37 Giải thưởng Sinh viên nghiên cứu khoa học Euréka lần thứ 21 năm 2019 Kỷ yếu khoa học TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT AMINE CÓ HOẠT TÍNH KHÁNG TẾ BÀO UNG THƯ Ở NGƯỜI, KHÁNG KHUẨN, KHÁNG OXY HÓA VÀ NGHIÊN CỨU[.]
Giải thưởng Sinh viên nghiên cứu khoa học Euréka lần thứ 21 năm 2019 Kỷ yếu khoa học TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT AMINE CĨ HOẠT TÍNH KHÁNG TẾ BÀO UNG THƯ Ở NGƯỜI, KHÁNG KHUẨN, KHÁNG OXY HÓA VÀ NGHIÊN CỨU MƠ HÌNH DOCKING PHÂN TỬ TRÊN CƠ SỞ PHẢN ỨNG MANNICH TỪ 4-HYDROXYCOUMARIN Đoàn Thị Kim Lai*, Phan Thành Công, Võ Thị Thu Hiền, Trần Văn Hiếu Trường Đại học Cơng nghiệp Thành phố Hồ Chí Minh * Tác giả liên hệ: doanthikimlai97@gmail.com TÓM TẮT Trong việc phát triển thuốc kháng tế bào ung thư điều trị ung thư mới, loạt dẫn xuất coumarin mang nhóm amin (1a-j) nhóm tác giả tổng hợp đánh giá khả gây độc tế bào dòng tế bào ung thư cổ tử cung (HeLa), ung thư vú (MCF-7), tế bào ung thư gan (HepG2) cô lập từ tế bào ung thư người thử nghiệm hoạt tính kháng k�� mạnh, kháng oxy hóa tiềm Bên cạnh đó, nhóm tác giả cịn nghiên cứu mơ hình docking phân tử hợp chất có hoạt tính cao tế bào ung thư vú 5NWH (tương ứng MCF-7) k��2BX9 (tương ứng bacillus subtilis) từ Protein Docking Bank Trên sở phản ứng Mannich, sản ��ã tinh chế có độ tinh khiết cao hiệu suất lên tới 50-70% mà nhiều cơng trình nghiên cứu trước khó đạt Đặc biệt, tính nghiên cứu mặt hóa lý cấu trúc có nhóm amine (vốn mang giá trị tương tác sinh học với phân tử protein cao) dẫn xuất vị trí C-3 vịng 4-hydroxycoumarin mà nghiên cứu trước chưa công bố Kết nghiên cứu mơ hình docking phân tử cho thấy hydro (trong cầu nối CH2-NH cấu trúc amine) có khả liên kết cao với thụ thể (receptor – đơn phân amino acid); đặc trưng cho đề tài hợp chất (1j) với liên kết 1H-A:Asp194:O, lượng tự Gibbs – 5.04 kcal/mol Từ khóa: Thuốc kháng tế bào ung thư, kháng khu��� háng oxy hóa tiềm SYNTHESIS THE AMINE DERIVATIVES FROM 4-HYDROXYLCOUMARIN BASED MANNICH REACTION AND TEST BIOACTIVITIES Doan Thi Kim Lai*, Phan Thanh Cong, Vo Thi Thu Hien, Tran Van Hieu Industrial university of Ho Chi Minh City * Corresponding Author: doanthikimlai97@gmail.com ABSTRACT In the development of new anticancer drugs or new cancer treatments, a series of new coumarin derivatives carrying the amino substituents (1a-j) have been synthesized and evaluated by the authors on cervical cancer cell lines (HeLa), breast cancer (MCF-7), liver cancer cells (HepG2) isolated from human cancer cells and tested for strong antibacterial activities, potential oxidation resistance In addition, the authors also studied the molecular docking model of compounds with high activity for 5NWH - breast cancer cells (corresponding to MCF7) and 2BX9 bacteria (corresponding to bacillus