Instrumental Deliveries HOWARD J A CARP Giáo sư Trung tâm Y khoa Sheba 2 Cập nhật vai trò progesterone trong điều trị dọa sẩy, sẩy thai liên tiếp H J A Carp Trung tâm Y khoa Sheba, Đại học Tel Hashom[.]
HOWARD J.A CARP Giáo sư Trung tâm Y khoa Sheba Cập nhật vai trò progesterone điều trị dọa sẩy, sẩy thai liên tiếp H.J.A Carp Trung tâm Y khoa Sheba, Đại học Tel Hashomer & Tel Aviv, Israel Chủ đề thảo luận n n Dọa sẩy Sẩy thai liên tiếp Cytokines thai kỳ GM-CSF IFN n n Sự phát triển nuôi n TNF Giảm biểu MHC Sửa chữa động mạch xoắn n n n NK LAK cells Điều hòa Apoptosis Khởi động đông máu EGF n NK Cells hPL & hCG Tế bào NK họat hóa IL-4 IL-10 n Ức chế IFN n Ức chế Prothrombinase TGF2 n IL-6 n IL-1, IL-2 n Helper cells n CTL n n n Tiết yếu tố mô Khởi động đông máu Tiết hCG n Ức chế hoạt hóa NK Ức chế khác biệt thai Vai trò progesterone thai kỳ Thúc đẩy làm tổ Ảnh hưởng Cytokines, ức chế IFN & TNF, gia tăng sản xuất IL-4 & IL-6 (Raghupathy et al, 2005) Ức chế hoạt tính NK tại giao diện phơi mẹ Ức chế phongs thích acid arachidonic Tăng tạo kháng thể bất đối xứng bảo vệ thai Giảm co bóp tử cung Ngăn chặn mở cổ tử cung Tác động Dydrogesterone Cytokines n DYD ức chế sản xuất IFN (p= 0.0001) & TNF (p= 0.005) (Raghupathy et al, 2005) n DYD tăng nồng độ IL-4 (p= 0.03) & IL-6 (p= 0.017) (Raghupathy et al, 2005) n n n Tác động dydrogesterone bị ngăn chặn mifepristone, chứng tỏ DYD hoạt động thông qua thụ thể progesterone Dydrogesterone thúc đẩy sản xuất PIBF Trong sinh non, DYD có liên quan đến nồng độ huyết cao có ý nghĩa thống kê IL-10, tăng sản xuất PIBF & nồng độ thấp IFN so với nhóm chứng (Hudic et al, 2011) PIBF n n n Được sản xuất tế bào lympho T điều trị với progesterone Sự sản xuất gia tăng với xâm lấn las ni PIBF mRNA có nhiều tế bào tăng sinh (Lachmann et al, 2004) n n n n PIBF yếu tố điều hòa miễn dịch – ngăn chặn hoạt động chức tế bào lympho Ngăn chặn hoạt tính độc tế bào tế bào NK (Szekeres-Bartho et al, 1997), thông qua hạt (Faust et al, 1999) Tăng sản xuất cytokines Th2 (IL10, IL3 and IL4) (Szekeres-Bartho et al, 1996) Điều hòa progesterone thúc đẩy ngăn chặn tính độc tế bào lympho (Laskarin et al, 2002) Vì thế, PIBF liên quan đến tác động ngăn sẩy thai progesterone (Szereday et al, 1997) Tính trung hịa PIBF thể qua gia tăng IL12 (Par et7 al, 2003) PIBF – Yếu tố nguy sẩy thai (Arck et al 2008) n n n Box plots - median, 25th & 75th percentiles Whiskers - extreme data points including outliers (Open circles) PIBF thấp phụ nữ sẩy thai liên tiếp Bằng chứng thiếu hụt Progesterone gây sẩy thai Cắt bỏ hoàng thể trước tuần gây sẩy thai (Csapo cộng sự, 1973) Mifepristone phong bế thụ thể progesterone Gây thai chết lưu bong thai Hồng thể khiếm khuyết sản xuất progesterone mức thấp, không đủ cho trưởng thành nội mạc tử cung, làm