháng sinh 1.3. Các quần thể lao trong cơ thể - Hang lao: là nơi có pH trung tính và chứa nhiều oxy nên trực khuẩn lao phát triển nhanh trong quần thể này - Đại thực bào: là nơi có pH acid và thiếu oxy nên vi khuẩn lao phát triển rất chậm - Ổ bã đậu: là môi trường có pH trung tính nhưng lại thiếu oxy nên vi khuẩn lao cũng kém phát triển. - Các tổn thương xơ, vôi hóa: đây là nơi vi khuẩn lao ở trạng thái “ngủ” không phát triển được. Tên thuốc Dạng trực khuẩn lao nhạy cảm Streptomycin INH Pyrazinamid Rifampicin Trong hang lao Trong hang lao và đại thực bào (ít) Trong đại thực bào Trong cả 3 quần thể 1.4. Phân loại các nhóm thuốc điều trị lao - Thuốc nhóm 1: có hoạt tính trị liệu cao, ít độc tính, gọi là thuốc thiết yếu; các thuốc này hiệu quả với hầu hết các bệnh nhân lao. Nhóm này bao gồm các thuốc: Isoniazid, rifampicin, ethambutol, pyrazinamid và streptomycin. Thường trong các phác đồ sẽ phối hợp 2 hoặc 3 thuốc trong nhóm này. - Thuốc nhóm 2: là nhóm dành cho các trường hợp kháng thuốc hoặc không dung nạp với các thuốc ở nhóm 1. Nhóm này gồm các thuốc: Acid aminosalicylic, capreomycin, cycloserin, ethionamid, amikacin, các kháng sinh nhóm quinolon. 2. Các thuốc điều trị lao 2.1. Các thuốc nhóm 1 2.1.1. Isoniazid (INH): là chất kiềm khuẩn đối với vi khuẩn dạng nghỉ và là chất diệt khuẩn đối với vi khẩn dạng đang phân chia nhanh. - Hoạt tính kháng khuẩn: diệt hầu hết các mycobacteria ở nồng độ < 0.2g/ml. Tỷ lệ đề kháng là 1/10 6 , ít đề kháng chéo với các thuốc khác. - Cơ chế tác động: ức chế tổng hợp thành tế bào do ức chế tổng hợp acid mycolic. - Dược động học: + Hấp thu tốt bằng đường uống và đường tiêm bắp + Phân phối khắp cơ thể kể cả thần kinh trung ương + Chuyển hóa ở gan + Đào thải qua thận ở dạng chuyển hóa - Chỉ định: + Tất cả các dạng lao, luôn có trong phác đồ điều trị lao khởi đầu trừ khi có đề kháng hoặc chống chỉ định. + Trị lao dạng phối hợp và ngừa lao dạng riêng lẻ cho các đối tượng nguy cơ - Tác dụng phụ: + Bệnh thần kinh trung ương và ngoại biên: thường là do thiếu pyridoxin. + Độc gan: vàng da, tăng men gan, viêm gan và hoại tử gan. + Dị ứng: sốt, phát ban + Các tác dụng phụ khác: mất bạch cầu hạt, thiếu máu tiêu huyết, buồn nôn, ói, mửa, tiêu chảy… - Tương tác thuốc: + Dùng chung với phenyltoin làm tăng nồng độ phenyltoin trong máu + Các antacid chứa nhôm làm giảm hấp thu isoniazid + Dùng chung carbamazepin làm tăng viêm gan - Chế phẩm: + Viên nén 50-300mg + Dạng tiêm 100mg/ml 2.1.2. Rifampicin Đây là kháng sinh bán tổng hợp được chiết từ Streptomyces medierranei, là phân tử tan nhiều trong lipid. - Hoạt tính kháng khuẩn: + Ức chế vi khuẩn lao ở nồng độ 1μg/ml. + Trên nhiều vi khuẩn gram (+) đặc biệt là staphylococci. + Trên các vi khuẩn gram (-) như: E. coli, Pseudomonas, Proteus… + Tỷ lệ đề kháng thấp (1/10 7 -1/10 8 ), không đề kháng chéo với các thuốc kháng lao khác. - Cơ chế: ức chế tổng hợp ARN của vi khuẩn do gắn với ARN polymerase phụ thuộc AND. Diệt khuẩn nội và ngoại bào. - Dược động học: + Hấp thu tốt bằng đường uống + Phân phối rộng rãi trong cơ thể kể cả dịch não tủy. + Chuyển hóa ở gan + Đào thải chủ yếu qua phân - Chỉ định: + Trị và phòng bệnh lao: phối hợp với các thuốc kháng lao khác + Trị phong + Phòng ngừa cho trẻ em tiếp xúc với viêm màng não do H. influenza + Phối hợp với các kháng sinh khác như β – lactam, vancomycin để điều trị nhiễm Brucella, Legionella, viêm nội tâm mạc, viêm xương tủy do staphylococci kháng methicillin - Tác dụng phụ: + Thường gặp: phát ban, sốt, buồn nôn, ói mửa + Gây độc gan nặng đặc biệt ở những người có bệnh về gan, nghiện rượu, người cao tuổi, dùng chung với các thuốc gây độc gan khác. + Hội chứng giống cảm cúm khi sử dụng thuốc cách quãng với liều >900mg/ngày + Giảm tiểu cầu, đây là dấu hiệu phải ngưng thuốc + Nhuộm màu đỏ cam nước tiểu, phân, nước bọt, đàm, nước mắt, mồ hôi. - Tương tác thuốc: + Làm tăng enzym cảm ứng P450 mạnh nên làm giảm hoạt tính của các thuốc dùng chung như digoxin, quinidin, corticosteroid, warfarin, thuốc tránh thai đường uống… + Làm tăng chất chuyển hóa của INH gây độc gan. - Chế phẩm: + Viên 150-300 mg + Bột pha tiêm 600mg 2.1.3. Ethambutol: đây là chất tổng hợp, là thuốc kiềm khuẩn ở liều thấp và diệt khuẩn ở liều cao, có hiệu quả vừa phải với trực khuẩn phát triển nhanh, chủ yếu chống vi khuẩn kháng thuốc như kháng INH, streptomycin. - Hoạt tính kháng khuẩn: có hoạt tính trên các dòng M. tuberculosis, M. kansasii và một số loài M. avium với nồng độ 1-5 μg/ml. Tỷ lệ đề kháng cao (1/1000) nên phải luôn phối hợp với các thuốc khác. - Cơ chế tác dụng: ức chế arabinosyl tranferase nên ngăn tổng hợp arabinogalactan. - Dược động học: + Hấp thu tốt bằng đường uống + Phân phối rộng rãi vào tất cả các dịch cơ thể kể cả dịch não tủy. + Đào thải qua nước tiểu chủ yếu dạng chưa bị biến đổi trong 24h. - Tác dụng phụ và độc tính: + Viêm thần kinh thị giác, tác dụng này phụ thuộc liều thường xảy ra ở liều 25mg/ngày, phục hồi chậm và không hoàn toàn khi ngừng thuốc. + Nhức đầu, rối loạn tiêu hóa, lẫn. 2.1.4. Pyrazinamid (PZA) - Hoạt tính kháng khuẩn: + Diệt vi khuẩn nội bào với nồng độ 5μg/ml (tương ứng với liều 15- 30mg/kg/ngày). + PZA có hiệu quả nhất trong 2 tháng đầu nhưng sau đó không còn tác dụng nên thường dùng trong phác đồ ngắn hạn. + Trực khuẩn lao kháng PZA dễ dàng nhưng không có đề kháng chéo với các thuốc trị lao khác. - Dược động học: + Hấp thu tốt bằng đường uống. + Phân bố rộng rãi trong các mô, kể cả dịch não tủy. + Đào thải chủ yếu qua thận, T1/2 = 9-10h. - Tác dụng phụ: độc gan, buồn nôn, nôn, tăng acid uric huyết gây đau khớp. 2.1.5. Streptomycin - Là thuốc thứ 4 trong phác đồ INH, PZA, rifampicin để điều trị lao kháng thuốc đe dọa tính mạng. - Streptomycin chỉ tác động trên vi khuẩn ngoại bào nên phải sử dụng kéo dài nhiều tháng. - Độc tính: Streptomycin độc với tai và thận. 2.2. Các thuốc nhóm 2 Các thuốc thuộc nhóm này không hiệu quả bằng nhóm 1, độc tính cũng cao hơn nên được dùng để thay thế hoặc phối hợp với các thuốc nhóm 1 để tránh đề kháng hoặc tránh độc tính của các thuốc nhóm 1. Hầu hết các thuốc này chưa được biết đầy đủ về liều lượng, sự đề kháng cũng như các độc tính khi sử dụng lâu dài. 2.2.1. Capreomycin - Là một loại kháng sinh loại peptid, được chiết từ Streptomycin capreolus. - Hoạt tính kháng khuẩn: liều IM 1g/ngày đủ để ức chế nhiều mycobacteria kể cả loại kháng đa thuốc, đặc biệt khi kháng streptomycin. - Không hấp thu qua đường uống nên dùng đường tiêm. - Độc tính: gây độc