subtilis) from Protein Docking Bank Based on Mannich reaction, the refined product has a high purity and an efficiency of up to 50-70 %, that many previous studies have been difficult to achieve In particular, the novelty of our research is chemical properties of amine substituents (which have high biological interactions with protein molecules) of C-3 derivatives on the 4- hydroxycoumarin; that have not published Research results of molecular docking model show that hydrogen (in CH2-NH bridge and in amine structures) easily binds to receptors (receptors - monomer are amino acids); Characteristic for the project is compound (1j) with 1H-A: Asp194: O, Gibbs free energy - 5.04 kcal/mol Keywords: Anticancer drugs, strong antibacterial activities, potential oxidation resistance 37 Giải thưởng Sinh viên nghiên cứu khoa học Euréka lần thứ 21 năm 2019 Kỷ yếu khoa học hydroxycoumarin phản ứng Mannich suốt thực nghiệm đề tài Giải thích lí thuyết cho hoạt tính sinh học (kháng khuẩn, kháng tế bào ung thư, kháng oxy hóa) mơ hình mơ tương tác hợp chất với phân tử sinh học Mơ hình trình bày cấu dạng, đặc điểm liên kết vật lí phố tử thụ thể tế bào ung thư Kết nghiên cứu bước đầu nghiệp phát triển nghiên cứu khoa học ứng dụng thực tiễn ngành Dược học giá trị sinh học cao, có hiệu kinh tế hướng xanh đề tài TỒNG QUAN Hiện nay, sản phẩm có nguồn gốc tự nhiên chiếm phần lớn loại thuốc bán thị trường, đặc biệt bệnh truyền nhiễm cho thấy chúng có hiệu lực vượt trội, tính chọn lọc tính đặc trị cao Tuy nhiên, số lượng sản phẩm tự nhiên hạn chế; đó, việc nghiên cứu hợp chất bán tổng hợp, tổng hợp toàn phần để cung cấp hàng triệu dẫn xuất có hoạt tính sinh học cao tiến tới thử nghiệm lâm sàng để phát triển thuốc góp phần việc ức chế phát triển thuốc kháng lại tế bào ung thư Nghiên cứu mối quan hệ cấu trúc hoạt tính thuốc, cho thấy dẫn xuất nitro, amin, azide thường có hoạt tính tốt với tế bào ung thư in vitro vivo Bên cạnh đó, đề tài Coumarin nghiên cứu từ năm 1978 với nhiều vị trí nhóm khác Tuy nhiên, đề tài tổng hợp dẫn xuất gắn vào vị trí C-3 khung coumarin, dẫn xuất chứa C-N nhóm tác giả sử dụng trình duyệt SciFinder xác nhận cấu trúc hoàn toàn Phân tích cấu trúc tác chất 4hydroxycoumarin, đặc biệt vị trí C-3 - sở lựa chọn vị trí nhóm hiệu ứng liên hợp vịng (khi có nhóm OH tạo hiệu ứng tăng hoạt làm vị trí C-3 thừa điện tử) tạo hiệu ứng rút điện tử tự từ nhóm carbonyl (tại C-2) Hệ hydro có độ linh động cao – dễ dàng tham gia phản ứng Mannich mà nhóm đề xuất Đây tính sở để chọn tác chất có khung coumarin 4- VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP Hóa chất dụng cụ Hóa chất dung môi từ nhà cung cấp thương mại Sigma Aldrich Tác chất chính: 4hydroxycoumarin; Tác nhân phản ứng: formaldehyde, amine, imidazole