tổ hình thành bánh Cạm bẫy chẩn đoán n n n n n Sự tiết progesterone theo nhịp Máu rút nhịp đỉnh thấp Điều thay đổi 10 lần (Abraham cộng sự, 1974) Nồng độ hormon bình thường, bất thường mô học thiếu hụt thụ thể progesterone Phôi bất thường – hCG (gonadotropin thai người) thấp hCG thấp dẫn đến nồng độ progesterone thấp Nồng độ progesterone thấp chế nguyên nhân gây sẩy thai Do việc chẩn đốn điều trị nên theo thực nghiệm 10 Nguyên nhân gây sẩy thai Phôi bất thường Dị tật về giải phẫu không phù hợp với sự sống Bất thường nhiễm sắc thể Môi trường thể người mẹ không thuận lợi 11 Những khó khăn chẩn đốn dị dạng cấu trúc n n n n Vì 70% trường hợp sẩy thai trứng bị tổn hại, nói liệu phơi hình thành ban đầu có bất thường cấu trúc hay khơng Philipp cộng sự, (2003), soi phôi – dị dạng 200/233 trường hợp sẩy thai (85%), quái thai không não, vị não, nứt đốt sống, tật dính ngón, dính ngón giả, tật thừa ngón, tật chẻ̉̉̉ bàn tay khe hở môi Soi phôi kỹ thuật tiên tiến, thường khơng có sẵn Siêu âm bỏ sót hầu hết dị dạng 12 Những khó khăn việc xác định karyotyp thai bị sẩy n n n n n n 40% ca sẩy thai tái phát tượng lệch bội lẻ (Carp cộng sự, 2009) (hiện tượng thể ba, thiếu nhiễm sắc thể X, tượng tam bội) & chuyển vị & đảo ngược Thai bị sẩy thường không xác định karyotyp, việc chẩn đốn bị bỏ sót Thai sẩy bị nhiễm bẩn rơi vào buồng vệ sinh Thai bị sẩy đặt formalin Việc thử nghiệm tốn Không có sẵn tiền Điều trị nguyên nhân gây sẩy thai người mẹ giúp gì cho thai bị sai lệch nhiễm sắc thể không phù hợp với sống 13 Chọn Progestin nào? Do đó, có cần sử dụng bổ sung progesterone không? Nếu cần, chọn progestagen nào? Việc lựa chọn nên dựa hiệu tiện lợi cho bệnh nhân 14 Dọa sẩy thai 15 Dọa sẩy thai: Mở đầu n n n n Chảy máu 20 tuần đầu thai kỳ Tiến triển đến sẩy thai khoảng ½ trường hợp (Everett, 1997; Weiss, 2004), hồi phục Trong y văn cổ, khơng có siêu âm tim thai Chảy máu xảy sau thai chết lưu Khơng có liệu pháp cứu sống phôi đã chết Vấn đề liệu progestin ảnh hưởng đến dọa sẩy thai với phơi sống chảy máu trước xác định khả sống sót hay khơng 16 Progestagen có tác dụng dọa sẩy hay khơng? (Wahabi cộng sự, Cochrane Database 2011) Nhóm đối tượng nghiên cứu hoặc phân nhóm Thực nghiệm n/N Đối chứng n/N Tỷ số nguy M-H, Cố định, Khoảng tin cậy (CI) 95% Trọng số Tỷ số nguy M-H, Cố định, CI 95% Progestogen đường uống so với không điều trị Tổng phụ (CI 95%) 27/182 (14,8%) Progesterone đặt âm đạo so với giả dược Tổng phụ (CI 95%) Tổng cộng (CI 95%) 4/42 (9,5%) 42/155 (27,1%) 9/42 (21,4%) Thiên về nhóm thực nghiệm Thiên về nhóm đối chứng 17 Phân tích tổng hợp tác giả n n n n n n Thực việc tìm kiếm tài liệu y văn tất báo EMBASE Ovid MEDLINE®, sử dụng thuật ngữ tìm kiếm – Progestogen, progesterone micron hóa, 17-OH progesterone, Duphaston dydrogesterone Việc