Dự báo thời gian sống sót của bệnh nhân ung thư vú di căn bằng mạng nơron và cây hồi quy một tiếp cận mới doc

dự BáO thời gian sống sót của bệnh nhân ung th vú di căn bằng mạng nơron và cây hồi quy - một tiếp cận mới Trịnh Quốc Anh 2 , Bernard Assenlain 1 , Thu Hoàng 2 1 Institut Curie, Paris, France, 2 Université René Descartes, Paris, France Chúng tôi đã phân tích số liệu thu đợc từ 1477 bệnh nhân nữ trên 18 tuổi bị ung th vú biểu mô có di căn đợc điều trị bằng nhiều liệu pháp khác nhau tại Viện Curie, Paris (Pháp) từ năm 1977 đến 1998 để nghiên cứu khả năng sống sót và sử dụng cây hồi quy và mô hình mạng nơ ron trong đó có 15 nơ ron tiếp nhận thông tin từ 14 yếu tố đợc chọn và có yếu tố thời gian để xác định nguy cơ tử vong thevooooôo thời gian của bệnh nhân. Việc kết hợp hai phơng pháp thống kê để nghiên cứu thời gian sống sót của bệnh nhân cho kết quả tốt hơn mô hình Cox và cho thấy mối liên quan tiềm ẩn giữa các yếu tố tiên lợng bệnh. I. Đặt vấn đề Nghiên cứu về sự sống sót (survival analysis) là một nghiên cứu quan trọng trong điều trị bệnh, nhất là đối với những bệnh hiểm nghèo vì nó giúp ngời thầy thuốc có đợc những cải tiến hợp lý trong quá trình điều trị bệnh nhằm kéo dài thời gian sống của bệnh nhân. Ung th vú từ lâu nay đã đợc xem là một căn bệnh điển hình cần nghiên cứu sống sót và ngày càng đợc quan tâm nhiều hơn, thể hiện qua số lợng các công trình nghiên cứu không ngừng tăng lên. Thống kê trên toàn thế giới của National Library of Medicine (Mỹ) theo chủ đề "Surival analysis"và "breast cancer" cho thấy từ năm 1998 đến năm 2001 số bài báo đã tăng lên hơn 1,5 lần, từ 262 đến 418 bài. Khó khăn lớn thờng gặp trong nghiên cứu sống sót là việc mất thông tin về bệnh nhân trong quá trình theo dõi điều trị bởi các nguyên nhân khách quan không mong muốn; ví dụ bệnh nhân bị tai nạn giao thông hay chuyển chỗ ở. Một điều trị có tỷ lệ mất thông tin cao sẽ gây ra sai lệch lớn về ớc đoán thời gian sống sót của bệnh nhân và do đó đánh giá sai hiệu quả của điều trị. Các nghiên cứu về sự sống sót thờng sử dụng mô hình hồi quy của Cox (1) để ớc lợng nguy cơ tử vong của bệnh nhân (hazard) và từ đó dự báo thời gian sống sót. Tuy nhiên, mô hình này khó thể hiện đợc sự tác động qua lại tự nhiên giữa các yếu tố nguy cơ của bệnh (risk factors) và do vậy không đánh giá đợc chính xác khả năng sống sót của bệnh nhân. Với mục đích ứng dụng toán học và tin học vào nghiên cứu sự sống sót của bệnh nhân ung th vú biểu mô di căn, chúng tôi tiến hành nghiên cứu này nằm giải quyết các mục tiêu sau đây: - Phân tích mối liên quan đơn biến và đa biến giữa một số yếu tố với thời gian sống sót của bệnh nhân ung th vú biểu mô di căn. - Mô tả mối liên quan tiềm ẩn giữa một số yếu tố với sự sống sót bằng mạng nơ ron. - Xây dựng cây hồi quy dự báo thời gian sống sót của bệnh nhân. 82 II. Đối tợng và phơng pháp nghiên cứu 1. Số liệu: Các số liệu đợc thu thập từ 1477 bệnh nhân