Luận án nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng 1,3 benzazole sử dụng lưu huỳnh

MỞ ĐẦU Tính cấp thiết luận án Benzazole hợp chất quan trọng, đại diện cho nhóm hợp chất dị vịng có nhiều hoạt tính sinh học thú vị Các dẫn xuất 1,3-benzazole chứng minh có hoạt tính chống ung thư, vi khuẩn nấm mốc [1, 2]… Trong năm gần đây, việc nghiên cứu phương pháp tổng hợp dẫn xuất 1,3-benzazole thu hút quan tâm nhiều nhà khoa học giới Cho đến nay, phần lớn phương pháp tổng hợp 1,3-benzazole dựa phản ứng oxy hóa ngưng tụ sử dụng tác nhận oxy hóa oxy xúc tác với kim loại khác Tuy nhiên, việc sử dụng oxy làm chất oxy hóa có số mặt hạn chế phản ứng thường chọn lọc, địi hỏi có mặt xúc tác kim loại, đơi đắt tiền q trình tinh chế sản phẩm loại xúc tác phức tạp Việc thao tác với oxy dạng khí địi hỏi thiết bị phản ứng đặc biệt, nhiệt độ cao áp suất cao Gần đây, lưu huỳnh nghiên cứu sử dụng nhiều phản ứng oxy hóa ngưng tụ Sử dụng lưu huỳnh tác nhân xúc tác phản ứng oxy hóa ngưng tụ có số ưu điểm lưu huỳnh chất rắn, không hút ẩm, bền, không độc So với oxy, việc sử dụng lượng xác lưu huỳnh phản ứng điều vô dễ dàng dù nhiệt độ cao Ngoài ra, phản ứng với lưu huỳnh xúc tác kim loại rẻ tiền khơng có độc tính đáng kể sắt, molybden Với ưu điểm trên, hóa học lưu huỳnh phương pháp phù hợp với cách tiếp cận hóa học xanh, thân thiệt với mơi trường Do đó, để nghiên cứu phát triển số phương pháp đơn giản, thân thiện với môi trường sử dụng lưu huỳnh, thực luận án với tên ‘‘Nghiên cứu tổng hợp hợp chất dị vòng 1,3-benzazole sử dụng lưu huỳnh’’ Mục tiêu nghiên cứu luận án - Nghiên cứu thành công phản ứng đa thành phần tổng hợp 1,3benzothiazole sử dụng tác nhân lưu huỳnh - Nghiên cứu thành công phản ứng tổng hợp 1,3-benzoxazole sử dụng xúc tác lưu huỳnh Các nội dung nghiên cứu - Xây dựng điều kiện tối ưu hóa phản ứng tổng hợp 1,3-benzothiazole từ o-chloronitrobenzen, aldehyde, lưu huỳnh - Tổng hợp dẫn xuất khác 1,3-benzothiazole điều kiện tối ưu - Xây dựng điều kiện tối ưu hóa phản ứng tổng hợp 1,3benzoxazole từ o-aminophenol, aldehyde, lưu huỳnh - Tổng hợp dẫn xuất khác 1,3-benzoxazole điều kiện tối ưu - Áp dụng cho quy mô 10 mmol 100 mmol việc tổng hợp 1,3benzoxazole với phản ứng tối ưu hóa - Sản phẩm phản ứng làm phương pháp sắc ký cột Cấu trúc sản phẩm xác định phương pháp phổ đại như: NMR, HR-MS, X-ray CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan hợp chất benzazole 1.2 Các hợp chất chứa khung benzazole có tự nhiên 1.2.1 Các hợp chất chứa khung benzazole phân lập từ chủng Streptomyces 1.2.2 Các hợp chất chứa khung benzazole phân lập từ sinh vật biển 1.3 Các hợp chất chứa khung benzazole bán tổng hợp 1.4 Các phương pháp tổng hợp benzazole không sử dụng lưu huỳnh 1.4.1 Các phương pháp tổng hợp benzoxazole 1.4.1.1 Tổng hợp benzoxazole cách ngưng tụ o-Aminophenol với Aldehyde diketone 1.4.1.2 Tổng hợp benzoxazole từ o-Aminophenol carboxylic acid este 1.4.1.3 Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với diaryl acetylene 1.4.1.4 Tổng hợp benzoxazole từ hợp chất haloanilide 1.4.1.5 Tổng hợp benzoxazole từ trung gian aryne 1.4.1.6 Tổng hợp benzoxazole từ bazơ Schiff 1.4.1.7 Phản ứng đa thành phần tổng hợp dẫn xuất benzoxazole 1.4.2 Các phương pháp tổng hợp benzothiazole 1.4.2.1 Tổng hợp benzothiazole từ o-aminothiophenol với aldehyde, ketone, acid carboxylic acyl chloride 1.4.2.2 Tổng hợp benzothiazole từ 2-aminothiophenol với CO2 1.5 Các phương pháp tổng hợp benzazole sử dụng lưu huỳnh 1.5.5 Tổng hợp benzoxazole 1.5.5.1 Từ o-nitrophenol 1.5.5.2 Từ o-aminophenol CHƯƠNG THỰC NGHIỆM 2.1 Hóa chất thiết bị 2.1.1 Hóa chất 2.1.2 Thiết bị 2.2 Phương pháp xác định độ nghiên cứu cấu trúc sản phẩm 2.2.1 Sắc ký mỏng 2.2.2 Sắc ký cột 2.2.3 Phương pháp xác định cấu trúc 2.3 Quá trình tổng hợp dẫn xuất benzothiazole 2.4 Quy trình chung tổng hợp dẫn xuất benzoxazole CHƯƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 3.1 Tổng hợp benzothiazole Hình chung: Chúng tơi xây dựng mơ hình phản ứng ba ngun liệu ban đầu o-chloronitrobenzene 109a, aldehyde 110a lưu huỳnh nguyên tố sử dụng với đương lượng N-methylmorpholine (4 đương lượng) sử dụng làm bazơ cho phù hợp với mục đích nghiên cứu trước [121a, b] Chúng lựa chọn tỷ lệ chất ban đầu ochloronitrobenzene : S : aldehyde : N-methylmorpholine (1 : : : 4) để tiến tối ưu hóa điều kiện phản ứng xoay quanh tỷ lệ Thời gian phản ứng 16 tiếng 3.1.1 Tối ưu hóa trình tổng hợp benzothiazole * Khảo sát nhiệt độ phản ứng Bảng 3.1 Ảnh hưởng nhiệt độ tới hiệu suất phản ứng cuả trình tổng hợp 2-Phenylbenzo[d]thiazole Nhiệt độ (°C) 114 110 120 130 140 Hiệu suất % 20 25 40 30 Hình 3.1 Khảo sát nhiệt độ phản ứng 2-Phenylbenzothiazole (111aa) Từ đồ thị khảo sát nhiệt độ phản ứng thấy 114 oC phản ứng không xảy Khi nhiệt độ phản ứng tăng lên phản ứng bắt đầu xảy ta 110 oC với hiệu suất đạt 20% Tiếp tục tăng nhiệt độ phản ứng 120 C, 130 oC, 140 oC, hiệu suất thu tương ứng 25%, 40% 30% Như thấy, với tỷ lệ chất ban đầu o- chloronitrobenzene : S : aldehyde : N-methylmorpholine (1 : : : 4) nhiệt độ 130 oC phản ứng đạt hiệu suất cao 40% Do tỷ lệ o- chloronitrobenzene : S : aldehyde : Nmethylmorpholine (1 : : : 4) chưa phải tỷ lệ tối ưu phản ứng Nếu benzaldehyde đóng vai trị chất khử hiệu