tai, tiền đình và thận. 2.2.2. Cycloserin - Là kháng sinh phổ rộng được chiết từ Streptomyces orchidaceus, tác dụng kiềm khuẩn hoặc diệt khuẩn tùy thuộc vào nồng độ nơi nhiễm trùng. - Ở nồng độ 15-20mg/ml ức chế nhiều trực khuẩn lao, tác động trên E.coli, S. aureus, Enterococcus, Nocardia và Chlamydia. - Hấp thu nhanh chóng bằng đường uống, phân phối khắp cơ thể, đạt nồng độ trong dịch não tủy bằng trong huyết tương, 60-80% đào thải qua thận dạng không bị biến đổi nên phải giảm liều khi bị suy thận. - Phản ứng phụ: rối loạn hệ thần kinh trung ương và các phản ứng về tâm thần như nhức đầu, chóng mặt, lẫn, kích thích, khuynh hướng tự tử, giật cơ. - Không có đề kháng chéo với các thuốc kháng lao khác. - Chống chỉ định: tiền sử động kinh, thận trọng với người có tiền sử trầm cảm. 2.2.3. Ethionamid - Tác dụng theo cơ chế ức chế tổng hợp acid mycolic. Hầu hết trực khuẩn lao bị ức chế ở nồng độ ≤ 2.5mg/ml. - Dù có cấu trúc tương tự INH nhưng không có đề kháng chéo giữa hai chất này. - Tác dụng phụ: gây kích thích dạ dày, gây các bệnh thần kinh ngoại biên, co giật, vú to ở nam giới, bất lực, đau kinh, hạ huyết áp thế đứng. 2.2.4. Acid P- aminosalicylic (PAS) - Cơ chế tác dụng: cạnh tranh với PABA, ức chế hầu hết trực khuẩn lao ở nồng độ 1-5 μg/ml. - PAS được hấp thu dễ dàng qua ruột, phân phối rộng rãi trong các mô trừ dịch não tủy, đào thải nhanh chóng qua nước tiểu. - Nồng độ thuốc trong nước tiểu đạt rất cao nên để tránh tạo tinh thể phải giữ nước tiểu kiềm. - Ngày nay sử dụng PAS chỉ giới hạn cho dạng lao kháng đa thuốc. - Tác dụng phụ: chán ăn, buồn nôn, tiêu chảy, đau thượng vị. 3. Nguyên tắc điều trị - Phải luôn phối hợp ít nhất là 2 thuốc - Phải dùng thuốc đúng liều để đạt nồng độ tối đa và tránh độc tính - Dùng thuốc đều đặn cùng một thời điểm trong ngày - Dùng thuốc đủ liều và điều trị theo 2 giai đoạn: + Giai đoạn tấn công: 2-4 thuốc trong 2 tháng + Giai đoạn duy trì: 2-3 thuốc dùng hàng ngày hay cách quãng để diệt các vi khuẩn nội bào sinh sản chậm và vi khuẩn ngoại bào còn sót lại. - Điều trị có kiểm soát: DOT (directly observed therapy) 4. Các phác đồ điều trị lao - Điều trị lao phổi nhạy cảm với thuốc, không biến chứng: 2HRZ/ 4HR (Hầu hết đáp ứng tốt: >90%) - Khi có kháng thuốc: + Kháng INH: 18 REZ + Kháng INH và Rifampicin: sử dụng trên 3 thuốc HRZE hoặc HRZS + thuốc thuộc nhóm 2 - Lao ngoài phổi: 2 HRZ / 4-10 HR - Phác đồ trong chương trình chống lao quốc gia của Việt Nam: + Bệnh mới: • Người lớn: 2 SHRZ / 6 HE hoặc 2 EHRZ / 6 HE • Trẻ em hoặc phụ nữ có thai, cho con bú: 2HRZ / 4 HR • Lao / HIV (+): 2EHRZ / 6 HE + Bệnh tái trị: • Chung: 2 SHRZE / HRZE / 5 (RHE)3 • Lao / HIV (+): 2 SHRZE / HRZE / 5 RHE . THUỐC KHÁNG LAO Mục tiêu bài giảng: 1. Trình bày được phân loại các nhóm thuốc kháng lao 2. Trình bày được nguyên tắc sử dụng thuốc kháng lao 3. Trình bày được các. loại thuốc kháng lao khác nhau. Tuy nhiên chúng lại có khuynh hướng đề kháng với bất kì loại thuốc nào vì vậy khi điều trị lao phải phối hợp thuốc và sử dụng trong thời gian dài. Cơ chế đề kháng. trị lao - Điều trị lao phổi nhạy cảm với thuốc, không biến chứng: 2HRZ/ 4HR (Hầu hết đáp ứng tốt: >90%) - Khi có kháng thuốc: + Kháng INH: 18 REZ + Kháng INH và Rifampicin: sử dụng trên 3 thuốc