nữ trên 18 tuổi bị ung th vú biểu mô có di căn đợc điều trị tại Viện Curie, Paris (Pháp) từ năm 1977 - 1998, loại trừ các bệnh nhân sau: - Bệnh nhân có số lợng bạch cầu đạt dới 1,5 x 10 9 /L hay có số lợng tiểu cầu dới 100 x 10 9 /L; trừ khi hiện tợng ức chế tuỷ xơng là do chính tuỷ xơng. - Bệnh nhân có nồng độ bilirubin cao hơn ít nhất 1,5 lần nồng độ bình thờng, có tiền sử bị suy tim ứ huyết, chỉ có di căn ở não là bằng chứng có ung th lan toả. Viện Curie đã sử dụng 8 thử nghiệm khác nhau của hoá trị liệu cơ bản có anthrracyclin để điều trị bệnh nhân bị ung th vú biểu mô [7]. Các bệnh nhân đợc đánh giá trớc khi đợc điều trị dựa trên các kiểm tra kỹ lỡng về lâm sàng nh đo các tổn thơng có thể sờ thấy đợc, đếm các tế bào máu, thăm dò chức năng gan, định lợng nồng độ các điện giải và canxi, chụp X quang phổi, xơng. Trớc mỗi đợt điều trị, các thông số của từng bệnh nhân lại đợc cập nhật nhằm phát hiện các triệu chứng mới hoặc triệu chứng bệnh nhân lên đòi hỏi phải điều chỉnh liều. Các tạng có thể bị di căn đợc chụp cắt lớp và chụp X quang vào các tháng thứ 4, 8, 12, 18. Hiệu quả của các thử nghiệm điều trị đợc đánh giá theo các tiêu chuẩn của tổ chức chống ung th quốc tế, nh: - Điều trị đợc coi là có đáp ứng toàn phần nếu các di căn đã đợc phát hiện không còn nữa và là có đáp ứng một phần nếu tích số của hai kích thớc dài nhất vuông góc nhau của tổn thơng đo đợc giảm đi ít nhất 50%. - Nếu kích thớc khối di căn đo đợc (trừ ở xơng) giảm dới 50% thì cho là ung th ổn định, còn nếu kích thớc đo đợc tăng lên trên 25% hoặc xuất hiện tổn thơng mới thì cho là có ung th tiến triển. - Thời gian bệnh tiến triển đợc tính từ lúc bệnh nhân đợc chọn ngẫu nhiên tới lúc có ung th tiến triển hoặc tới ngày theo dõi cuối cùng. Thời gian sống sót là thời gian từ lúc đợc chọn ngẫu nhiên cho đến lúc chết hoặc đến ngày cuối cùng đợc theo dõi. Nếu chết trớc khi đợc đánh giá đáp ứng thì đợc coi là ung th tiến triển. 2. Điều trị ban đầu gồm có 900 ngời đợc phẫu thuật (chiếm 63% tổng số bệnh nhân) trong đó 281 ngời đợc cắt bỏ tuyến vú, 619 ngời đợc cắt bỏ tuyến vú và bóc phần ngực (lumpectomy). có 364 (25%) bệnh nhân không đợc mổ và đợc điều trị bảo tồn bằng xạ trị hay điều trị ngắn ngày. Tổng cộng có 115 (78%) bệnh nhân dùng chiếu xạ nh là một điều trị chính hay là một bổ trợ của điều trị. Có 166 (12%) bệnh nhân không đợc điều trị tại chỗ vì có di căn sớm. Số bệnh nhân đợc hoá trị liệu trớc là 446 (31%). Bệnh nhân đợc lựa chọn theo trị liệu trớc dựa trên đánh giá của thầy thuốc về nguy cơ tái phát. Hoá trị liệu trớc bao gồm kết hợp 5 - FU, foxorubicin, cyclophosphamide ở 165 (39,4%) bệnh nhân; CMF (cyclophosphamide, methotrexate, 5-FU) ở 92 ngời (21,9%); cyclophosphamide, melphalan, methotrexate ở 98 ngời (23,4%). Có 64 bệnh nhân đợc điều trị bằng phối hợp thuốc khác không có anthracycline (15,3%) và 27 bệnh nhân đợc dùng hóa trị liệu không theo kiểu đặc hiệu nào. Có 78 bệnh nhân cha dùng hoá trị liệu bổ sung đã đ ợc dùng tamoxifen. 