suất phản ứng đạt tối đa 25% Điều giải thích, q trình tổng hợp benzothiazole từ ochloronitrobenzene, để khử nhóm NO2 cần 6e-, đương lượng aldehyde cho 2e- Tuy nhiên hiệu suất thực phản ứng thu đạt 40% Điều chứng tỏ, lưu huỳnh đóng vai trị vừa chất tham gia phản ứng, vừa chất khử bổ sung e- thiếu trình tổng hợp Điều gợi ý cho cho việc tăng đương lượng lưu huỳnh lên đương lượng với vai trò chất khử bổ sung e- (Hình 3.2) o Hình 3.2 Vai trị lưu huỳnh việc bù eChúng tơi tiến hành tăng lượng lưu huỳnh lên đương lượng Phản ứng tiến hành 16 h 130 oC Hiệu suất phản ứng tăng lên 65% Như vậy, với việc sử dụng đương lượng lưu huỳnh, việc tổng hợp benzothiazole 111aa cải thiện Tiếp theo tiến hành khảo sát thời gian phản ứng * Khảo sát thời gian phản ứng Bảng 3.2: Ảnh hưởng thời gian tới hiệu suất phản ứng cuả trình tổng hợp 2-Phenylbenzo[d]thiazole Thời gian (h) 10 12 14 16 17 Hiệu suất % 0 10 30 40 60 65 62 18 55 Hình 3.3 Khảo sát thời gian phản ứng 2-Phenylbenzothiazole (111aa) Từ đồ thị khảo sát thời gian phản ứng thấy Trong khoảng thời gian từ tới phản ứng không xảy xảy với hiệu suất thấp (10%) Tiếp tục kéo dài thời gian phản ứng, nhận thấy, thời gian phản ứng dài hiệu suất phản ứng xảy cao, hiệu suất phản ứng thu cao 65% phản ứng kéo dài 16 Khi kéo dài lên 18 giờ, hiệu suất phản ứng đạt 55% Như vậy, với tỷ lệ đầu o- chloronitrobenzene : S : aldehyde : N-methylmorpholine (1 : : : 4) thời gian phản ứng cho hiệu suất cao (65%) 16 130 oC Như thấy, việc tăng lưu huỳnh để đóng vai trò chất khử bổ sung e- thiếu hợp lý Khảo sát nhiệt độ 130 oC, thời gian phản ứng 16 sử dụng đương lượng lưu huỳnh, phản ứng tạo sản phẩm benzothiazole 111aa với hiệu suất 72% Benzadehyde dễ bị oxy hóa điều kiện phản ứng trình bảo quản Để bù đắp lượng thiếu hụt tăng lượng benzaldehyde thành 1,2 đương lượng để bù đắp mát tự oxy hóa q trình bảo quản oxy hóa khơng mong muốn suốt q trình phản ứng Kết làm tăng hiệu suất phản ứng lên 80% Lượng N-methymorpholine thông số quan trọng cho thành cơng phản ứng Nếu giảm Nmethylmorpholine xuống cịn đương lượng, hiệu suất phản ứng giảm xuống 73% Sử dụng bazơ mạnh 3-picoline (pKa = 5,63) thay cho Nmethylmorpholine (pKa = 7,61) dẫn đến hiệu suất phản ứng giảm 30% Như vậy, với tỷ lệ đầu o-chloronitrobenzene : S : aldehyde : Nmethylmorpholine (1 : : 1.2 : 4) thời gian phản ứng cho hiệu suất cao 16 130 oC điều kiện tối ưu cho trình phản ứng tổng hợp benzothiazole theo phương pháp Để khẳng định trình phản ứng tổng hợp thành công hợp chất benzothiazole 111aa chứng minh cấu trúc hợp chất phổ cộng hưởng từ hạt nhân NMR: 1H, 13C sau: Hình 3.4 Phổ 1H hợp chất 