isopropylamine, 4-aminobenzonitrile, cyclopentylamine, phenylamine, 4aminobenzoic acid, 4-aminobenzenesulfonic acid, methylamine, propylamine, morpholine; Dung môi: chloroform, ethylacetat, methanol, hexan, petroleum ether, ethanol, … Theo dõi phản ứng sắc ký lớp mỏng (TLC) Tất quy trình thực hệ thống dung mơi hồn lưu Phương pháp tổng hợp Tổng hợp dẫn xuất coumarin với amine từ 4-hydroxy-2H-chromen-2-one sở phản ứng Mannich có cấu trúc tương tự Hình Các dẫn xuất tổng hợp 38 Giải thưởng Sinh viên nghiên cứu khoa học Euréka lần thứ 21 năm 2019 Kỷ yếu khoa học hydrogen lượng docking phân tử với 5NWH (receptor - tương ứng với dòng tế bào ung thư vú MCF-7) mơ hình docking phân tử- sử dụng phần mềm AutoDock Tools BIOVIA Discovery Studio Thuyết minh quy trình tổng hợp Giai đoạn 1: Hình thành iminium ion Tiến hành cho amine (1a-j) vào dung dịch formaldehyde có mặt xúc tác acid HCl, điều kiện nhiệt độ thấp (40oC) Giai đoạn bắt đầu quan sát thấy hệ phản ứng thay đổi trạng thái (trong suốt có tinh thể trắng xuất hiện) kết thúc hệ đồng thể (khoảng 30 phút để đảm bảo amine hồn tồn iminium hóa formaldehyde) Đồng thời chuẩn bị tác nhân coumarin, cách hịa 4-hydroxycoumarin vào dung môi methanol xúc tác acid HCl cho q trình enol hóa, hydro vị trí C-3 lúc trở nên linh hoạt Lưu ý: hệ phản ứng kín (vì hệ gồm amine, dung mơi dễ bay gây thất thoát, độc) Giai đoạn 2: Phản ứng chính: tác chất nucleophile (4-hydroxycoumarin) cơng vào vị trí carbonyl Cho dung dịch 4-hydroxycoumarin vào hỗn hợp iminium ion trên, điều chỉnh pH khoảng 4-5 Đun hoàn lưu cách dầu để ổn định nhiệt 60-70 oC Theo dõi phản ứng sắc kí mỏng dung mơi giải ly có độ phân cực trung bình (V chloroform/V methanol) Kết thúc phản ứng, kết tinh lại sản phẩm bảo quản Sản phẩm sau phản ứng rửa lại dung môi methanol, ethylacetat kết tinh lại hệ thống cô quay dung môi Nhiệt độ xử lý mẫu nhỏ 80 oC để đảm bảo mẫu khơng bị phá hủy nhiệt Phương pháp phân tích kết Phổ hồng ngoại ghi nhận dạng viên kali bromide (KBr) máy quang phổ Fourrier Transformation InfraRed Dữ liệu phổ 1H-NMR 13C-NMR ghi lại máy quang phổ Advance Bruker 500 (500 MHz) với chloroform khử màu (CDCl3) dimethyl sulfoxide (DMSO-d6) dung môi tetramethyl silane (TMS) làm chất chuẩn nội Giá trị độ dời J tính Hz Phổ khối xác định High resolution mass spectrometry (ESI-MS) Xác định nồng độ ức chế tổi thiểu khuẩn bacillus subtilis phương pháp pha loãng dung mơi (broth dilution) Hoạt tính kháng oxi hóa thơng qua khả bắt gốc tự DPPH Xác định hoạt tính kháng ung thư thơng qua khả gây độc ba dòng tế bào ung thư (vú, gan, cổ tử cung) Đánh giá khả tạo liên kết KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN Kết phân tích hóa lý 4-hydroxy-3-[(methylamino) methyl]-2Hchromen-2-one (1a) FT-IR (KBr): 3145, 3079, 2991, 2865, 