1 ĐẶT VẤN ĐỀ Hội chứng kháng phospholipid (APS) được mô tả lần đầu tiên vào năm 1983 do bác sỹ Graham Hughes và cộng sự ở bệnh viện Hammersmith bao gồm các triệu chứng tắc động mạch và tĩnh mạch tái p[.]
ĐẶT VẤN ĐỀ Hội chứng kháng phospholipid (APS) mô tả lần vào năm 1983 bác sỹ Graham Hughes cộng bệnh viện Hammersmith bao gồm triệu chứng tắc động mạch tĩnh mạch tái phát, sảy thai giảm tiểu cầu bệnh nhân có tự kháng thể lưu hành gọi kháng thể kháng phospholipid (aPL)[4],[5] Nhiều bệnh nhân có hội chứng APS thường có biểu lâm sàng xét nghiệm chung cho bệnh tự miễn khác đặc biệt lupus ban đỏ hệ thống (SLE), viêm khớp dạng thấp (RA) Đó hội chứng APS thứ phát để phân biệt với bệnh nhân có APS nguyên phát triệu chứng phân biết khó khăn có khác biệt biểu lâm sàng hai trạng thái Biểu lâm sàng hội chứng APS thường gặp tình trạng tắc mạch (động mạch tĩnh mạch) xảy thai liên tiếp, thai lưu, giảm tiểu cầu, thiếu máu, tổn thương thận, tổn thương hệ thần kinh trung ương tổn thương da (ban dạng lưới- Livedo reticularis)[5]… Trong bệnh tự miễn, đặc biệt SLE tỉ lệ APS lưu hành aPL cao Theo nghiên cứu Euro – Lupus cho thấy 24% kháng thể kháng cardiolipin (aCL) type IgG, 13% aCL IgM 15% có kháng thể kháng đơng lupus (LA) số 1000 bệnh nhân SLE Trong nghiên cứu gần tần suất APS tăng lên từ 10 đến 23% sau 15-18 năm nhóm tập lớn bệnh nhân SLE [2],[6] Vì tơi viết tiểu luận “ Hội chứng kháng phospholipid” với nội dung sau: Tổng quan hội chứng APS Hội chứng APS có biểu Catastrophic syndrome Điều trị APS Phần I TỔNG QUAN VỀ HỘI CHỨNG APS[6],[10] I Định nghĩa: Chẩn đốn hội chứng APS địi hỏi bệnh nhân thỏa mãn có biểu lâm sàng xét nghiêm bao gồm tình trạng tắc mạch biến cố liên quan đến thai nghén với diện kéo dài kháng thể kháng phospholipid (aPL) phát phương pháp huyết pha rắn (anticardiolipin anti–ß2-glycoprotein I [anti-ß2GPI] IgG IgM), phương pháp đông máu cho LA hai II Dịch tễ học[2],[3],[6] Sự lưu hành kháng thể kháng phospholipid (aPL) cộng đồng 1% Sự lưu hành tự kháng thể tăng lên theo tuổi aPL ngoại lệ aPL báo cáo 10 – 20 % người già khỏe mạnh Trong bệnh tự miễn, đặc biệt SLE tỉ lệ APS lưu hành aPL cao Theo nghiên cứu Euro – Lupus cho thấy 24% kháng thể kháng cardiolipin (aCL) type IgG, 13% aCL IgM 15% có kháng thể kháng đơng lupus (LA) số 1000 bệnh nhân SLE Trong nghiên cứu gần tần suất APS tăng lên từ 10 đến 23% sau 15-18 năm nhóm tập lớn bệnh nhân SLE[2] Trong nhóm bệnh nhân tắc tĩnh mạch không chọn lọc, tần suất aCL thay đổi từ – 17% 3-14% với LA Kháng thể kháng phospholipid gặp khoảng 18% bệnh nhân trẻ 40 tuổi đột quỵ, trái lại, nghiên cứu APASS 9,7% bệnh nhân lần đầu đột quỵ có aCL đương tính Ở bệnh nhân nhồi máu tim, tỉ lệ lưu hành aPL thay đổi từ 5-15% Nhiều nghiên cứu mô tả cắt ngang báo cáo có mối liên quan kháng thể aCL và.hoặc LA với tình trạng sảy thai liên tiếp (khoảng 10-20%) Ngoài ra, kháng thể aPL gặp tình trạng lâm sàng khác nhiễm trùng, HIV, bệnh ác tính sau dùng số thuốc định aPL III Các tự kháng thể hội chứng APS[6],[8] Phospholipid lipid phân cực màng tế bào Chúng có vai trị quan trọng thác đơng máu Sự diện phospholipid tối quan trọng số mấu chốt đường đông máu nội sinh ngoại sinh đường phổ biến q trình đơng máu Phospholip cần thiết cho hoạt hóa