2-Phenylbenzothiazole (111aa) Trên phổ 1H hợp chất 111aa xuất đầy đủ tín hiệu cộng hưởng proton có mặt phân tử Tín hiệu cộng hưởng vùng trường thấp dạng multiplet 8.08-8.12 ppm 3H vị trí H3, H12, H9 đính vịng benzen, ngồi tín hiệu dạng doublet-doublet khoảng 7.90-7.92 ppm (d, J = Hz, 1H) vị trí H6 tín hiệu multiplet khoảng 7.49-7.51 (m, 4H) gán cho vị trí H4, H5, H10, H11 Tín hiệu triplet khoảng 7.38-7.41 ppm (t, J = 7.5 Hz, 1H) vị trí H13 Hình 3.5 Phổ 13C hợp chất 2-Phenylbenzothiazole (111aa) Trên phổ 13C-NMR hợp chất 111aa thể đầy đủ tín hiệu cộng hưởng 14 nguyên tử cacbon, vị trí C1 cộng hưởng δ = 168.1 ppm (C7), 135.1 ppm (C8), 133.6 ppm (C2), tín hiệu hai nhóm CH cộng hưởng 129.1 ppm (C9, C12) 127.6 ppm (C10, C11), 126.3 ppm (C5), 125.2 ppm (C4), cặp 123.2 121.6 ppm (C3 C6) Như vậy, thành công việc tổng hợp hợp chất benzothiazole 111aa phương pháp Các liệu 1H NMR, 13C NMR dẫn xuất 1,3-benothiazole (từ 111aa đến 111de) mô tả luận án Tiếp theo, để đánh giá khả phản ứng o-halonitrobenzene việc tổng hợp benzothiazole phương pháp Chúng tiến phản ứng với o-fluoronitrobenzene, obromonitrobenzene o-iodonitrobenzene điều kiện tối ưu hóa áp dụng thành công cho o-halonitrobenzene khác để tổng hợp benzothiazole 111aa cho hiệu suất cao tương ứng 76%, 77% 81% 3.1.2 Tổng hợp dẫn xuất benzothiazole điều kiện tối ưu Với điều kiện phản ứng tối ưu trên, tiến hành phản ứng tổng hợp benzothiazole từ o-chloronitrobenzene với aldehyde khác Các aldehyde khác 110b-s (Hình 3.6) phản ứng với o-chloronitrobenzene 109a Hình 3.6 Các dẫn xuất aldehyde từ 110b đến 110s Các aldehyde có sẵn thị trường với giá thành thấp Nhiều nhóm khác bao gồm nhóm đẩy điện tử (OMe, OH) nhóm hút điện tử (CF3, CN, NO2), vị trí nhóm khác vịng thơm aldehyde 110 thực với điều kiện phản ứng (benzothiazole 111ad111al) với hiệu suất đạt từ 62% đến 74% (Hình 3.7) Như thấy rằng, phương pháp phù hợp với nhóm khác bao gồm nhóm đẩy điện tử nhóm hút điện tử So với phương pháp khác, phương pháp tổng hợp benzothiazole áp dụng rộng rãi khơng bị hạn chế mặt cấu trúc chất ban đầu dẫn xuất benzothiazole tổng hợp Hình 3.7 Các hợp chất benzothiazole 111ab-111al tổng hợp Để chứng minh cấu trúc này, chọn chất 111al làm đại diện Cấu trúc 111al chứng minh phổ cộng hưởng từ hạt nhân NMR: H, 13C Hình 3.8 Phổ 1H NMR hợp chất 111al Trên phổ 1H hợp chất 111al xuất đầy đủ tín hiệu cộng hưởng proton có mặt phân tử Tín hiệu cộng hưởng vùng trường thấp dạng multiplet 8.92-8.93 ppm H vị trí H9 đính vịng benzen, dạng multiplet 8.41-8.43 ppm H vị trí H13, dạng multiplet 8.32-8.34 (m, 1H) H11 đính vịng benzene, dạng doublet 