Nghiên cứu điều chế và ứng dụng một số sulfoxide trong tổng hợp hữu cơ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ QUÂN SỰ PHẠM XUÂN THẠO NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ VÀ ỨNG DỤNG MỘT SỐ SULFOXIDE TRONG TỔNG HỢP HỮU CƠ Ngành: Hóa Hữu Mã số: 44 01 14 LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS TS Cao Hải Thường TS Phạm Minh Tuấn Hà Nội-2023 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHỊNG VIỆN KHOA HỌC VÀ CƠNG NGHỆ QN SỰ PHẠM XUÂN THẠO NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ VÀ ỨNG DỤNG MỘT SỐ SULFOXIDE TRONG TỔNG HỢP HỮU CƠ LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC Hà Nội – 2023 i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tơi Các số liệu, kết trình bày luận án hoàn toàn trung thực chưa cơng bố cơng trình khác, liệu tham khảo trích dẫn đầy đủ Hà Nội, ngày tháng năm 2023 Tác giả luận án Phạm Xuân Thạo ii LỜI CẢM ƠN Với tất trân trọng cảm kích, NCS xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến PGS.TS Cao Hải Thường TS Phạm Minh Tuấn tận tình hướng dẫn, giúp đỡ tác giả hoàn thành luận án NCS xin trân trọng cảm ơn quan tâm, tạo điều kiện Thủ trưởng Viện KH-CN quân sự, Thủ trưởng Viện Hóa học - Vật liệu, Phịng Đào tạo thuộc Viện Khoa học Công nghệ quân trình học tập thực luận án NCS xin chân thành cảm ơn huy, cán Phòng Vật liệu Cao phân tử/ Viện Hóa học – Vật liệu tạo điều kiện thuận lợi cho tác giả học tập thực luận án Xin gửi lời cảm ơn tới thầy Bộ mơn Phịng Hóa, Khoa Hóa – Lý Kỹ thuật, Học viện Kỹ thuật quân tạo điều kiện cho tác giả suốt trình làm thực nghiệm thực luận án Cuối xin bày tỏ lòng biết ơn cảm ơn sâu sắc tới gia đình, người nguồn động viên điểm tựa vững giúp tơi vượt qua khó khăn, hoàn thành luận án Hà Nội, tháng năm 2023 Phạm Xuân Thạo iii MỤC LỤC Trang DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT v DANH MỤC CÁC BẢNG vii DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ viii DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ PHẢN ỨNG x MỞ ĐẦU I.TỔNG QUAN VỀ PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP SULFOXIDE VÀ ỨNG DỤNG SULFOXIDE 1.1 Khái quát chung sulfoxide 1.2 Các phương pháp tổng hợp sulfoxide 1.2.1 Oxi hóa sulfide .8 1.2.2 Tổng hợp sulfoxide từ số hợp chất chứa lưu huỳnh khác 21 1.3 Ứng dụng sulfoxide tổng hợp hữu chất có hoạt tính sinh học 26 1.3.1 Ứng dụng tổng hợp hữu .26 1.3.2 Ứng dụng tổng hợp số hợp chất có hoạt tính sinh học 30 II.THỰC NGHIỆM 42 2.1 Hóa chất 42 2.2 Thiết bị 43 2.3 Phương pháp thực nghiệm 44 2.3.1 Điều chế sulfoxide tác nhân oxi hóa UHP .45 2.3.2 Tổng hợp thioamide 49 2.3.3 Tổng hợp aminoalcohol 60 2.3.4 Tổng hợp triazinane 65 III.KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 73 iv 3.1 Điều chế sulfoxide sử dụng tác nhân oxi hóa UHP 73 3.1.1 Điều chế urea - hydrogen peroxide (UHP) .73 3.1.2 Tổng hợp thiosulfinate 75 3.1.3 Tổng hợp tert-butyl sulfinyl amide 80 3.2 Tổng hợp thioamide 82 3.2.1 Tổng hợp thioamide phản ứng thành phần 82 3.2.2 Tổng hợp thioamide từ imine lưu huỳnh .97 3.3 Tổng hợp aminoalcohol 102 3.4 Tổng hợp Triazinane 112 3.4.1 Tổng hợp xúc tác CuFe2O4 112 3.4.2 Tổng hợp triazinane xúc tác CuFe2O4 115 KẾT LUẬN 127 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH KHOA HỌC ĐÃ CÔNG BỐ 129 TÀI LIỆU THAM KHẢO 130 v DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT Ký hiệu, chữ viết tắt δ 13 Ý nghĩa Độ chuyển dịch hóa học C NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon-13 (13CNuclear Magnetic Resonance) H NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1HNuclear Magnetic Resonance) Bn Benzyl Boc Tert-butyloxycarbonyl Bz Benzoyl DCM Dichloromethane DDMS Didesmethyl sibutramine DET Diethyltartrate DMSO Dimethyl sulfoxide DMTS DMTS Đnc Điểm nóng chảy Dppe 1,2-Bis(diphenylphosphino)ethane DPPP 1,3-Bis(diphenylphosphino)propane dr Diastereoisomer ee Enantiomeric excess eq Đương lượng (equivalent) vi H Hiệu suất IR Phổ hồng ngoại (Infrared Spectroscopy) LiHMDS Lithium bis(trimethylsilyl)amide m-CPBA Meta-chloroperoxybenzoic MTO Methyltrioxorhenium NBS N-Bromosuccimide NCS N-Chlorosuccinimide Ph Phenyl PMB Para-methoxybenzyl rt Nhiệt độ phòng (room temperature) TBHP Tert – butyl hydroperoxide TEMPO Tetramethylpiperidine -1-oxyl THF Tetrahydrofuran Ti(OEt)4 Titanium tetraethoxide UHP Urea hydrogen peroxide VO(acac)2 Vanadyl acethylacetonate vii DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 3.1 Ảnh hưởng tỉ lệ mol thời gian phản ứng đến hiệu suất UHP 73 Bảng 3.2 Ảnh hưởng tỉ lệ mol disulfide UHP đến hiệu suất phản ứng 77 Bảng 3.3 Ảnh hưởng tỷ lệ xúc tác đến hiệu suất phản ứng 85 Bảng 3.4 Kết tổng hợp số thioamide từ N-tert-butylsulfinyl amide 87 Bảng 3.5 Kết tổng hợp số thioamide từ vài amine khác 88 Bảng 3.6 Phản ứng tổng hợp imine từ amine aldehyde 98 Bảng 3.7 Phản ứng tổng hợp imine từ amine aldehyde 100 Bảng 3.8 Ảnh hưởng tỷ lệ mol Zn-Cu đến hiệu suất phản ứng 103 Bảng 3.9 Ảnh hưởng tỉ mol BF3.Et2O 104 Bảng 3.10 Ảnh hưởng tỷ lệ mol MeSiCl3 105 Bảng 3.11 Ảnh hưởng dẫn xuất chlorosilane đến hiệu suất phản ứng tổng hợp aminoalcohol 97a 105 Bảng 3.12 Kết tổng hợp 1,2 - aminoalcohol từ aldehyde imine 107 Bảng 3.13 Ảnh hưởng hàm lượng xúc tác đến hiệu suất phản ứng 117 Bảng 3.14 Ảnh hưởng tỉ lệ mol đến hiệu suất phản ứng 117 Bảng 3.15 Hiệu tái sử dụng xúc tác phản ứng 117 Bảng 3.16 Tổng hợp số dẫn xuất triazinane sử dụng xúc tác CuFe 2O4 118 viii DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ Trang Hình 1.1 Cấu trúc sulfoxide Hình 1.2 Đồng phân quang học (R) (S) - methyl phenyl sulfoxide Hình 1.3 Một số sulfoxide quan trọng sử dụng dược phẩm Hình 1.4 Cấu trúc xúc tác NBS NCS sử đụng để oxi hóa sulfide 20 Hình 1.5 Hợp chất chống ung thư Paclitaxel S-(-)-salsolidin 37 Hình 2.1 Sơ đồ chế tạo hợp chất CuFe2O4 66 Hình 3.1 Tinh thể UHP sau làm khô 74 Hình 3.2 Phổ IR urea - hydrogen peroxide 74 Hình 3.3 Cấu trúc phức chất UHP 75 Hình 3.4 Ảnh hưởng dung môi đến hiệu suất phản ứng 76 Hình 3.5 Đồ thị ảnh hưởng thời gian đến hiệu suất phản ứng 77 Hình 3.6 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR 13C-NMR 89a 78 Hình 3.7 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR 90 81 Hình 3.8 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C-NMR 90 82 Hình 3.9 Ảnh hưởng xúc tác đến hiệu suất phản ứng 84 Hình 3.10 Ảnh hưởng nhiệt độ đến hiệu suất phản ứng tổng hợp 92a 85 Hình 3.11 Phổ 1H NMR hợp chất 92a 90 Hình 3.12 Phổ 13C NMR hợp chất 92a 91 Hình 3.13 Phổ H