Luận án nghiên cứu tổng hợp, thiét lập chất chuẩn và tạp chuẩn dùng trong kiểm nghiệm terazosin

ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh phì đại lành tính tuyến tiền liệt (BPH) cao huyết áp bệnh gặp nhiều nam giới trung niên Theo thống kê, có tới 23% nam giới 45 tuổi 78% nam giới độ tuổi 60 - 85 bị BPH, 50 % nam giới tuổi 70 bị cao huyết áp, 25% nam giới tuổi 60 mắc đồng thời BPH cao huyết áp [15], [103] Terazosin chất ức chế a1-adrenergic thuộc nhóm -zosin có đồng thời hai tác dụng điều trị BPH điều trị tăng huyết áp Tác dụng điều trị tắc nghẽn tiểu tiện mà BPH gây làm giãn tuyến tiền liệt, tác dụng điều trị huyết áp cao giãn mạch Vì vậy, terazosin hay định điều trị BPH đặc biệt trường hợp có kèm theo tăng huyết áp [9], [10], [35], [36], [44], [65], [79], [98] Ngồi ra, số cơng bố terazosin cịn có tác dụng khác điều trị ung thư tuyến tiền liệt [37], [57], [59], [63], [71], [95] điều trị chứng xuất tinh sớm [88], làm giảm triệu chứng đường tiết niệu BPH gây nên [101], đặc biệt cải thiện triệu chứng đau, khó chịu bệnh nhân đặt stent niệu quản giảm lượng thuốc giảm đau phải sử dụng bệnh nhân [87] Sử dụng terazosin cho bệnh nhân bị BPH có kèm cao huyết áp mà cắt bỏ tuyến tiền liệt huyết áp kiểm soát tốt giảm nhanh triệu chứng đường tiết niệu [103] Hiện terazosin lưu hành nước ASEAN nhiều nước khác giới nhiều dạng biệt dược khác với nhiều hàm lượng khác Để đảm bảo chất lượng thuốc cho người sử dụng, việc kiểm tra nguyên liệu đầu vào trước sản xuất kiểm tra chất lượng thành phẩm lưu hành yêu cầu bắt buộc Khi kiểm tra chất lượng nguyên liệu thành phẩm thuốc nói chung cần đến chất chuẩn tạp chuẩn số lượng chất chuẩn đặc biệt tạp chuẩn thiết lập Việt Nam hạn chế [ 112], [113] Trong số vài trăm chất chuẩn thiết lập Việt Nam có gần chục tạp chuẩn, nghiên cứu đóng góp thêm chất chuẩn, tạp chuẩn cho quỹ chuẩn nước cần thiết Đối với terazoin, kiểm tra chất lượng nguyên liệu thành phẩm chứa terazosin yêu cầu người, trang thiết bị, thuốc thử cần phải có chất chuẩn terazosin tạp chuẩn A, B, C terazosin để thực phép thử quan trọng định tính, định lượng, xác định độ hịa tan xác định giới hạn tạp chất [48], [60], [89], [90] Tuy nhiên, chất chuẩn, tạp chuẩn chưa thiết lập Việt Nam mà đặt mua nước giá thành cao khơng chủ động thời gian đặt hàng lâu Vì việc nghiên cứu tổng hợp, thiết lập chất chuẩn terazosin tạp chuẩn terazosin góp phần cung cấp thêm chất chuẩn, tạp chuẩn cho quỹ chuẩn nước tạo thuận lợi cho việc kiểm nghiệm terazosin thúc đẩy nghiên cứu phát triển phương pháp kiểm nghiệm terazosin Đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp, thiết lập chất chuẩn tạp chuẩn dùng kiểm nghiệm terazosin ” thực với mục tiêu sau: Tổng hợp nguyên liệu terazosin hydroclorid (TEZ), tạp chất A terazosin dạng muối dihydroclorid (IAT), tạp chất B terazosin (IBT) tạp chất C terazosin dạng muối dihydroclorid (ICT) để thiết lập chuẩn Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng cho nguyên liệu TEZ, IAT, IBT ICT tổng hợp Thiết lập chất chuẩn TEZ, tạp chuẩn IAT, tạp chuẩn IBT, tạp chuẩn ICT ứng dụng kiểm nghiệm Chương TỔNG QUAN 1.1.TỔNG QUAN VỀ TERAZOSIN 1.1.1 Đặc điểm cấu tạo terazosin - Công thức phân tử: C 19H25N 5O4 HCI - Cơng thức cấu tạo: Hình 1.1 o nh2 Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo terazosin - Tên khoa học: 1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl)-4-(tetrahydro-2furoyl)piperazin monohydrochlorid [48], [60], [89], [90] - Trong USP đưa dạng dược dụng terazosin loại terazosin hydroclorid khan ( ptl: 423,89 đvC) terazosin hydroclorid ngậm phân tử nước (ptl: 459,92 đvC) [90] 1.1.2 Tính chất Tính chất: tinh thể màu trắng, khơng mùi, tan methanol nước, tan ethanol 96% cloroform, thực tế không tan aceton [60], [89] 1.1.3 Các tạp chất terazosin Terazosin có nhiều tạp chất Các tạp chất terazosin định danh dược điển khơng hồn toàn giống Theo USP đưa tạp chất liên quan gồm tạp A, tạp B, tạp C, tạp 1-[(tetrahydro-2-furanyl)carbonyl]piperazin tạp acid tetrahydro-2-furancarboxylic [90] Theo BP EP đưa 10 tạp chất liên quan tạp A, B, C, E, J, K, L, M, N, O [48], [89] Theo Dược điển Hàn Quốc, có qui định tiêu tạp chất liên quan I, II III terazosin, tạp 1-[(tetrahydro-2furanyl)carbonyl]piperazin tạp acid tetrahydro-2-furancarboxylic [60] Trong đó, tạp chất A theo USP tương đương với tạp chất C theo BP tạp chất I theo KP Tạp chất B theo USP tương đương với tạp chất B theo BP tạp chất II theo KP Tạp chất C theo USP tương đương với tạp chất E theo BP tạp chất III theo KP Tạp 1[(tetrahydro-2-furanyl)carbonyl]piperazin theo USP tương đương tạp N BP (Bảng 1.1) Bảng 1.1 Tạp chất terazosin theo số dược điển Công thức câu tạo Tên tạp theo USP r^\ HíCOw NỴ w H3CO/ ^ ^ V^ ' N 2HC1 nh2 A B Tên tạp Tên tạp theo KP Ghi theo BP EP I C Theo BP EP dạng base B II o rV > e ,c o J ^ Ỵ Ỉ OH nh2 nW CHí ^ N''Sv ' ^ ííí!^OCH3 HjCOr ì NY ^ 2HCl H3C O ^ ^ Ỵ " nh2 o r~ 'jN' V > Ọ y *OH C E III 1-[(tetrahydro-2furanyl) carbonyl] piperazin Acid tetrahydro-2furancarboxylic N 1-[(tetrahydro-2furanyl) carbonyl] piperazin Acid tetrahydro-2furancarboxylic nh2 A CH3 ° Y Y ^ N CH3O n'^'S-'-C1 nh2 J L ự u o h3co K H)C0_ h ^n )= / HC h2n Theo BP EP dạng base L o M a X iAo o O cyc/b o Ghi chú: Dấu (-) không đề cập 1.1.4 Tác dụng dược lý Terazosin thuốc ức chế a1-adrenergic, gây giãn trơn động mạch, tuyến tiền liệt cổ bàng quang Giãn trơn động mạch làm giảm huyết áp Giãn trơn quanh cổ bàng quang làm tăng lưu lượng nước tiểu, giúp giảm tắc nghẽn nước tiểu phì đại tuyến tiền liệt Ngồi TEZ cịn làm giảm cholesterol tồn phần LDLcholesterol [9], [10], [35], [36], [44], [79] 1.1.5 Chỉ định, liều dùng Terazosin