1 ®Æt vÊn ®Ò Trong nh÷ng n¨m gÇn ®©y sè lîng vµ chÊt lîng thuèc lu hµnh ë ViÖt Nam kh«ng ngõng ®îc c¶i thiÖn Tuy nhiªn, mét sè thuèc lu hµnh trªn thÞ trêng vÉn cßn h¹n sö dông, nhng cã mét sè chØ tiªu[.]
đặt vấn đề Trong năm gần số lợng chất lợng thuốc lu hành Việt Nam không ngừng đợc cải thiện Tuy nhiên, số thuốc lu hành thị trờng hạn sử dụng, nhng có số tiêu không đảm bảo theo tiêu chuẩn quy định Đặc biệt thuốc xí nghiệp nớc sản xuất dợc chất bền, dễ bị phân huỷ Vitamin C dợc chất đợc nhiều công ty, xí nghiệp nớc sản xuất Chế phẩm chứa vitamin C đa dạng, phong phú hàm lợng, dạng dùng công thức bào chế dới nhiều tên biệt dợc khác Nhng chất vitamin C dễ bị oxy hoá dới tác dụng yếu tố môi trờng nh: ánh sáng, nhiệt độ, độ ẩm, không khí, vết kim loại (đồng, sắt, ), Nên đà có cải tiến công thức quy trình bào chế, nhng vitamin C thờng bị biến màu giảm hàm lợng dợc chất dần trình lu hành thị trờng Hơn nữa, với điều kiện khí hậu nớc ta, vitamin C nhanh chóng bị phân huỷ, ảnh hởng đến chất lợng sản phẩm Theo số liệu thống kê hàng năm Viện Kiểm Nghiệm, Bộ y tế cho thấy nhiều chế phẩm vitamin C sản xuất nớc nhập bị thu hồi không đạt hàm lợng theo quy định Để góp phần đánh giá thực trạng chất lợng chế phẩm chứa vitamin C số sở sản xuất vitamin C n- ớc, tiên hành đề tài: Đánh giá chất lợng số chế phẩm chứa vitamin C sản xuất nớc lu hành thị trờng Hà Nội với mục tiêu: Lựa chế phẩm vitamin C đại diện công ty, dạng bào chế Đánh giá chất lợng vitamin C sản xuất nớc lu hành thị trờng Hà Nội Phần 1: Tổng quan 1.1 Đại cơng vitamin C 1.1.1 Nguồn gốc c«ng thøc: - C«ng thøc: [4] O CH2OH HC OH O OH O H C HO C H O HO C C OH C OH Hay C6H8O6 C H2OH Ptl: 176,13 Tªn khoa häc: 5-(1,2-dihydroxyethyl)-3,4-dihydroxy-5Hfuran-2-on - Nguån gèc tù nhiªn: [2,3,4] Chủ yếu có thực vật, thịt cá có lợng nhỏ, chủ yếu tập trung gan, thận Đặc biệt rau cải xoong, bắp cải, xà lách, rau muống, cam, quýt, chanh, bởi, cà chua, dâu, da hấu, - Nguồn gốc tổng hợp: Các sản phẩm chứa vitamin C chủ yếu đợc tổng hợp phơng pháp hoá học từ D-glucose 1.1.2 TÝnh chÊt 1.1.2.1 Lý tÝnh [4,16] - Tinh thể bột trắng ngà vàng, không mùi, vị chua - gam hoà tan khoảng ml H2O, 30 ml alcol,100 ml glycerol Kh«ng tan cloroform, ether, benzen, dầu, chất béo - Nhiệt độ nóng chảy: 190oC - Năng suất quay cực: []D20 từ +20,5o đến +21.5o (dung dÞch vitamin C 10% níc ë 20oC) - Acid ascorbic có khả hấp thụ ánh sáng tử ngo¹i, UV max= 254 nm (E1%1cm=695) t¹i pH= 2; UVmax= 265 nm (E1%1cm=940) pH= 6,4 1.1.2.2 Hoá tính [4] Hoá tính vitamin C đợc định nhóm chøc lacton, cđa c¸c nhãm hydroxyl, song quan träng nhÊt nhóm endiol Nhóm gây tính acid tÝnh khư cđa acid ascorbic - TÝnh acid: Do hiƯu ứng liên hợp nhóm carboxyl, nên nguyên tử hydro nhóm hydroxyl vị trí số trở nên linh động, làm cho vitamin C có tính acid m¹nh CH2OH HO CHO O HO: OH Cã thĨ định lợng acid ascorbic phơng pháp đo kiềm, thị phenolphtalein, dung môi nớc Do có tính acid mạnh nên acid ascorbic dễ tan dung dịch kiỊm cịng nh carbonat kim lo¹i kiỊm