NMR hợp chất 92b 92 13 Hình 3.14 Phổ C NMR hợp chất 92b 92 Hình 3.15 Phổ 1H NMR N-cyclohexylbenzothioamide 94 Hình 3.16 Phổ 13C NMR N-cyclohexylbenzothioamide 95 Hình 3.17 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR imine 93d 99 Hình 3.18 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C-NMR imine 93d 99 -PL46- Phụ lục 47: Phổ 1H aminoalcohol 97e -PL47- Phụ lục 48: Phổ 13C-NMR aminoalcohol 97e -PL48- Phụ lục 49: Phổ IR aminoalcohol 97f 98 98 96 94 2851.04cm-1 3039.83cm-1 92 1306.26cm-1 1334.29cm-1 1369.12cm-1 1449.10cm-1 1592.02cm-1 90 88 86 1001.59cm-1 701.00cm-1 573.94cm-1 719.11cm-1 455.15cm-1 1389.43cm-1 1121.69cm-1 1095.56cm-1 84 %T 621.45cm-1 988.84cm-1 1182.57cm-1 82 640.01cm-1 427.37cm-1 80 78 1163.18cm-1 843.60cm-1 917.17cm-1 517.76cm-1 506.70cm-1 485.67cm-1 1202.94cm-1 1226.84cm-1 76 74 72 1490.97cm-1 70 68 808.97cm-1 66 4000 3500 Name Description 3000 2500 cm-1 2000 1500 Phụ lục 50: Phổ IR triazinane 100e 1000 500 400 -PL49- 940.73cm-1 765.83cm-1 972.86cm-1 -PL50- Phụ lục 51: Phổ 1H triazinane 100e -PL51- Phụ lục 52: Phổ 13C-NMR triazinane 100e 103 100 90 1586.77cm-1 3064.08cm-1 80 1478.85cm-1 1465.00cm-1 2958.94cm-1 70 2855.23cm-1 1241.26cm-1 60 448.17cm-1 %T 2926.86cm-1 1447.12cm-1 1365.06cm-1 40 1336.05cm-1 1313.10cm-1 1087.98cm-1 1323.77cm-1 30 634.48cm-1 935.75cm-1 722.64cm-1 20 1156.55cm-1 10 4000 908.97cm-1 748.87cm-1 688.37cm-1 562.76cm-1 3500 Name PT79(9-10) 2021 3000 Description 001 2500 2000 1750 cm-1 1500 1250 Phụ lục 53: Phổ IR triazinane 100l 1000 750 500 400 -PL52- 831.53cm-1 50 -PL53- Phụ lục 54: Phổ 1H triazinane 100l -PL54- Phụ lục 55: Phổ 13C-NMR triazinane 100l 117 110 100 90 3062.97cm-1 80 1597.86cm-1 70 1496.13cm-1 2853.37cm-1 1468.31cm-1 -PL55- %T 709.06cm-1 2923.60cm-1 60 814.53cm-1 50 1365.55cm-1 40 1089.70cm-1 1337.47cm-1 913.07cm-1 1325.16cm-1 30 1157.10cm-1 20 751.00cm-1 1240.88cm-1 671.79cm-1 10 546.68cm-1 4000 3500 Name PT77(9-12) 2021 3000 Description 001 2500 2000 1750 cm-1 1500 1250 Phụ lục 56: Phổ IR triazinane 100m 1000 750 500 400 -PL56- Phụ lục 57: Phổ 1H triazinane 100m -PL57- Phụ lục 58: Phổ 13C-NMR triazinane 100m 104 100 90 80 1596.18cm-1 2956.40cm-1 70 413.30cm-1 2856.15cm-1 1464.01cm-1 2925.01cm-1 %T 60 1365.35cm-1 1112.30cm-1 724.59cm-1 832.32cm-1 40 934.31cm-1 649.44cm-1 1331.62cm-1 563.35cm-1 30 769.48cm-1 907.91cm-1 1086.31cm-1 20 614.97cm-1 4000 3500 Name PT80(6-8) 2021 3000 Description 001 2500 2000 1750 cm-1 1500 586.31cm-1 1160.52cm-1 1250 Phụ lục 59: Phổ IR triazinane 100n 1000 750 548.11cm-1 500 400 -PL58- 50 -PL59- Phụ lục 60: Phổ 1H triazinane 100n -PL60- Phụ lục 61: Phổ 13C-NMR triazinane 100n ... hướng nghiên cứu luận án việc điều chế số sulfoxide UHP tổng hợp ứng dụng làm tác nhân oxi hóa, qua khảo sát điều kiện tối ưu để tổng hợp sulfoxide từ UHP 26 1.3 Ứng dụng sulfoxide tổng hợp hữu. .. tổng hợp hữu cơ” mang tính khoa học, thực tiễn cấp thiết cao Mục tiêu nghiên cứu - Tổng hợp sulfoxide từ chất dễ kiếm phù hợp với điều kiện nghiên cứu nước - Ứng dụng sulfoxide tổng hợp hữu tổng. .. 1.2.2 Tổng hợp sulfoxide từ số hợp chất chứa lưu huỳnh khác 21 1.3 Ứng dụng sulfoxide tổng hợp hữu chất có hoạt tính sinh học 26 1.3.1 Ứng dụng tổng hợp hữu .26 1.3.2 Ứng dụng tổng