định để điều trị đồng thời hai bệnh phì đại lành tính tuyến tiền liệt tăng huyết áp Tăng huyết áp sử dụng liều mg trước lúc ngủ, tăng liều hàng tuần đến lúc đạt liều trì, liều trì thường từ - mg/ngày Phì đại lành tính tuyến tiền liệt sử dụng liều mg trước lúc ngủ, liều trì - 10 mg/ngày [9], [10], [35], [36], [44], [79], [98] 1.1.6 Tác dụng không mong muốn - Hội chứng hạ huyết áp liều đầu gây choáng váng, ngất - Nhẹ thoáng qua: Ngủ gà, hạ huyết áp tư thế, mệt mỏi, phù, nhịp nhanh, đánh trống ngực, đau ngực, tăng cân, thở nơng - Hiếm gặp: Đau cơ, nhìn mờ, nghẹt mũi, đau dày, giảm khoái cảm, bất lực [9], [10], [38] 1.1.7 Các sản phẩm chứa terazosin lưu hành thị trường Terazosin thuốc sử dụng rộng rãi nước ASEAN giới Terazosin có nhiều biệt dược khác nhau, đa số bào chế dạng viên nén với hàm lượng 1, 2, 10 mg (Bảng 1.2 Hình 1.2) Bảng 1.2 Một số viên nén chứa terazosin giới TT Biệt dược Hàm lượng l Hytrin l mg, mg, S mg Abbott Ản Độ Vicard-T mg Abbott Ản Độ S Teraz l mg, mg, S mg Ản Độ Olyster l mg, mg, S mg Unichem Laboratories Zydus Alidac S Teradip l mg Ản Độ ổ Terakare mg Teralfa mg, S mg Terapress mg Unoter mg, S mg Glenmark Pharmaceuticals Medley Pharmaceuticals Torrent Pharmaceuticals Intas Pharmaceuticals Pharmacia India lO Apo-Terazosin mg, lO mg Apotex Mỹ ll Terazosab PI-Pharma Bỉ l2 Terazosine EG l mg, mg, S mg, lO mg mg, S mg, lO mg Eurogenerics Bỉ S mg, lO mg Sandoz Đức lS Terazosine Sandoz Hãng sản xuât Nước sản xuât Ản Độ Ản Độ Ản Độ Ản Độ Ản Độ Hình 1.2 Một số biệt dược chứa terazosin 1.1.8 Một số phương pháp tổng hợp terazosin Phương pháp tổng hợp terazosin Manoury P.M cộng Phương pháp tổng hợp terazosin công bố Manoury P.M cộng (Hình 1.3) Trong phương pháp tác giả từ hai nguyên liệu ban đầu iV-benzylpiperazin (1) 4-amino-2-cloro-6,7-dimethoxyquinazolin (ACDQ) Tuy ổ nhiên phương pháp có nhược điểm bước tách loại nhóm benzyl phải dùng phản ứng hydrogen hóa, sử dụng khí hydro dễ cháy nổ Pd-C hóa chất đắt tiền Vì vậy, có nhiều khó khăn triển khai quy mô công nghiệp, xét khía cạnh an tồn sản xuất giá thành Hơn nữa, nguyên liệu ban đầu (1) phải tổng hợp từ piperazin [67] nh2 nh2 a) Pyridin, 130 °C, 30 phút; b) Methanol, áp suất thường; c) DMF Hình 1.3 Sơ đồ tổng hợp terazosin Manoury P.M cộng 1.1.8.2 Phương pháp tổng hợp terazosin Winn M cộng Winn M cộng đưa phương pháp tổng hợp terazosin từ acid tetra hydrofuroic (Hình 1.4) [99] Phương pháp sử dụng chất trung gian quan trọng ACDQ Ngoài ra, việc sử dụng tác nhân SOCh hay oxalyl clorid nhược điểm triển khai quy mô công nghiệp, đồng thời tác nhân acyl clorid chất acyl hóa mạnh nên dễ tạo dẫn chất diamid giai đoạn dẫn đến hiệu suất quy trình tương đối thấp a) SOCh oxalyl clorid, DCM benzen, b)Pyridin, đun hồi lưu c) MeOH, đun hồi lưu Hình 1.4 Sơ đồ tổng hợp terazosin Winn M cộng 1.1.8.3 Phương