3. Các yếu tố chính ảnh hởng đến sự sống sót Trên số liệu ung th kể trên, chúng tôi chọn ra 14 yếu tố có ảnh hởng quan 83 trọng đến khả năng sống sót của bệnh nhân ung th vú di căn. Các yếu tố này (xem bảng 1) đợc số hoá theo các trị số rời rạc trừ nồng độ LHD (trùng với kết quả của Pierga et al. [7]: - Các đặc điểm của bệnh nhân: tuổi trên/dới 50, có/ không mãn kinh (menopause) chỉ số Karnovsky trên/dới 60 - 10 thông số của bệnh bao gồm: thời gian từ lúc chẩn đoán ung th đầu tới lúc có di căn kí hiệu là DFI (disease free interval) trong/ngoài khoảng 6 - 24 tháng, có/không dùng xạ trị hoặc hoá trị trớc, kích thớc của hạch lớn/nhỏ (nodal involvement), cơ quan di căn (ở phổi, màng phổi, gan, xơng, da) và số vị trí di căn. - Nồng độ LDH (lactic dehydrogenase) Khả năng sống sót của bệnh nhân đợc đo bằng thời gian sống sót. Đối với một yếu tố có trị số rời rạc, kiểm định toàn cục Wald đợc áp dụng để kiểm tra ảnh hởng của các trị số khác nhau này lên khả năng sống sót của bệnh nhân là có ý nghĩa thống kê hay không và hệ số nguy cơ tơng đối (Relative Risk - RR) là tỷ số so sánh nguy cơ tử vong của bệnh nhân khi nhận các giá trị rời rạc khác nhau đó. 4. Phơng pháp xây dựng mạng nơ ron và cây hồi quy Chúng tôi sử dụng mô hình mạng nơ ron gồm 15 nơ ron tiếp nhận thông tin từ 14 yếu tố đã đợc chọn (bảng 1) và có thêm yếu tố thời gian t để xác định nguy cơ tử vong theo thời gian của bệnh nhân [9] III. Kết quả và bàn luận 1. Phân tích mối liên quan đơn biến theo mô hình của Cox [1] Các kết quả phân tích đợc trình bày ở bảng 1. Bảng 1: Phân tích đơn biến khả năng sống sót trên 1477 bệnh nhân bị ung th vú di căn Các yếu tố (tên viết tắt) Số quan sát Tỷ lệ % Thời gian sống sót (tính theo trung vị) Hệ số nguy cơ tơng đối (với khoảng tin cậy 95) P Tuổi theo năm lúc chẩn đoán ung th vú di căn (age) < 50 625 42% 26 1,00 > 50 852 58% 23 1,12 (1,06-1,19) <,001 Mãn kinh (meno) Không 761 52% 26 1,00 Có 707 48% 22 1,28 (1,15-1,43) <,001 Chỉ số Karnovsky (kar) < 60 247 17% 26 1,00 > 60 1185 83% 11 2,11 (1,79 - 2,49) <,001 84 Hoá trị liệu bổ sung (chem) Không 992 67% 26 1,00 Có 485 33% 20 1,39 (1,24 - 1,56) <,001 Xạ trị (irr) Không 317 21% 26 1,00 Có 1160 79% 23 1,16 (1,01 - 1,32) ,029 Khoảng thời gian từ lúc chẩn đoán đến lúc có di căn (dfi) 32 (0-289) > 24 tháng hoặc < 6 tháng 1118 76% 27 1,00 <,001 Từ > 6 tháng đến < 24 tháng 359 24% 16 1,85 (1,61 - 2,13) <,001 Mức độ xâm lấn của hạch (nodes) N = 0 582 39% 29 1,00 ,68 N = 1a 181 12% 26 1,02 (0,93 - 1,11) <,001 N = 1b 481 33% 20 1,14 (1,09 - 1,19) ,28 N = 2 51 3% 17 1,05 (0,96 - 1,15) ,21 N = 3 49 3% 16 1,05 (0,97 - 1,14) <,001 Số vị trí bị di căn (nbs) 1 522 35% 30 1,00 2 410 28% 24 1,19 (1,12 - 1,27) <,001 >3 542 37% 18 1,12 (1,08 - 1,17) <,001 Di căn vào da (ski) Không 1127 76% 24 1,00 <,001 Có 350 24% 22 0,88 (0,93 - 1,06) <,001 Di căn vào xơng (os) Không 687 