2753, 2615(C-H), 1568, 1599, 1649 (C=O), 1567, 1499, 1452 (C=C), 1348, 1109 (C-O, C-N), 773 (vịng thơm mang nhóm thế) cm-1; 1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) 2.46 (s, 3H, CH3), 3.63 (s, 2H, CH2), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H, Ar-H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H, Ar-H); 13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) 169.8, 165.1, 153.6, 131.4, 124.3, 123.8, 116.8, 116.6, 96.7, 44.4, 36.0; HR-MS (ESI): tính tốn: [M+H]+=222.0629, thực nghiệm [M+H]+=222.0592 4-hydroxy-3-[(isopropylamino) methyl]2H-chromen-2-one (1b) FT-IR (KBr): 2981, 2800 (C-H), 1639, 1598 (C=O), 1513, 1458, 1424 (C=C), 1326, 1197 (C-O, C-N), 755 (vịng thơm mang nhóm thế) cm-1; 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.16 (d, J= 6.7 Hz, 6H, CH3), 2.04 (d, 1H, NH), 2.85 (m, 1H, C-H), 3.68 (s, 2H, CH2), 7.28-7.39 (m, 4H, Ar-H); 13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) 163.7, 162.5, 152.5, 126.6, 125.0, 124.2, 121.5, 116.9, 116.6, 103.0, 49.4, 24.5; HR-MS (ESI): tính tốn: [M+H]+ = 234.1085, thực nghiệm [M+H]+ = 234.1122 4-{[(4-hydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-yl) methyl] amino} benzoic acid (1c) FT-IR (KBr): 3315 (N-H), 2989, 2727 (C-H), 1624, 1597 (C=O), 1522 (C=C), 1302, 1274, 1242 (C-O, C-N), 907, 835, 665 (vịng thơm mang nhóm thế) cm-1; 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8.02-7.97 (m, 3H, Ar-H), 7.61 (dd, J=8.2, 7.5, Hz, 1H, Ar-H), 7.38-7.31 (m, 2H, Ar-H), 6.79-6.75 (m, 2H, Ar-H), 4.01 (t, J = 6.8 Hz, 1H, N-H), 3.73 (d, J = 6.8 Hz, 2H, CH2); 13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) 169.7, 168.1, 165.1, 153.6, 148.6, 131.4, 130.3, 130.2, 124.2, 123.7, 123.4, 116.8, 116.5, 111.9, 96.7, 11.9; HR-MS 39 Giải thưởng Sinh viên nghiên cứu khoa học Euréka lần thứ 21 năm 2019 (ESI): tính toán: [M+H]+ = 312.0872, thực nghiệm [M+H]+ = 312.0877 4-{[(4-hydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-yl) methyl] amino} benzonitrile (1d) FT-IR (KBr): 3315 (N-H), 2989, 2727 (C-H), 1624, 1597 (C=O), 1522, 1302 (C=C), 1274, 1242 (C-O, C-N), 903, 907, 835, 807, 665 cm11 H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) 11.3 (s, 1H, N-H), 8.0 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 2H, ArH), 7.59 (dd, J = 8.6, 7.2 Hz, 2H, Ar-H), 7.427.33 (m, 4H, Ar-H), 7.26 (s, 1H, O-H), 3.84 (s, 2H, CH2); 13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) 168.9, 164.6, 152.5, 132.7, 124.9, 124.2, 116.9, 116.6, 103.1, 20.1; HR-MS (ESI): tính tốn: [M+H]+ = 293.0926, thực nghiệm [M+H]+ = 293.0859 3-[(1H-imidazol-1-yl) methyl] -4-hydroxy2H-chromen-2-one (1e) FT-IR (KBr): 3064 (N-H), 2991, 2730 (C-H), 1649, 1599, 1567 (C=O), 1347, 1308, 752, 688 cm-1; 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.4 (s, 2H, CH2), 8.0 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H, N-H), 7.76 (t, J = 1.7 Hz, 1H, Ar-H), 7.59-7.63 (m, 1H, Ar-H), 7.31-7.38 (m, 2H, Ar-H), 7.13 (dd, J = 7.1, Hz, 1H, imidazoleH), 6.9 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 1H, imidazole-H ); 13 C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) 163.4, 157.8, 153.4, 118.1, 124.9, 124.2, 137.1, 115.9, 41.7 HR-MS (ESI): tính tốn: [M+H]+ = 293.0926, thực nghiệm [M+H]+ = 293.0859 3-[(cyclopentylamino) methyl]-4-hydroxy2H-chromen-2-one (1f) FT-IR (KBr): 3050 (N-H), 2959, 2875, 2807, 1600 (C=O), 1538, 1465 (C=C), 1404, 1363, 1339, 757 cm-1; 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.47-1.53 (m, 3H, cylophentynamineH), 1.61-1.74 (m, 4H, cylophentynamine-H), 1.85-1.90 (m, 1H, cylophentynamine-H), 1.95-1.99 (m, 1H, cylophentynamine-H), 3.89 (s, 2H, CH2), 7.13-7.15 (m, 1H, Ar-H), 7.167.22 (m, 1H, Ar-H), 7.41-7.47 (m, 1H, Ar-H), 7.82-7.84 (m, 1H, Ar-H); 13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm)168.9, 164.5, 152.5, 132.7, 126.6, 125.0, 124.2, 121.5, 116.9, 116.6, 103.0, 36.0, 20.1; HR-MS (ESI): tính toán: [M+H]+ = 260.1286, thực nghiệm [M+H]+ = 260.1270 4-hydroxy-3-(morpholinomethyl)-2Hchromen-2-one (1g) FT-IR (KBr): 3015, 2989, 2727 (C-H), 1624 (C=O), 1597, 1523, 1421 (C=C), 1345, 1274, 1104 (C-O, C-N), 907, 767, 742 cm-1; 1H- Kỷ yếu khoa học NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) 11.31 (s, 1H, H-O), 8.01 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H, ArH), 7.56 (t, J =7.5 Hz, 1H, Ar-H), 7.57 (t, 1H, Ar-H), 7.35–7.39 (m, 3H, morpholinomethylH), 4.10 (d, J = 11.5 Hz, 4H, Ar-H), 3.84 (s, 2H, CH2), 2.41 (t, J = 6.0 Hz, 4H, morpholinomethyl-H ); 13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) 163.8, 161.1, 152.5, 116.7, 106.3, 139.2, 124.2, 116.9, 77.4, 66.6, 52.29, 51.5; HR-MS (ESI): tính tốn: [M+H]+ = 262.1101, thực nghiệm [M+H]+ = 262.1139 4-hydroxy-3-[(propylamino) methyl]-2Hchromen-2-one (1h) FT-IR (KBr): 3232 (N-H), 2966, 2794, 2638 (C-H), 1648, 1601 (C=O), 1525, 1426, 1326, 1269, 1200 (C-O, C-N), 752 cm-1; 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) 0.91 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3), 1.54 (q, 2H, J = 7.5 Hz, 2H, CH2 propylamine), 2.54 (t, 2H, J = 5.7 Hz, CH2 propylamine), 3.61 (s, 2H, proton, CH2), 7.287.39 (m, 4H, Ar-H); 13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) 169.7, 165.1, 153.6, 131.3, 124.3, 123.7, 116.8, 116.6, 96.7, 51.9, 44.4, 23.4, 11.5; HR-MS (ESI): tính tốn: [M+H]+ = 234.1085, thực nghiệm [M+H]+=234.1022 4-{[(4-hydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-yl) methyl] amino} benzenesulfonic acid (1i) FT-IR (KBr): 3116 (N-H), 2975, 1655 (C=O), 1605, 1564, 1289 (C-O, C-N), 