pháp tổng hợp terazosin Karimian K cộng Karimian K cộng đưa phương pháp tổng hợp TEZ khác (Hình 1.5) Tuy nhiên, phương pháp tác giả sử dụng tác nhân dễ gây cháy nổ (HNCO) dung môi độc hại (pyridin) [58] a) HNCO; b) Pyridin, đun hồi lưu; c) POCl3 PCl5, sau NH3/pyridin, đun hồi lưu Hình 1.5 Sơ đồ tổng hợp terazosin Karimian K cộng 1.1.8.4 Phương pháp tổng hợp terazosin Penthala N.R cộng Penthala N.R cộng đưa phương pháp tổng hợp terazosin theo sơ đồ (Hình 1.6) [75] Hình 1.6 Sơ đồ tổng hợp terazosin Penthala N.R cộng 1.1.8.5 Phương pháp tổng hợp terazosin Schwartz E cộng Schwartz E cộng đưa phương pháp tổng hợp terazosin hydroclorid dihydrat cách đun hồi lưu ACDQ với 1-(2-tetrahydrofuroyl)-piperazin nhiệt độ 35 - 55 °C dung môi phân cực như: butanol, ethanol cyclohexan Sau đó, để nguội để kết tinh sản phẩm (Hình 1.7) [77] Hình 1.7 Sơ đồ tổng hợp terazosin Schwartz E cộng 1.1.8.6 Phương pháp tổng hợp terazosin Mannino A cộng Mannino A cộng đưa phương pháp tổng hợp terazosin từ ACDQ cách cho ACDQ phản ứng với N-(2-tetrahydrofuroyl)-piperazin dung môi phân cực khan tạo terazosin base Đun nóng hồi lưu dung dịch terazosin base ethanol với HCl đặc 70 °C thu terazosin hydroclorid (Hình 1,8) [66] Hình 1.8 Sơ đồ tổng hợp terazosin Mannino A cộng 1.1.8.7, Phương pháp tổng hợp đồng phân R(+) TEZ.HCl Kyncl J.J cộng Kyncl J J cộng đưa qui trình tổng hợp đồng phân R(+) TEZ.HCl [62] (Hình 1.9) cộng 1.1.8.8 Tổng hợp terazosin Việt Nam Terazosin hydroclorid lần Nguyễn Hải Nam cộng tổng hợp Việt Nam vào năm 2010 (Hình 1.10) [19] nh2 nh2 Hóa chất điều kiện: a) CH3 OH, H2SO4, 25 - 35 °C/4 giờ, 98,7%, b) Piperazin, CH3 COOH 5%/dioxan, đun hồi lưu 12 giờ, hiệu suất 88,0%, c) dioxan, hồi lưu 12 giờ, hiệu suất 71,6% d) HCl/EtOH; TEA, ethyl acetat, 60 - 65 °C, hiệu suất 94,6% Hình 1.10 Sơ đồ tổng hợp terazosin Việt Nam 1.1.9 Tình hình thiết lập chất chuẩn terazosin giới Trên thị trường có chất chuẩn terazosin Hội đồng dược điển Mỹ (USPRS) số công ty thiết lập với giá cao (khoảng gần 400 $ cho lọ khoảng 200 mg chuẩn) Tuy nhiên, số hãng phân phối chất chuẩn terazosin USPRS, số hãng không công không công bố hàm lượng chất chuẩn (Bảng 1.3) [109], [110], [112], [113], [116] Bảng 1.3 Thông tin chất chuẩn terazosin giới TT Nơi phân phối, sản xuất Mã sản phẩm Lô Hội đồng CAS number: G0F290 dược điển Mỹ 70024-40-7 Crescent CAS number: G0F290 Chemical 70024-40-7 Clearsynth CAT number: CS-0-02479 CAS number: 63074-08-08 Sigma CAS number: G0F290 Aldrich 70024-40-7 Chemical CAS number: book 63590-64-7 LGC CAS number 70024-40-7 Giá thành Khơi Hàm lượng lượng đóng gói (%) (mg) 361 $ 200 91,9% 361 $ 200 Phân phối chuẩn USPRS > 98% 361 $ 200 91,9% 715 $ 250 > 98% - 40 - Ghi chú: Dấu (-) không đề cập 10 91,9% Ghi Phân phối chuẩn USPRS ĐỊNH LƯỢNG VIÊN TEZ THEO USP 40 L a b S o k Jtio n s A n a ly