8.11-8.13 ppm vị trí H6 bên benzothiazole, dạng doublet 7.94-7.95 ppm H vị trí H3 bên benzothiazole, dạng triplet 7.67-7.70 ppm H vị trí H12 đính vịng benzene, dạng multiplet 7.53-7.56 ppm H4, 7.447.47 ppm gán cho H H4 H5 đính vịng benzothiazole Hình 3.9 Phổ 13C NMR hợp chất 111al Trên phổ 13C-NMR hợp chất 111al thể đầy đủ tín hiệu cộng hưởng 14 nguyên tử cacbon, vị trí C1 cộng hưởng δ = 164.9 ppm (C7), 148.8 ppm (C10), 135.3 ppm (C8), 135.2 ppm (C2), tín hiệu nhóm CH cộng hưởng 133.0 ppm (C13), 130.1 ppm (C12), 126.9 ppm (C5), 126.1 ppm (C4), 125.2 (C11), 123.8 (C9), 122.4 ppm (C3), 121.8 ppm (C6) Như vậy, tổng hợp thành công hợp chất benzothiazole thay đổi nhóm khác aldehyde Thông qua việc tổng hợp hợp chất 111al chúng tơi thấy rằng, hợp chất 111al có nhóm -NO2 sử dụng mNitrobenzaldehyde 110l làm chất đầu phản ứng Mặc dù nhóm -NO2 dễ bị khử điều kiện phản ứng điều chứng tỏ phản ứng không theo chế trước [65-66] Hình 3.10 Phản ứng tổng hợp benzothiazole thơng qua hợp chất trung gian imine Trong phản ứng này, có nhóm nitro 109a bị ảnh hưởng, điều cho thấy việc khử nhóm nitro khơng phải bước phản ứng phản ứng xảy thông qua chế nội phân tử Các chất ban đầu thực cho naphthaldehyde (110m-n) aldehyde thơm dị vòng (110o-s) để tổng hợp benzothiazole (111am- 111as) với hiệu suất cao từ 60% đến 78% (Hình 3.11) Hình 3.11 Các hợp chất benzothiazole 111am, 111an, 111ao, 111ap, 111aq, 111ar 111as Các phản ứng với ba đồng phân pyridinecaboxaldehyde dẫn đến pyridylbenzothiazole (111aq-111as) khơng có khác biệt đáng ý khả phản ứng So với phương pháp trước [75], phương pháp thực thành công lớp chất với điều kiện êm dịu phản ứng cần tiến hành 130 oC so với 275 oC Phương pháp không cần sử dụng dung môi, nghiên cứu trước sử dụng dung môi đắt tiền [75] Khi tối ưu hóa điều kiện phản ứng tổng hợp benzothiazole, benzaldehyde sử dụng đương lượng tới 1.2 đương lượng Để chứng minh tỷ lệ phù hợp, tiến hành phản ứng tổng hợp benzothiazole từ hợp chất chứa nhóm -CHO (110t) với lượng sử dụng 0.5 đượng lượng Kết tổng hợp hợp chất bis-benzothiazole 111at với hiệu suất 67% (Hình 3.12) Điều chứng tỏ, việc sử dụng đương lượng benzaldehyde hợp lý cho phản ứng 10 Hình 3.12 Tổng hợp bis-benzothiazole 111at từ aldehyde 110t Đánh giá loạt o-chloronitrobenzene 109b-h thực Phản ứng thực với nhóm chất có nhóm đẩy electron (Me, MeO) nhóm hút electron (CF3) vị trí para nhóm Cl ban đầu (Hình 3.13) Hình 3.13 Các benzothiazole 111ba, 111ca, 111da tổng hợp Một vấn đề đặt thực phản ứng từ o-chloronitrobenzen với chloronitrobenzen chứa nhiều nguyên tử clo, nhóm clo khác có lưu huỳnh cơng hay khơng? Để