47% 24 1,00 Có 790 53%) 24 0,99 (0,93 - 1,06) 0,78 Di căn vào màng phổi (plev) Không 1148 78% 25 1,00 Có 329 22% 19 1,11 (1,04 - 1,19) 0,003 Di căn vào phổi (lun) Không 1126 76% 26 1,00 Có 351 24% 18 1,10 (1,03 - 1,18) 0,006 Di căn vào gan (liver) Không 982 66% 28 1,00 Có 495 34% 17 1,36 (1,28 - 1,44) <,001 Nồng độ LDH, UI/l (ldh) Giá trị liên tục 24 <,001 85 Trung vị của thời gian sống sót là 24 tháng kể từ ngày đợc chọn ngẫu nhiên cho điều trị cơ bản. Thời gian theo dõi trung bình là 155 tháng. Khoảng thời gian thông thờng để có ung th tiến triển là sau 12 tháng. Độ tuổi bị tái phát ung th thờng gặp là 53 tuổi (trong khoảng 23 - 79); khoảng thời gian trung bình từ lúc chuẩn bị ung th đầu tới lúc tái phát ung th là 32 tháng. Có 24% (351) bệnh nhân bị ung th di căn ở phổi và trong số này có 150 bệnh nhân (11%) bị di căn ở 2 chỗ. 2. Phân tích mối liên quan đa biến (bảng 2) Các kết quả trình bày trong bảng 2 chứng tỏ có mối liên quan rõ rệt (qua giá trị p - value) giữa cơ quan bị di căn và số lợng di căn nên khả năng sống sót của bệnh nhân. Thật vậy, nếu chỉ có một cơ quan bị di căn thì hệ số nguy cơ (RR) chỉ phụ thuộc vào cơ quan đó và di căn vào gan là yếu tố có ý nghĩa ảnh hởng đến khả năng sống của bệnh nhân (RR = 1,76; p = 0,02). Trờng hợp có 2 nơi bị di căn thì hệ số nguy cơ còn cao hơn nữa nếu có một vị trí bị di căn là gan (RR = 2,58 p < 0,001 đối lập với RR = 1,65; p = 0,028). Với trờng hợp có 3 nơi bị di căn, ta cũng thu đợc kết quả khác biệt tơng tự khi có 1 di căn ở gan (RR = 3,43; p < 0,001) và khi không có di căn nào ở gan (RR = 1,7; p = 0,02). Bảng 2: Tác động của mối quan hệ vị trí - số lợng lên khả năng sống sót của bệnh nhân ung th vú di căn Vị trí di căn Số quan sát Tỷ lệ % Thời gian sống sót (tính theo trung vị) Hệ số nguy cơ tơng đối (với khoảng tin cậy 95) P < 0,01 Chỉ có di căn ở da 30 2% 30.5 1,00 ,02 Chỉ có di căn ở gan 93 7% 25 1,76 (1,09 - 2,85) ,17 Chỉ có di căn ở phổi 79 6% 25 1,42 (0,86 - 2,33) ,98 Chỉ có di căn ở màng phổi 48 3% 51 0,99 (0,61 - 1,63) ,10 Chỉ có di căn ở xơng 207 15% 30 1,45 (0,93 - 2,28) ,028 Di căn ở 2 nơi, không bị ở gan 260 18% 28 1,65 (1,06 - 2,59) <,001 Di căn ở 2 nơi, có di căn ở gan 150 11% 17 2,58 (1,62 - 4,11) ,02 Di căn ở > 3 nơi, không bị ở gan 290 21% 23 1,71 (1,09 - 2,69) <,001 Di căn ở > 3 nơi, có di căn ở gan 252 18% 13 3,43 (2,16 - 5,43) 86 TCNCYH 24 (4) 2003 Kiểm định toàn cục Wald với p < 0,001 chỉ ra rằng quan hệ bậc 2 vị trí - số lợng của di căn là có ý nghĩa trong sự sống sót của bệnh nhân. Các nghiên cứu khác của chúng tôi cũng chứng minh rằng còn có nhiều mối quan hệ khác giữa các yếu tố bệnh (trong bảng 1) ảnh hởng lên khả năng sống sót của bệnh nhân. Nh vậy, quan hệ vị trí - số lợng của di căn ảnh hởng rất rõ đến nguy cơ tử vong của bệnh nhân ung th vú biểu mô di căn. Ngoài ra, Cutler et al [2] còn nêu lên tầm quan trọng của vị trí bị di căn đầu tiên đối với tiên lợng bệnh. Nhiều tác giả khác đã khẳng định rằng di căn ở gan, ở tạng và ở não ít có giá trị tiên lợng và di căn ở xơng có giá trị tiên lợng hơn [6, 11]. Trong phân tích của chúng tôi thì nồng độ LDH là một yếu tố tiên lợng chính. Thông số này không đợc nói đến nhiều trong các nghiên cứu trớc đây về tiên lợng ung th vú nhng ý nghĩa lâm sàng của nó đã đợc đề cập [10]. 