yếu tố IX (con đường nội sinh) cho hoạt hóa yếu tố X chuyển prothombin thành thrombin (con đường chung) Các đường đông máu vai trò phospholipid Là tự kháng thể kháng lại màng điện âm phospho màng tế bào thần kinh, kháng nguyên phospho gắn với protein phức hợp phospholipid-protein ví dụ như: β2- glycoprotein I, prothrombin, protein C, protein S, thrombomodulin, annexin V, kininogen Các kháng thể kháng phospholipid chủ yếu IgG, IgM số IgA Kháng thể kháng phospholipid marker chẩn đoán hội chứng kháng phospholipis (APS) Cardiolipin, β2- glycoprotein I, LA kháng thể có vai trị quan trọng chẩn đốn bệnh lý liên quan Khi không phát kháng thể việc xác định kháng thể như: phosphatidylethanolamine phosphatidylinositol có giá trị lâm sàng Phân loại kháng thể kháng phospholipid (aPL) 3.1 Anti cardiolipin Cardiolipin phospholipid điện âm, trước cardiolipin sử dụng kháng nguyên quan trọng cho xét nghiệm huyết chẩn đoán giang mai Ngày nay, phần sư dụng phức hợp kháng nguyên xét nghiệm VDLR với lecithin cholesterol Năm 1983, Harris cộng phát triển phương pháp phóng xạ pha rắn để phát aCL sử dụng cardiolipin làm kháng nguyên Phương pháp có độ nhạy cao xét nghiệm VDLR để phát aPL Tuy nhiên, bên cạnh vai trò phát aCL, phương pháp phát kháng thể kháng lại protein huyết gắn với cardiolipin đặc biệt β2-glycoprotein I (anti- β2GPI) 3.2.Lupus anticoagulants LA phương pháp đo mang tính chức kháng thể kháng phospholipid khác ảnh hưởng tình trạng đơng máu phụ thuộc phospholipid in vitro ức chế đường nội sinh đường chung thác đông máu Một nghịch lý LA liên quan đến xu hướng huyết khối chảy máu, nhìn chung liên quan với chất ức chế đông máu Xét nghiệm LA đơn giản, đánh giá kết luận LA dương tính phải theo tiêu chuẩn sau đây: (1) kéo dài thời gian cục máu đông phụ thuộc phospholipid; (2) chứng ức chế thể nghiên cứu trộn lẫn (mixing studies); (3) chứng tính phụ thuộc phospholipid; (4) loại trừ tất tình trạng ức chế đặc hiệu yếu tố đơng máu Về mặt nguyên lý, xét nghiệm phát LA nên sử dụng test sàng lọc sau xác nhận test đặc hiệu Sơ đồ bước xét nghiệm phát LA 3.3 Các kháng thể aPL khác 3.3.1 Anti-b2GPI Antibodies Năm 1990, nhóm nghiên cứu độc lập xác định β2GPI đồng yếu tố huyết cần thiết cho aCL gắn với cardiolipin, β2GPI glycoprotein bình thường máu, polypeptid đơn chuỗi có khối lượng phân tử 50kD Chức chưa rõ ràng mang chức chất kháng đông tự nhiên β2GPI có độ đặc hiệu cao aCL dự báo biến có tắc mạch Do β2GPI yếu tố hòa tan cần thiết cho việc gắn aCL tự miễn với cardiolipin phản ứng ELISA Phân tử có domain Vị trí gắn phospholipid trình diện phạm vị domain thứ beta glycoprotein I Những nghiên cứu trước gợi ý epitope cho gắn aCL vị trí domain Tuy nhiên chứng thực nghiệm gần hỗ trợ cho ý kiến cho epitope chủ yếu chứa domain I Nghiên cứu lâm sàng phản ứng ELISA kháng 2GPI gợi ý chắn phương pháp liên quan chặt chẽ với biểu lâm sàng hội chứng kháng phospholipid khẳng định phản ứng ELISA aCL thường quy Điều đem lại tính đặc hiệu phương pháp xét nghiệm tăng lên phương pháp kháng beta glycoprotein I xác định số lượng nhỏ bệnh nhân có biểu lâm sàng hội chứng APS âm tính phương pháp xác định aPL quy ước Cấu trúc phân tử beta glycoprotein I Minh họa vị trí gắn β2GPI với phospholipid 3.3.2 Kháng