phân tích tổng hợp chỉ thực so sánh progestagen với điều trị chuẩn (nghỉ ngơi tại giường dùng giả dược) thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) phân tích bổ sung progesterone micron hóa điều phân tích tổng hợp Wahibi Khơng có báo cáo 17-OHP 23 cơng bố lấy từ tài liệu y văn dydrogesterone báo cáo đủ điều kiện để đưa vào phân tích tổng hợp, nghiên cứu mù đôi, nghiên cứu nhãn mở ngẫu nhiên, tổng cộng 660 bệnh nhân 18 Tỷ số chênh chung (Hiệu ứng cố định) Tính không đồng nhất Q = 2,46 Giá trị P 0,6514 I2 = 0% (CI 0%-79,2%) 19 Dydrogesterone vs Progesterone dạng đặt (Czajkowski et al, 2007) 14% Absolute benefit 5.7% NS 14% OR = 0.57 (95% CI 0.06-4.18) 12% (Power analysis = 850 patients) 8.3% 10% 8% 6% 4% 2% 0% Dydrogesterone Progesterone 2/24 4/29 20 Hướng dẫn NICE: 2012 Progesterone/progestogen dọa sẩy thai Ở nhiều nước, phụ nữ có nguy sẩy thai sẽ điều trị progesterone progestogen nhằm làm giảm nguy sẩy thai Bằng chứng hiệu không thuyết phục, liệu từ phân tích tổng hợp số nghiên cứu nhỏ cho thấy progestogen tốt giả dược Sự thiếu chứng mạnh mẽ làm cho điều trở thành lĩnh vực ưu tiên để nghiên cứu 21 Hướng dẫn RANZCOG: 2013 Đối với phụ nữ có nguy sẩy thai, có chứng sơ giảm tỷ lệ sẩy thai với progestin Kết luận dựa thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) bao gồm 411 phụ nữ Sẩy thai có khả xảy có ý nghĩa dùng progestin so với giả dược không điều trị (tỷ số nguy 0,53; CI 95%: 0,35-0,79), với khơng có chứng tăng tỷ lệ xuất huyết trước sinh (APH), tăng huyết áp thai nghén (PIH), dị dạng bẩm sinh Hai thử nghiệm báo cáo dydrogesterone đường uống hai thử nghiệm progesterone đặt âm đạo Bằng chứng cịn sơ cần có nghiên cứu bở̉̉̉ sung thiết kế tốt để xác nhận phát 22 Progesterone đặt âm đạo: Tỷ số chênh chung (Hiệu ứng cố định) nghiên cứu về progestogen đặt âm đạo dọa sẩy thai Khơng có nghiên cứu có ý nghĩa thống kê 23 Sẩy thai tái phát 24 Dịch tễ học Sẩy thai tái phát: > lần sẩy thai liên tiếp (3 Sẩy thai 20% 40% 60% 60% Trẻ sinh sống 20% Mục tiêu Di truyền 28 Phân tích tổng hợp hỗ trợ Progesterone sẩy thai tái phát (RPL) 20% 20% 60% 29 Phân tích tổng hợp tác giả (Carp, 2014) Thực việc tìm kiếm tài liệu y văn EMBASE Ovid MEDLINE®, sử dụng thuật ngữ tìm kiếm – Progestagen, progesterone micron hóa, 17-OH progesterone dydrogesterone Các báo cáo giới hạn liệu lâm sàng người Phân tích tổng hợp thử nghiệm so sánh, so sánh progestagen với điều trị chuẩn (được định nghĩa nghỉ ngơi tại giường dùng giả dược) Không tìm thấy báo cáo thêm MPA, 17-OHP thuốc cấy progesterone micron hóa 13 cơng bố lấy từ tài liệu y văn dydrogesterone báo cáo đủ điều kiện để đưa vào phân tích tổng hợp, nghiên cứu mù đôi, ngẫu nhiên, bán ngẫu nhiên , không ngẫu nhiên, tổng cộng 509 bệnh nhân 30 Phân tích tổng hợp hỗ trợ Dydrogesterone mô