s is R e p o rt < Sam ple lriform ation> S a m p le I n fo r m a t io n D : \ - \ T h a n h p h a m T e r a z o s in Y T a p c h a t lie n q u a n t h e o U S P Y T h u M K 0 lo d S a m p le N a m e S a m p l e ID D a t a F ile n a m e M e t h o d F ile n a m e B a t c h F ile n a m e V ia l # I n je c t io n V o lu m e D a t e A c q u ir e d D a te P ro c e s s e d T e zo sa b 1m g T h u j C M K 0 le d T a p T e r a z o s in - U S P - lc m T e r a z o s in l c b 1-12 10 u L / / :0 : 1 /0 /2 8 :4 :1 A o q u ir e d b y N guyen T hi H Yen < Chrom atogram > mAU 50n P D A Multi 246nm.4nm o £ - r-j 05 J ịU j _ o 1T5 I 30 PDA C h i 24ĨĨ nm Name Peak# Tap T ap Tap 3 T ap Tap 5 Terazos in Tap Top (Tap C) Total a Ret Tim e 2.069 3.4 56 4.923 5.572 5.766 S 119 3.694 31.498 Area 36303 1719 32237 2976 3020 26704019 2929 6437 267096 40 Height 76S6 405 4415 356 366 2694554 224 134 r of Theoretical Plat Resol utio ri(USP) Capacity Factor(k') 6043 111.744 10654 0.684 Ữ860 9.109 1.4011 6457 2.706 11.722 6965 0.750 1.843 2.961 115320 Ö.735 5.687 22573 117.613 21295 29.003 14.375 2708141 ĐỘ HÒA TAN VIÊN TEZ THEO USP 40 Viên Terazosin EG mg PL 172 DO HOA TAN VIÊN TEZ THEO USP 40 Viên Terazosin EG 10 mg Sample fable SampleID Chuan Thu1 Thu2 Thu3 Thu4 Thu5 Thu6 Type Unknown Unknown Unknown Unknown Unknown Unknown Unknown Ex WL245.0 Comments 0.845 ChuanTerazosin 0.638 TerazosineEG10mg 0.640 TerazosineEG10mg 0.635 TerazosineEG10mg 0.631 TerazosineEG10mg 0.629 TerazosineEG10mg 0.630 TerazosineEG10mg Viên Terazosin Sandoz mg Sample Table SampleID Chuan Thu1 Thu2 Thu3 Thu4 Thu5 Thu6 Type Unknown Unknown Unknown Unknown Unknown Unknown Unknown Ex WL245.0 Comments 0.334 ChuanTerazosin 0.287 TerazosineSandoz2mg 0.286 TerazosineSandoz2mg 0.293 TerazosineSandoz2mg 0.292 TerazosineSandoz2mg 0.288 TerazosineSandoz2mg 0.285 TerazosineSandoz2mg Viên Terazosin Terazosab mg Sample Fable SampleID Chuan Thu1 Thu2 Thu3 Thu4 Thu5 Thu6 Type Unknown Unknown Unknown Unknown Unknown Unknown Unknown Ex WL245.0 Comments 0.166 ChuanTerazosin 0.139 Terazosab1mg 0.141 Terazosab1mg 0.137 Terazosab1mg 0,135 Terazosab1mg 0,136 Terazosab1mg 0.137 Terazosab1mg PL 173 Phu luc 28: Môt số sắc ký đồ, phổ đồ đai diên ứng dung chất chuẩn, tạp chuẩn kiểm nghiêm viên nén TEZ theo TCNSX • • • / m • • “ • “ ĐỊNH LƯỢNG VIÊN NÉN TEZ THEO TCNSX : L a b s ỗ ĩu tio n s A n a ly sis R ep o rt « S a m p l e I n f o r m a t io n » S a m p le Information D :\ A H P LC \ T e zo sin\ T nh p h a m TerazosinN D inh luoncj theo T C N S X \ C h u a n 1 led S a m p le N a m e S a m p le ID D a ta F ile n a m e M e th o d F ile n a m e B a tc h F ile n a m e Vial # Injection V o lu m e D a te A c q u ir e d D a te P r o c e s s e d Chuan C h u a n 1.1 led T e r a z o s in -N S X I c m Dinh luon q T era z o s in Icb 1-2 50 u L /0 /2 :4 :1 7 /0 /2 e :1 : A c q u ir e d by N g u y e n T ru n g K ien < C h ro m a to g m mAU 1ÖÖO PDA Multi 24r»m,4nir § I < P e a k T a b le > P D A C h j 246nr P e a k tf Nam e T e z o s in Total R e t T im e s e e A rea 522 2426 522 2426 H eig h t 020773 020773 PL 174 >er o f T h e o re tic a l Plate( 69 Tailing F actor O.