øng dơng tÝnh chất ngời ta điều chế muối ascorbat natri để pha dung dịch tiêm có nồng độ cao trung tÝnh CH2OH HC CH2OH HO CH O OH O O Na + O HO NaHCO3 OH O- OH T¸c dơng với muối kim loại cho muối Nhiều dợc điển dùng thuốc thử sắt (II) sulfat sắt (III) clorid để định tính acid ascorbic Dựa vào thay đổi màu sắc dung dịch để nhận biết CH2OH HC CH2OH HO CH O OH O O HO OH NaHCO3 FeCl3; FeSO4 O- OH - TÝnh khö: 2+ Fe O Việc oxy hoá acid ascorbic xảy hai mức độ khác nhau: + Sự oxy hoá khử thuận nghịch acid ascorbic thành acid dehydroascorbic CH2OH HO CH O CH2OH HC OH O O HO OH O O H O O Tính chất vô quan trọng tác dụng sinh học acid ascorbic Nó tham gia vào hệ enzym xúc tác trình oxy hoá khử xảy thể + Sự oxy hoá bất thuận nghịch acid ascorbic: COOH CH2OH HC O C O H C OH H C OH OH O O HO C OH O O CH2OH C O H HO OH (1) (2) Quá trình oxy hoá tạo sản phẩm nh acid 2,3diceto gulonic (1), acid dehydroascorbic, furfurol (2), sản phẩm hoạt tính enzym Trong dung dịch, acid ascorbic dễ dàng bị oxy hoá oxy không khí; Độ bền vững dung dịch acid ascorbic giảm tỷ lệ thuận với nồng độ tỷ lệ nghịch với pH dung dịch Các tác nhân xúc tác oxy hoá ánh sáng, nhiệt độ, chất kiềm, enzym hay vết kim loại (đồng,sắt,) 1.1.3 Tác dụng dợc lý, dợc động học - Tác dụng dợc lý: [2,3,8] + Vitamin C cần cho tạo thành colagen, tu sửa mô thể, tham gia số phản ứng oxy hoá khử + Vitamin C tham gia chun ho¸ phenylalanin, tyrosin, acid folic, norepinephrin, histamin, sắt số hệ thông enzym chun ho¸ thc, sư dơng carbonhydrat, tỉng hợp lipid protein, chức miễn dịch, đề kháng với nhiễm khuẩn, giữ gìn vẹn toàn mạch máu hô hấp tế bào + Trên thực nghiệm thấy vitamin C làm tăng tổng hợp interferon chất có vai trò quan trọng việc chống stress, làm tăng sức đề kháng thể, đồng thời giảm nhạy cảm thể với histamin, đợc dùng để chống stress, chống nhiễm trùng, chống dị ứng - Dợc động học: [8] + Hấp thu: Vitamin C đợc hấp thu dễ dàng sau uống, hấp thu trình tích cực bị hạn chế sau liều lớn Trong nghiên cứu ngời bình thờng, cã 50% cđa mét liỊu ng 1,5 g vitamin C đợc hấp thu Vitamin C đợc hấp thu dày, ruột trình hấp thu bị giảm ngời ỉa chảy, có bệnh dày, ruột + Phân bố: Nồng độ vitamin C bình thờng huyết tơng khoảng 10-20 mcg/ml Dự trữ toàn vitamin C thể đợc tính khoảng 30-40 mg đợc luân chuyển hàng ngày Dấu hiệu lâm sàng bệnh scorbut thờng trở nên rõ ràng sau 3-5 th¸ng thiÕu hơt vitamin C + Chun ho¸: Vitamin C oxy hoá thuận nghịch thành acid dehydroascorbic Một vitamin C chuyển hoá thành hợp chất hoạt tính gồm ascorbic acid-2-sulfat oxalic + Thải trừ: Qua thận dới dạng cha chuyển hoá đà qua chuyển hoá Lợng vitamin C vợt nhu cầu thể đợc nhanh chóng đào thải nớc tiểu dới dạng không biến đổi Điều thờng xảy lợng vitamin C đa vào thể vợt 200 mg/ngày 1.1.4 Chỉ định, chống định - Chỉ định: [3,8,9] + Phòng điều trị bệnh thiếu vitamin C: Bệnh scorbut, chảy máu thiếu vitamin C, ngời nghiện rợu, nghiện thuốc lá, + Phối hợp với desferrioxamin để làm tăng thêm đào thải sắt điều trị bệnh thalassemia + Methemoglobin huyết vô sẵn xanh methylen + Thiếu máu + Dị ứng + Tăng sức đề kháng nhiễm trùng, nhiễm độc, thai nghén - Chống định: [8,9] + Ngời bị thiếu hụt glucose-6-phosphat dehydrogenase (G6PD) (nguy thiếu máu huyết tán) + Ngời có tiền sử sỏi thận, tăng oxalat niệu loạn chuyển hoá oxalat (tăng nguy sỏi thận) + Bị bệnh thalassemia (tăng nguy hấp thu sắt) 1.1.5 Liều lợng, cách dùng [4,8] Bệnh thiếu vitamin C (scorbut): + Dù phßng: níc Ðp cam hay chanh (chứa khoảng 0.5 mg/ml) Uống 60-120 ml dịch ép hay 40-60 mg/ngày Phụ nữ có thai, cho bú liều cao hơn: 70-100 mg/ngày Trong trờng hợp bị nhiễm trùng, chấn thơng cần 150 mg/ngày Có thể tiêm bắp + Điều trị: Ngời lớn: liều 250-500 mg/ngày, ngày uống lần, uống tuần Trẻ em: 100-300 mg/ngày, ngày uống lần, uống tuần Phối hợp với desferrioxamin để tăng thêm đào thải sắt (do tăng tác dụng chelat-hoá desferrioxamin) liều vitamin C: 100-200 mg/ngày Methemoglobin huyết sẵn xanh methylen: 300-600 mg/ngày, ngày uống lần Trờng hợp bỏng nặng: 200-500 mg/ngày lành 1.1.6 Dạng bào chế, bảo quản - Dạng bào chế: [4,5] + Viên nén: từ 30, 50, 75, 100, 250, 500, 1000 mg + Thuèc tiªm: 100 mg/2ml, 500 mg/5ml, g/5ml Ngoài dạng siro, viên sủi, viên ngậm - Bảo quản: + Các viên nén hàm lợng 30, 50, 75 mg thờng đợc bào chế dới dạng viên ngậm, đóng vỉ màu vàng + Các viên nén 100 mg đợc đóng lọ nhựa màu đen, màu trắng + Các viên nén hàm lợng cao, nh viên nén 500 mg đợc đóng vỉ màu vàng + Các chế phẩm thuốc tiêm vitamin C nớc đợc đóng ống thuỷ tinh màu trắng 1.2.7 Các phơng pháp định lợng vitamin C - Phơng pháp hoá học: Dựa vào tính khử vitamin C, định lợng vitamin C bằng: Phơng pháp đo Iod [11,12,13,14,15,17] + Cơ chế phản ứng phơng pháp định lợng vitamin C Iod CH2OH HC CH OH CH O HO OH O O HO + OH + O O O I2 2HI dùng thị hồ tinh bột để nhận biết ®iĨm t¬ng ®¬ng Dïng Amonium ceri (IV) sulfat [11] + Cơ chế phản ứng phơng pháp định lợng vitamin C b»ng Amonium ceri (IV) sulfat CH2OH HC CH 2OH HO CHO OH O O HO O O + 2Ce+4 OH O + 2Ce+3 + 2H+ Dùa vµo thay đổi màu sắc dung dịch Ceri để nhận biết Dùng 2,6-diclorophenol-indophenol [13,15,17] + Cơ chế phản ứng phơng pháp định lợng vitamin C 2,6-diclorophenol-indophenol CH2OH HC OH O O HO OH CH 2OH HO CHO Cl N O + OH O O O Cl Acid ascorbic + Acid dehydroascorbic Cl NH HO Cl S¶n phẩm không màu Nhận biết điểm tơng đơng: Xuất màu hồng bền vững - Phơng pháp lý hoá: OH ...? ?c, tiên hành đề tài: Đánh giá chất lợng số chế phẩm chứa vitamin C sản xuất n? ?c lu hành thị trờng Hà Nội với m? ?c tiêu: Lựa chế phẩm vitamin C đại diện c? ?ng ty, dạng bào chế Đánh giá chất. .. Hiện thị trờng Việt Nam c? ? số chế phẩm vitamin C công ty n? ?c lu hành, nhng chế phẩm vitamin C đạt chất lợng cao, với c? ?ng nghệ bào chế đại, giá vitamin C ngoại cao vitamin C sản xuất n? ?c nhiều... đa số bệnh nhân Theo hồ sơ đăng ký thu? ?c c? ?c quản lý D? ?c, c? ? 91 chế phẩm vitamin C sản xuất n? ?c đ? ?c cấp số đăng ký lu hành Bảng 1.2: Bảng thống kê dạng bào chế chứa vitamin C đ? ?c sản xuất nớc