3. Mạng nơ ron và cây hồi quy trong nghiên cứu về sự sống sót Các kết quả thống kê trên (bảng 1, 2) cho thấy rằng, khả năng sống sót của bệnh nhân ung th vú di căn phụ thuộc vào rất nhiều yếu tố và nhất là vào các quan hệ phức tạp khác nhau của những yếu tố này. Ngoài ra cũng phải kể đến mối tơng tác giữa một yếu tố với một quan hệ để tạo thành một quan hệ mới cấp cao hơn. Các phơng pháp thống kê thờng sử dụng hiện nay trong nghiên cứu sống sót nh mô hình của Cox, mô hình hồi quy logistic [8] đều không có khả năng tự tìm kiếm và phát hiện các tơng tác giữa các yếu tố và chúng ta thờng phải dùng các mô hình đó cùng với các quan hệ định trớc đợc lựa chọn theo chủ quan của các thầy thuốc. Cách làm này không thể đánh giá đợc toàn diện về ăn bệnh nhất là với thời gian, khi giá trị của các yếu tố không thể đa ra đợc kịp thời những cải tiến điều trị theo sự phát triển của bệnh hay tìm ra đợc một phơng pháp điều trị mới hiệu quả nếu họ vẫn bị ràng buộc bởi những mô hình cứng nhắc, chủ quan. Một mạng nơ ron nhân tạo có thể khắc phục đợc các nhợc điểm này. Mô hình mạng nơ ron nhân tạo (artificial neural network model) lần đầu đợc đa ra bởi Mc Culloch và Pitts vào năm 1943 dựa trên ý tởng của một mạng nơ ron sinh học: một nơ ron thần kinh nhận các tín hiệu điện kích thích, biến đổi và truyền chúng cho các nơ ron kế cận để cuối cùng cơ thể cảm nhận đợc kích thích và có phản ứng phù hợp. Mô hình nơ ron McCulloch và Pitts (hình 1) mô tả mối quan hệ giữa p kích thích tố x 1 , x p có độ mạnh yếu tơng ứng là w 1 , ,w p với đáp ứng y của nơ ron. Hình 1: mô hình nơ ron của McCulloch và Pitts (1943) với hàm kích hoạt bậc thang Nh vậy, nếu xem đáp ứng y là thông tin đi ra (kết quả xử lý thông tin) của nơ ron thì y cũng là tổ hợp của tất cả các thông tin và quan hệ của p kích thích đầu vào x 1 , , x p . Nếu coi p đầu vào này là p yếu tố bệnh và đầu ra y là khả năng sống sót của bệnh nhân thì các thông số của mạng nơ ron w 1 , w 2 cho ta biết mức độ ảnh hởng của các yếu tố bệnh và quan hệ giữa chúng đối với sự sống sót của bệnh nhân. Ví dụ đơn giản này cho thấy rằng, mạng nơ ron hoàn toàn có thể mô tả đợc quan hệ phức tạp giữa các yếu tố bệnh (đầu vào x) với khả năng sống sót của bệnh nhân (đầu ra y) [3]. Để việc đánh giá thống kê đợc chính xác, chúng tôi đã loại bỏ 269 bệnh nhân không có đầy đủ các giá trị quan sát trên 14 yếu tố đã nêu và còn lại 1028j bệnh nhân có ung th vú di căn. Mạng nơ ron đợc học bằng phơng pháp học Bayes (Bayesian learning) nhằm thu đợc tất cả các thông tin cần thiết từ mọi bệnh nhân, kể cả