Ö38 ĐỊNH LƯỢNG VIÊN NÉN TEZ THEO TCNSX i S H IM A D Z U [-a b so lu tio n s < Sam ple lnform ation> A n a ly s is R e p o rt S a m p le I n fo r m a tio n D : \ A T e r a z o s in \ T h a n h p h a m T e r a z o s ir A D in h lu o n q t h e o T C N S X N T h u M K 0 lc d S a m p le N a m e S a m p le ID D a t a F ile n a m e M e t h o d F ile n a m e B a t c h F ile n a m e V ia l # I n je c tio n V o lu m e D a t e A c q u ir e d D a te P ro c e s s e d H y trin m g - M K 0 T h u M K 0 le d T e z o s i n - N S X Icm D in h lu o n g T e r a z o s in I c b -9 50 uL / / 1 :5 /0 /2 8 :3 :5 A c q u ir e d b y N g u y e n T r u n g K ie n < Chrom atogram > m AU j= P D A Multi n m ,4 n rr < P e a k T a b le > P D A G h l nm Peak# Nam e T e r a z o s in T o ta l R e t T im e A re a 4335375 4335375 H e ig h t 691282 691282 PL 175 >er o f T h e o r e t ic a l P la te ( 6822 T a ilin g F a c t o r ĐỊNH LƯỢNG VIÊN NÉN TEZ THEO TCNSX PL 176 ĐỘ HÒA TAN VIÊN NÉN TEZ THEO TCNSX * Viên Hytrin mg - 18MK006 Sample Table _ _ Sam ple ID Type Ex _ Comments WL245.0 Chuan Unknown 0.127 Chuan Terazosin Thu1 Unknown 0.102 Thu2 Unknown 0.095 Hytrin 1mg Thu3 Unknown 0.098 Hytrin 1mg Thu4 Unknown 0.098 Hytrin 1mg Thu5 Unknown 0.101 Thu6 Unknown 0.105 Hytrin 1mg Hytrin 1mg Hytrin 1mg Viên Hytrin mg - 18MK007 Sample Table Sample ID Type Ex WL245.0 Com m ents 0.304 Chuan Terazosin Unknown 0.240 Hytrin 2m g-18M K 007 Unknown 0.241 Hytrin 2mg - 18MK007 Thu3 Unknown 0.257 Hytrin 2m g-18M K 007 Thu4 Unknown 0.256 Hytrin 2mg - 18MK007 Thu5 Unknown 0.265 Hytrin m g -18M K 007 Thu6 Unknown 0.238 Hytrin 2m g -18M K 007 Chuan Unknown Thu1 Thu2 Viên Hytrin mg - 18MK008 Sample Table Sam ple ID Type Ex WL245.0 Com m ents Chuan Unknown 0.304 Thu1 Unknown 0.237 Hytrin 2m g-18M K008 Thu2 Unknown 0.238 Hytrin 2mg - 18MK008 Thu3 Unknown 0.257 Hytrin 2mg - 18MK008 Thu4 Unknown 0.249 Hytrin 2mg - 18MK008 Thu5 Unknown 0.254 Hytrin 2mg - 18MK008 Thu6 Unknown 0.250 Hytrin 2mg - 18MK008 Chuan Terazosin Viên Hytrin mg - 18MK009 Sample Table Sam ple ID Type Ex WL245.0 Com m ents Chuan Unknown 0.304 Chuan Terazosin Thu1 Unknown 0.229 Hytrin 2m g-18M K 009 Thu2 Unknown 0.230 Hytrin 2m g-18M K009 Thu3 Unknown 0.231 Hytrin 2mg - 18MK009 Thu4 Unknown 0.237 Hytrin 2m g-18M K009 Thu5 Unknown 0.238 Hytrin 2mg - 18MK009 Thu6 Unknown 0.242 Hytrin 2m g-18M K 009 Viên Hytrin mg - 18MK010 Sample Table Sam ple ID Type Ex WL245.0 Com m ents Thu1 Unknown 0.624 Hytrin 5mg Thu2 Unknown 0.626 Hytrin 