906, 830, 560 cm-1; 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.98 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H, Ar-H), 7.61 (dd, J = 8.2, 7.5 Hz, 1H, Ar-H), 7.39-7.32 (m, 1H, Ar-H), 7.36-7.29 (m, 3H, Ar-H), 6.91-6.85 (m, 2H, Ar-H), 3.95 (t, J = 6.8 Hz, 1H, N-H), 3.73 (d, J = 6.8 Hz, 2H, CH2); 13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm)19.4, 102.4, 116.4, 116.9, 121.6, 121.8, 123.4, 127.1, 131.1, 132.9, 147.3, 151.9, 162.6, 163.7; HR-MS (ESI): tính tốn: [M+H]+ = 348.0542, thực nghiệm [M+H]+ = 348.0547 4-hydroxy-3-[(phenylamino) methyl]-2Hchromen-2-one (1j) FT-IR (KBr): 3108 (N-H), 2974, 1654 (C=O), 1564, 1531, 1348, 956, 907, 830 cm-1; 1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.98 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H, Ar-H), 7.61 (dd, J = 8.2, 7.5 Hz, 1H, Ar-H), 7.44-7.23 (m, 2H, Ar-H), 7.16-6.95 (m, 2H, Ar-H), 6.81-6.53 (m, 3H, Ar-H), 3.99 (t, J = 6.8 Hz, 1H, N-H), 3.73 (d, J = 6.8 Hz, 2H, CH2); 13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) 164.5, 160.7, 153.4, 145.9, 133.3, 129.5, 124.9, 122.3, 119.6, 118.1, 40 Giải thưởng Sinh viên nghiên cứu khoa học Euréka lần thứ 21 năm 2019 Kỷ yếu khoa học 115.7, 113.5, 101.6, 37.03; HR-MS (ESI): đơn đôi) hút điện tử từ nguyên tử N (cịn cặp + đơi điện tử) Lúc electron xung quanh hạt tính tốn: [M+H] = 268.0973, thực nghiệm nhân H bị rút phía N, tạo hiệu ứng giảm [M+H]+ = 268.2843 chắn điện từ Khi nhận từ trường Bo (từ Thảo luận kết phổ nghiệm Kết phân tích phổ từ hồn tồn phù trường ngồi) điện trường bổ sung trực tiếp hợp với cấu trúc đề xuất Trên vào vào hạt nhân nguyên tử; dẫn đến protol phổ 1H-NMR, Tín hiệu đặc trưng (N-H) xuất xuất tín hiệu từ trường cao tương ứng độ dời trường thấp (độ dời hóa học cao 8-9 hóa học thấp) ppm) Bởi vì, hợp chất dẫn xuất Đánh giá hoạt tính sinh học mơ amine vịng aromatic (chứa hệ liên hợp mơ hình docking phân tử Bảng Tổng hợp hoạt tính sinh học hợp chất tiêu biểu Docking phân tử Giá trị thực nghiệm (mM) (1) IC50 MCF-7 (5) E-Gidds (kcal.mol-1) (2) IC50 HeLa (6) Số lượng liên kết (3) SC DPPH hydro 50 Hợp chất (4) MIC Bacillus subtilis (1) 0.08 (2) (3) (4) 0.32 0.48 - - 0.26 0.77 (5) (6) - 6.87 Kết luận: biến thiên lượng liên kết ligand – receptor, hình thành liên kết cấu dạng (1a) dòng tế bào ung thư bền; Hằng số ức chế, Ki = 9.14 µM; Giá trị thực nghiệm 80 µM, khác với lý thuyết 8.75 lần; Có liên kết hydrogen 1N A:Phe94:N 1H – A:Asp194:OD2; Đề xuất thử nghiệm in vivo (1a) 0.06 (1f) - 6.25 Kết luận: biến thiên lượng liên kết ligand - receptor, hình thành liên kết cấu dạng (1f) dòng tế bào ung thư bền; Hằng số ức chế, Ki = 26.36 µM; Giá trị thực nghiệm 60 µM, giá trị hoạt tính thuyết thực nghiệm khác 2.27 lần; Có liên kết hydrogen 1H - A:GLU93:O; Đề xuất thử nghiệm