các bệnh nhân bị mất theo dõi trong quá trình điều trị hay bị chết vì nguyên nhân khác (censored cases). Để kiểm tra độ chính xác của mạng nơ ron trong việc dự báo thời gian sống sót, chúng tôi chia ngẫu nhiên số bệnh nhân thành 2 tập: tập học (training set) gồm 608 bệnh nhân dùng cho việc xác 87 TCNCYH 24 (4) 2003 định mạng nơ ron và tập thử (test set) gồm 600 bệnh nhân còn lại đợc dùng để kiểm nghiệm kết quả dự đoán. Để đánh giá sự chính xác của dự báo, chúng tôi sử dụng chỉ số c - index của Harrell đo tỷ lệ dự báo đúng với kết quả quan sát [4]. Các kết quả thu đợc chứng tỏ rằng mô hình dạng nơ ron (0,664 < c-index < 0,690) cho kết quả dự báo thời gian sống sót chính xác hơn so với kết quả của mô hình Cox (0,657 < c-index < 0,659) [5] Mặt khác, để giúp thầy thuốc có thể xác định đợc nguy cơ của từng bệnh nhân ngay từ lúc điều trị ban đầu, chúng tôi đã xây dựng cây hồi quy dự đoán thời gian sống sót dựa trên các kết quả thu đợc từ mô hình mạng nơ ron (hình 2) Dựa trên cây hồi quy (hình 2) chúng tôi xây dựng 3 nhóm tiên đoán phân loại bệnh nhân. Nhóm bệnh nhân có thời gian sống sót dài hơn cả (A) gồm những bệnh nhân không có di căn ở gan, nồng độ LDH < 322 U/l, chỉ số Karnovsky > 60, không điều trị hoá trị liệu trớc và có thời gian DFI rất ngắn hoặc rất dài. Nhóm có nguy cơ cao nhất (C) là những bệnh nhân bị ung th di căn ở gan, có nồng độ LDH >313 U/l hoặc ít hơn 313 U/l nhng có hơn 2 điểm bị di căn, thời gian DFI ngắn hoặc dài. Những bệnh nhân còn lại thuộc nhóm B. Khả năng sống sót của 3 nhóm này trên tập kiểm định 600 bệnh nhân đợc mô tả bằng đờng cong xác suất Kaplan Meier (hình 3) với thời gian sống sót trung bình của nhóm nguy cơ thấp (A) là 44 tháng, của nhóm nguy cơ cao (C) là 15 tháng và của nhóm còn lại (B) là 23 tháng. Ta cũng thu đợc kết quả thời gian sống sót tơng tự trên tập học 608 bệnh nhân ban đầu: 45 tháng với nhóm A, 13 tháng với nhóm C và 23 tháng đối với nhóm B. V. Kết luận - Quan hệ vị trí - số lợng của di căn ảnh hởng rất rõ đến nguy cơ tử vong của bệnh nhân bị ung th vú biểu mô di căn. - Mạng nơ ron dự báo khả năng sống sót tốt hơn mô hình Cox nhờ khả năng tổ hợp đợc các quan hệ tiềm ẩn giữa các yếu tố nhng nó lại không thể hiện đợc tờng minh các quan hệ này. - Mô hình cây hồi qui sử dụng các kết quả thu đợc từ mạng nơ ron cũng chỉ thể hiện đợc phần nào các tơng tác có ý nghiã. Chúng tôi hiện đang sử dụng một số mô hình phân tích khác nh Randon Forest, Support Vector Machine để so sánh với mô hình mạng nơ ron. Bài viết tuy sử dụng các nghiên cứu và số liệu tại viện Curie (Pháp) nhng hy vọng sẽ giới thiệu đợc một tiếp cận mới về nghiên cứu sống sót ở Việt Nam trong nỗ lực nhằm đa các ứng dụng của Toán học và Tin học vào lĩnh vực Y tế cụ thể là điều trị bệnh nhân ung th vú. Tài liệu tham khảo 1. Cox DR. Regression model and life tables (with discussion) J.Royal Statistical Soiety B 1972; 34; 187 - 220. 