hình tác động ngẫu nhiên Không đồng nhất Q = 3,41 Giá trị P 0,18 I2 = 41,3% (CI 0%-82,13%) 20% 20% 60% 31 Nếu điều trị thất bại Nếu tháng đầu thai kỳ - xác định karyotyp thai bị sẩy soi phơi Nếu có tượng lệch bội lẻ phôi, lặp lại việc điều trị Trong trường hợp tượng lệch bội lẻ lặp lại – sàng lọc tượng lệch bội lẻ di truyền trước làm tổ (PGS) Nếu phơi bình thường, xem xét liệu pháp khác Nếu tháng tháng cuối thai kỳ, soi tử cung để tìm dị dạng tử cung, tăng liều, dùng phương pháp điều trị khác, ví dụ buộc vịng cổ tử cung 32 Độ an toàn 33 Khiếm khuyết giai đoạn hoàng thể Hỗ trợ giai đoạn hoàng thể, (9 nghiên cứu, 152 bệnh nhân); (Balasch, 1982; 1983;1986; Vanrell, 1980; Malik, 2000; Gelle, 1965; Sureau, 1964; Taubert, 1969; Vague, 1962) Khơng có tác dụng bất lợi đặc biệt báo cáo, Khơng có trường hợp dị tật bẩm sinh báo cáo 34 Dọa sẩy thai (22 nghiên cứu, 1380 bệnh nhân) (Czajkowski, 2007; Ehrenskjưld, 1967; Mistị, 1967; El-Zibdeh, 2009; Omar, 2005; Pandian, 2009; Vincze, 2006; Bashmakova 2004; Vinokurova, 2009 ;Kalinka, 2005; Kalinka, 2006; Manukhin, 2004; PelinescuOnciul, 2007; Eggimann, 1979; Yamamoto, 1968; Chang, 1962; Gronow, 1985; Ketkar, 2008; Aydar, 1964; Backer, 1962; Gellé, 1965; Jamain, 1969; Sureau, 1964) Rất dị tật bẩm sinh Nhiều báo báo cáo chuyên đề khơng có dị tật bẩm sinh Khơng có khác biệt dị tật nhóm bệnh nhân điều trị so với nhóm đối chứng (El-Zibdeh and Yousef, 2009; Eggiman, 1979) Khơng thấy có tác dụng bất lợi người mẹ DYD liên quan với cân nặng lúc sinh cao hơn, điểm Apgar phút tỷ lệ hạn chế tăng trưởng tử cung (IUGR) thấp (khơng có ý nghĩa thống kê - NS) 35 Sẩy thai tái phát 10 nghiên cứu, 99 bệnh nhân, (El-Zibdeh, 2005; Freedman, 1970; Balasch, 1986; Chang, 1962; López-López, 1988; Aydar, 1964; Backer, 1962; Gellé, 1965; Jamain, 1969; Sureau, 1964 ) Khơng có khác biệt dị tật so với nhóm đối chứng (ElZibdeh, 2005) 36 DYD: Ảnh hưởng sản khoa (El-Zibdeh 2005) Dydrogesterone, Đối chứng (n = 71) (n = 34) Giá trị P (4,2%) (5,8%), NS (khơng có ý nghĩa thống kê), Mổ lấy thai đoạn (LSCS) 10 (14%), (15%), NS, Băng huyết sau sinh (PPH) (2,8%), (2,9%) NS, Tử vong chu sinh (2,8%), (2,9%) NS, Tiền sản giật (7%), (5,8%), NS, Hạn chế tăng trưởng tử cung (IUGR) (4,2%), (8,8%), NS, Xuất huyết trước sinh (APH) (5,6%), (8,8%) NS, Sinh non (7,0%), (8,8%), NS, Dị tật bẩm sinh (2,8%), (2,9%) NS, Suy thai 37 Tổng quan dị tật bẩm sinh (Queisser-Luft, 2009 Dydrogesterone đã sử dụng 40 năm tại 90 nước Ước tính từ năm 1977-2005 khoảng 38 triệu phụ nữ đã điều trị progesterone 10 triệu bào thai đã tiếp xúc với thuốc Kinh nghiệm lâm sàng không cung cấp chứng mối liên hệ nhân Dydrogesterone thời kỳ mang thai dị tật bẩm sinh 38 Sự thoải mái bệnh nhân 39 Chọn Progestin nào? Đã đến sử dụng progestogen Đã đến sử dụng progestogen 40