5mg Thu3 Unknown 0.649 Hytrin 5mg Thu4 Unknown 0.648 Hytrin 5mg Thu5 Unknown 0.628 Hytrin 5mg Thu6 Unknown 0.630 Hytrin 5mg Chuan Unknown 0.797 Chuan Terazosin PL 177 Phụ lục 29: Một số phổ đồ, sắc ký đồ đại diện ứng dụng chất chuẩn, tạp chuẩn kiểm nghiệm nguyên liệu TEZ theo USP 40 ĐỊNH TÍNH NGUYÊN LIỆU TEZ BẰNG IR MÂU - 18MK011 MÂU - 18MK012 9/6/2018 11:5228A M TER AZO s IN.HC1 TTKN VINH PHUC Chuan Terazosin.HCI I Chuan r orazovn.f lCl PL 178 ĐỊNH TÍNH NGUYÊN LIỆU TEZ BẰNG IR MẪU - 18MK013 »6/2018 :3 :3 A M TE RAZOS IN.HCl Score 11 I 997 Library I - Chuan TTKN VINH PHUC Na.no 1Chuan Terazosin HCI 1Chuan Tcrarosin HCl MẪU - 18MK014 9/8/2018 10:62:28A M 11 1 998 TERAZO SIN.H c I S co re L ib r a r y 12 - C h u a n Nam e j C h a n T e r a z o s in H C I PL 179 TTKN VINH PHUC I ịC h a n T e r a z o s t n H C i I ĐỊNH TÍNH NGUYÊN LIỆU TEZ BẰNG IR MẪU - 18MK015 9/G/201S :2 :0 A M 11 L 1000 TERAZOSIN.HCI I - Chuan TTKN VINH PHUC I Chuan Terazosin MCI I ChuaII Tera/osln MOI ĐỊNH LƯỢNG NGUYÊN LIỆU TEZ • :: L a b S o lu tio n s • • A n s ly s is R s p o rt PL 180 ĐỊNH LƯỢNG NGUYÊN LIỆU TEZ • • • PL 181 ĐỊNH LƯỢNG NGUYÊN LIỆU TEZ • • • PL 182 ĐỊNH LƯỢNG NGUYÊN LIỆU TEZ • • • XÁC ĐỊNH TẠP CHẤT LIÊN QUAN TRONG NGUYÊN LIỆU TEZ « H IM A D Z Ü :: LabSolu tions A n a ly s is R e p o r t < S a m p le ln fo rm n tĩo n > S a m p le In fo rm a tio n D : V \ H P L C \ 'T e r a z o s in \ N tjjy e n lie u T e z o s in V T a p c h a t lien q u a n \ C h u a n 1 le d S a m p le N a m e S a m p le ID D a ta F ile n a m e M e th o d F ile n a m e B a t c h F ile n a m e V ia l # In je ctio n V o lu m e D a te A c q u ir e d D a te P r o c e s s e d Chuan C h u a n 1 led T a p c h a t lc m T a p c h a t lc b -2 20 uL /0 /2 O f : : 11 /0 /2 :4 :4 A c q u ir e d b y N g u y e n T ru n g K ie n < C h r o m a to g r a m > m AU < P e a k T a b le > P D A C h l n rn F e a k fl Nam e Tap A T e r a z o s in Tap B Tap c Total R e t r im e 3.Ö41 116.083 1 4 A re a 2056G6 304696 198124 3 4 ^3 10429 50 H e iq h t 31946 13800 7267 5057 b f0 r o f T h e o r e t ic a l P la t T a iin q F a c t o r l- te s o lu t io n ( U S P ) 6707 12769 3 13532 17 6Ü3Ö 6 PL 183 XÁC ĐỊNH TẠP CHẤT LIÊN QUAN TRONG NGUYÊN LIỆU TEZ ;:iii LabSoĩutions A n alysis R eport < S a m p le ln fo rm a tio n > Sam p le Information Sam ple N a me Sarnpie ID Data F le n a m e Method Filenarne Batch Fi leñame Vial # Inject io n Vo Iu me Da te A cqu i red Date P ro ce sse d D :V \HPLC\7erazosin\N mAU PDA Mullí I 254nm,4nm JJL 60