thể Antiprothrombin Prothombin protein chuỗi đơn có khối lương phân tử 72kD với 579 a.a, chuỗi carbonhydrate 10 γ-carboxyglutamic acid Prothrombin đoạn mồi tham gia vào q trình đơng máu hoạt hóa thành thrombin phức hợp tenase tạo yếu tố Xa yếu tố V diện calci phospholipid Phản ứng hoạt hoá kích hoạt fibrinogen thành fibrin Prothrombin protein gắn phospholipid chủ yếu, lần báo cáo với vai trò đồng yếu tố cho LA vào năm 1959 Kháng thể antithrombin phát phản ứng ELISA Cấu trúc Prothrombin Kháng thể kháng prothrombin thường phát bệnh nhân lupus biểu lâm sàng thường liên quan đến tình trạng huyết khối 48% bệnh nhân biểu lâm sàng liên quan aPL âm tính với xét nghiệm chuẩn có kháng thể kháng antithrombin Kháng thể kháng β2GPI kháng thể kháng prothrombin hai gây LA dương tính Vì người ta mong đợi phương pháp ELISA đánh giá cách đặc hiệu kháng thể nên thay xét nghiệm cục máu đông xét nghiệm định tính đánh giá tượng invitro Hai phân tích hệ thống gần cho thấy khơng có hỗ trợ việc thay xét nghiệm đông máu ELISAs điều tiếp tục vấn đề gây tranh cãi 3.3.3.Các kháng thể đặc biệt khác Các kháng thể phát kháng lại protein huyết khác protein C, protein S, annexin V yếu tố XII ghi nhận bệnh nhân APS Tuy nhiên, vai trò kháng thể chưa rõ ràng không làm xét nghiệm thường quy IV Biểu lâm sàng[6] 4.1 Biểu hệ thần kinh trung ương Hệ thần kinh trung ương (CNS) biểu trội bệnh cảnh lâm sàng hội chứng kháng phospholipid Biểu thần kinh đứng thứ hai sau biểu tắc tĩnh mạch nghiên cứu tập bao gồm 1000 bệnh nhân APS công bố Euro – Phospholipid Project Group Cơ chế triệu chứng thần kinh co liên quan bệnh nhân APS thứ phát thơng qua tình trạng tắc mạch vị trí tương ứng nhiên, có nhiều hội chứng thần kinh tâm thần khơng có tổn thương cấu trúc thăm dị hình ảnh gợi ý chế thơng qua trung gian aPL tình trạng huyết khối vai trị tình trạng tác động trực tiếp aPL lên tế bào thần kinh, tế bào đệm myelin Các biểu tổn thương thần kinh tâm thần bệnh nhân APS Bệnh mạch máu: Đột quỵ TIA: tai biến mạch máu não thoáng qua Huyết khối tĩnh mạch xoang Bệnh não thiếu máu cấp tính Múa giật (chorea) Migrainous-like events khơng điển hình Co giật Đau đầu Hội chứng giống xơ cứng rải rác Tăng áp lực nội sọ vô Tổn thương tủy cắt ngang Các hội chứng thần kinh khác: Mất nghe (đột ngột từ từ) Hội chứng Guillain-Barré Chứng quên thoáng qua Hội chứng mắt (các hội chứng bán manh, bệnh thần kinh thị thiếu máu, Tắc tĩnh mạch võng mạc) Dystonia-Parkinsonism Progressive supra-nuclear palsy Tổn thương thần kinh ngoại biên đái tháo đường Hạ huyết áp tư đứng Rối loạn chức tư Mất trí Rối loạn tâm thần (trầm cảm, loạn thần) 4.2 Biểu tim mạch ... đầu Hội chứng giống xơ cứng rải rác Tăng áp lực nội sọ vô Tổn thương tủy cắt ngang Các hội chứng thần kinh khác: Mất nghe (đột ngột từ từ) Hội chứng Guillain-Barré Chứng quên thoáng qua Hội chứng. .. kininogen Các kháng thể kháng phospholipid chủ yếu IgG, IgM số IgA Kháng thể kháng phospholipid marker chẩn đoán hội chứng kháng phospholipis (APS) Cardiolipin, β2- glycoprotein I, LA kháng thể có... nghiệm chuẩn có kháng thể kháng antithrombin Kháng thể kháng β2GPI kháng thể kháng prothrombin hai gây LA dương tính Vì người ta mong đợi phương pháp ELISA đánh giá cách đặc hiệu kháng thể nên