2. Cutler SJ, Ardyce JA, Taylor SG III Classification of patients with disseminate cancer of the breast. Cancer 1969; 24: 861 - 9. 3. Farragi D, Simon R. A neural network model for survival data. Statistics in Medecine 1995; 14; 73 - 82. 4. Harrell EF, Lee KL, and Mark đặc biệt. Multivarite prognostic models: Issues in Developing Models, Evaluating Assumptions and Adequacy, and Measuring and Reducing Errors, Statistic in Medecine 15 (1996) 361 - 387. 5. Hoang T, Trinh QA, Asselain B. Construction and validation of a prognostic model for metastatic breast cancer using Bayesian neural network and regression tree. Intelligent data Analysis in Medecine and Pharmacology 2002, Workshop Notes, 37 - 43, www.cs.uu.nl/~lucas/in damap 2002/indamap2002-proc.pdf. 6. Hortobagyi JY, Smith TL, Legha SS, Swenerton KD, Gehan EA, Yap HY et al. Multivariate analysis of prognostic factors in 88 TCNCYH 24 (4) 2003 metastatic breast cancer. J. Clin. Oncol 1983; 1: 776 - 86. 7. Pierga JY, Asselain B, Jouve M, et al. Effect of Adjuvant Chemotherapy on Outome in Patients with Metastatic Breast Carcinoma Treated with Firstline Doxorubicin Containing Chemotherapy. Cancer 2001: 91: 1079 -89. 8. Sargent DJ. Comparison of artificial neural net work with other statistical approaches: results from medical data sets. Cancer 2001: 91 (8 Supp) piii: 1636 - 42. 9. Trinh QA, Hoang T, Asselain B. Neural Network Models for Survival Analysis using Bayesian Learning or Backpropagation. In: Vidal T, Liberatore P, eds. STAIRS 2002 - Starting Artificial Intelligence Researchers Symposium. Amsterdam: IOS Press, 2002; pp 167 - 177. 10. Yamamoto N, Watanabe, T, Katsumata N, et al. Construction and validation of a practical pognostic index for patients with metastatic breast cancer, J. Clin. Oncol 1998 ; 16: 2401 - 8. 11. Zinser JW, Hortobagyi GN, Buzdar AU, et al Clinical course or breast cancer patiens with lever metastases. J. Clin. Oncol. 1987; 5: 773 -82. Summary Survival data of metastasis breast cancer prognosis by neural net works and regression tree - a new approach In this paper, we expose a new approach to metastasis breast cancer prognosis based on a combination of two statistical learning methods, i.e. neural net works and regression tree, applied to survival data. The two methods allow for interactions among prognostic factors such as the number and the sites of the metastases. 89 . dự BáO thời gian sống sót của bệnh nhân ung th vú di căn bằng mạng nơron và cây hồi quy - một tiếp cận mới Trịnh Quốc Anh 2 , Bernard Assenlain 1 ,. biến và đa biến giữa một số yếu tố với thời gian sống sót của bệnh nhân ung th vú biểu mô di căn. - Mô tả mối liên quan tiềm ẩn giữa một số yếu tố với sự sống sót bằng mạng nơ ron. - Xây dựng. cơ quan bị di căn và số lợng di căn nên khả năng sống sót của bệnh nhân. Thật vậy, nếu chỉ có một cơ quan bị di căn thì hệ số nguy cơ (RR) chỉ phụ thuộc vào cơ quan đó và di căn vào gan là