in vivo 41 Giải thưởng Sinh viên nghiên cứu khoa học Euréka lần thứ 21 năm 2019 Hợp chất Docking phân tử (5) E-Gidds (kcal.mol-1) (6) Số lượng liên kết hydro Giá trị thực nghiệm (mM) (1) IC50 MCF-7 (2) IC50 HeLa (3) SC50 DPPH (4) MIC Bacillus subtilis (1) (2) (3) Kỷ yếu khoa học (4) (5) (6) 0.25 0.32 0.26 0.24 - 7.79 Kết luận: Biến thiên lượng liên kết ligand – receptor, hình thành liên kết cấu dạng (1i) dòng vi khuẩn bền; Hằng số ức chế, Ki = 1.95 µM; Có liên kết hydrogen 1H - 2BX9:F:VAL2:O 1O 2BX9:C:Met1:N; Đề xuất thực nghiệm in vivo (1i) 0.06 (1j) - 0.69 - - 5.04 Kết luận: Biến thiên lượng liên kết ligand - receptor, hình thành liên kết cấu dạng (1j) dòng tế bào ung thư bền; Hằng số ức chế, Ki = 202.93 µM; liên kết hydrogen 1H A:ASP194:O; Giá trị hoạt tính thực nghiệm lý thuyết khác 3.08 lần, Đề xuất thử nghiệm in vivo 42 Giải thưởng Sinh viên nghiên cứu khoa học Euréka lần thứ 21 năm 2019 Hợp chất Giá trị thực nghiệm (mM) (1) IC50 MCF-7 (2) IC50 HeLa (3) SC50 DPPH (4) MIC Bacillus subtilis (1) (2) (3) (4) Kỷ yếu khoa học Docking phân tử (5) E-Gidds (kcal.mol-1) (6) Số lượng liên kết hydro (5) (6) bào dẫn xuất tiêu biểu Các gốc coumarin có tính độc ít, gây sản phẩm phụ Chúng đề xuất tổng hợp thêm dẫn xuất từ theo sở phản ứng Mannich tương tự KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ Đề xuất thực nghiệm hoạt tính sinh học khác (kháng nấm, kháng viêm, kháng tế bào ung thư tiền tuyến liệt), đồng thời thử nghiệm lên tế bào bình thường để kết luận tính gây độc tế TÀI LIỆU THAM KHẢO VIJAYA BHARGAVI, "Coumarins and Chromones: A Remarkable Scaffolds for Antiinflammatory Activity," Journal of Pharmaceutical Sciences and Research, vol 9, no 9, pp 1483-1489, (2017) EFTEKHARI, "Stereoselective Synthesis of β-Amino Ketones via Direct Mannich-Type Reactions, Catalyzed with ZrOCl2·8H2O under Solvent-Free Conditions, "European Journal of Organic Chemistry, vol 22, pp 5152–5157, (2006) GARRETT M MORRIS, “Automated docking using a lamarckian Genetic algorithm and an empirical Binding free energy function”, “Journal of Computational Chemistry, vol 19, no 14, PP.1639 -1662, (1998) 43 ... Phương pháp tổng hợp Tổng hợp dẫn xuất coumarin với amine từ 4- hydroxy-2H-chromen-2-one sở phản ứng Mannich có cấu trúc tương tự Hình Các dẫn xuất tổng hợp 38 Giải thư? ??ng Sinh viên nghiên cứu khoa... khuẩn, kháng tế bào ung thư, kháng oxy hóa) mơ hình mơ tương tác hợp chất với phân tử sinh học Mơ hình trình bày cấu dạng, đặc điểm liên kết vật lí phố tử thụ thể tế bào ung thư Kết nghiên cứu bước... dễ dàng tham gia phản ứng Mannich mà nhóm đề xuất Đây tính sở để chọn tác chất có khung coumarin 4- VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP Hóa chất dụng cụ Hóa chất dung mơi từ nhà cung cấp thư? ?ng mại Sigma