a D A C h 254nm Peaktì IMiỉrne Dung rn Tap ( Tap A) Tap Tap Terazsosin Tap (Tap C ) Total Ret Tirne 2.419 3.772 8.921 14.464 15.71 f 34.333 A re a 15298 216502 5225 25115 Ü2Ü24920 165316 b24í>23/6 Heicjht 2381 32642 416 1383 2058313 278 2 9 IB r o f Theoretical PlaU 1;í li 1rX5 Factor 2546 1.140 6232 1.151 10746 1.047 13 784 0.964 12169 1.949 7484 1.335 PL 184 hfesolutionCUSIJ) 7.066 19.235 13.243 109 16.532 XÁC ĐỊNH TẠP CHẤT LIÊN QUAN TRONG NGUYÊN LIỆU TEZ : ==¡i L a b s S k í t i o n s A n alysis Report < S a m p le I n f o r m a t i o n » S a m p le In fo rm a tio n D:V A H P L C \T e r a /o s ỉn \N f |.jy n lleu T e r a / o s i n ^ p Surnplo Namc C hat llm q u a n M h u lcd M au S a m p le ID Data Fileníarnts Method Filtsriciriits B n k ^ i Fil«Mí-*rn« Vial # Inj €3 ion V o lu rn e D a te A c q u ir e d D a te P r o c e s s e d T h u Jod T a p c lid t lu n T a p chdt.U ^] -1 uL )0 / :2 : / / :0 : /VDquired by N = «c t PDA MijUi 1254nm,4nrr I Õ~ ị ẽ i' Lo ¿2 1í S n L £>' ỉ _ / i ô I * I ã • 1 • 1 < • I 20 30 40 50 60 10 < P c a k T a b lc > P D A C h i P e a k tỉ Total n m Mu rne R et r irne Dunc] m o i Tap (T a p A ) Tap Tap T H fü A J S ill tì 5 Tap 3 S9 ( ĩa p C ) hfcíitjhL A re a Ĩ & 2 7 5 ã /■Otìtì S3 2 6 2 S8 4 r o f T h e o re tic a l Plat' Tiỉilinq F a c to r 8 114 « 0 3 1 & o.tìtìtì 5 2 -4 - PL 185 ĨỈ híesolu t io n ( U S P ) 8 t ỈA XÁC ĐỊNH TẠP CHẤT LIÊN QUAN TRONG NGUYÊN LIỆU TEZ S H IM A D Z U A n a ly s i s R e p o r t La b S o lu tio ns < S a m p le ln fo rm a tio n > S a m p le I n fo rm a tio n D :V \ H P I_ C \ T e ¿ o s in \ N tjL iy e n lieu T e r a z o s in Y la p c h a t lien q u a n Y ï ïi u lc d S a m p le N a m e S a m p le ID D a ta F ile n a m e M e th o d F ile n a m e B a t c h F ile n a m e V ia l # In je c tio n V o lu m e D a te A c q u ir e d D a te P r o c e s s e d M au T h u 5.1 le d T a p c h a t lc m T a p c h a t lc b -1 20 uL / / :2 : C B /0 /2 :1 :4 A c q u ir e d b y : N g j y e n T ru n g K ie n < C h ro m a to g m > < z ê ị PDA M ullí 4n m ,4nn i 1™ s ■VĨ u Ễ 'T i c 'I c\ CM r ư~> r~ CQ r ; ị ! Al L 60 < P e a k T a b le > P D A C h l 2b4nm P e a k ti Nam e D u n q rn oi T a p (T a p A ) Tap Tap T e r a z o s in T a p [T a p c> Ib ta l R e I r ir r e 7 1 5 34.4(51 A re a 16711 217757 5371 28409 51100305 173903 H e iq h t 2651 32967 455 1536 2082635 2702 2123147 r o f Ĩ h e o r e t ic a l 13la t T a ilin q F a c t o r 2616 1 6386 1 11437 0 130 70 12136 6179 PL 186 R e s o lu t io n ( U S P ) 6 0 .. .chuẩn nước tạo thuận lợi cho việc kiểm nghiệm terazosin thúc đẩy nghiên cứu phát triển phương pháp kiểm nghiệm terazosin Đề tài: ? ?Nghiên cứu tổng hợp, thiết lập chất chuẩn tạp chuẩn dùng kiểm. .. thiết lập chuẩn Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng cho nguyên liệu TEZ, IAT, IBT ICT tổng hợp Thiết lập chất chuẩn TEZ, tạp chuẩn IAT, tạp chuẩn IBT, tạp chuẩn ICT ứng dụng kiểm nghiệm Chương TỔNG... TEZ hay nguyên liệu tạp chất Đa số phương pháp cần dùng đến chất chuẩn TEZ tạp chuẩn IAT, IBT, ICT nồng độ khác Ngoài ra, tạp chuẩn A tạp chuẩn C dùng để kiểm nghiệm DOX hoạt chất khác nhóm ức