tìm hiểu sâu thêm vấn đề phản ứng thực với 109e-g có nhiều nhóm -Cl Kết cho thấy, nguyên tử Cl vị trí ortho bị lưu huỳnh cơng, nhóm cịn lại cịn ngun vẹn (Hình 3.14) Hình 3.14 Các benzothiazole 111ea, 111fa, 111ga tổng hợp Sự ngưng tụ oxy hóa khử 2-chloro-3-nitropyridine 109h tạo thành benzothiazole 111ha thực thành công với hiệu suất 61% (Hình 3.15) Hình 3.15 Cấu tạo hợp chất 111ah Ứng dụng q trình oxy hóa khử ngưng tụ đa thành phần áp dụng vào việc tổng hợp benzothiazole PMX 610 (Hình 3.16), xác định tác nhân chống khối u mạnh có chọn lọc [123] 11 Hình 3.16 Cấu tạo hợp chất PMX 610 Cả dẫn xuất o-chloro 109i o-fluoro 109iF phản ứng với lưu huỳnh veratraldehyde 110e cho hiệu suất tốt (76%) Tiếp tục nghiên cứu sâu vai trò lưu huỳnh phản ứng oxy hóa khử ngưng tụ o-chloronitrobenzene 109a với lưu huỳnh, lựa chọn số hợp chất khử cho gốc phenylmethine benzothiazole 111aa thơng qua q trình oxy hóa (Hình 3.17) Hình 3.17 Tổng hợp benzothiazole 111aa từ hợp chất khử cho gốc phenylmethine Các phản ứng với benzyl alcohol 115a, dibenzyl disulfide 116, phenylglycine 117, axit mandelic 118, axit phenylglyoxalic 119 để tổng hợp benzothiazole 111aa với điều kiện tối ưu Hiệu suất phản ứng đạt từ trung bình tới tốt Có thể nhận thấy, tất phản ứng oxy hóa khử khơng cân Trong phản ứng 109a, lưu huỳnh benzyl alcohol 101a kiểu oxy hóa khử khơng cân để tổng hợp hợp chất benzothiazole 111aa, nhóm -NO2 hợp chất 109a cần 6e-, S cần 2e- với đương lượng 115a cung cấp tối đa 4e- Tương tự với phản ứng 117, 118, 119, tiến hành thí nghiệm chúng tơi thấy có hình thành khí CO2 điều có nghĩa, có phản ứng decarboxyl hợp chất 117, 118, 119 tương ứng tạo chất khử tương tự benzyl alcohol 115a (hợp chất 117, 118) bezadehyde (hợp chất 119) Điều có nghĩa, lưu huỳnh hoạt động chất khử bù 6e- Dựa kết này, tiến hành tổng hợp dẫn xuất benzothiazole theo điều kiện tối ưu cách ngưng tụ o-chloronitrobenzene, benzyl alcohol lưu huỳnh Vì benzyl alcohol bền benzaldehyde, việc sử dụng 1.2 đương lượng tương tự dùng với benzaldehyde không cần thiết Việc tổng hợp thành công dẫn xuất 12 benzothiazole từ o-chloronitrobenzene, benzyl alcohol chứng tỏ lưu huỳnh chất khử bù 6e- (Hình 3.18) Hình 3.18 Tổng hợp benzothiazole từ benzyl alcohol Chúng tổng hợp thành công dẫn xuất benzothiazole 111ab, 111ad, 111ae, 111au 111av với hiệu suất tương ứng 52%, 85%, 31% 63% Với benzyl alcohol có nhóm p-trifluoromethyl phù hợp với phản ứng (hiệu suất đạt 31%) Phản ứng 2,6-dimethanolpyridine 101v chứng minh tính đa dạng phương pháp này, phản ứng thu hợp chất bisbenzothiazole 111av với hiệu suất tốt (68%) Để chứng minh cấu trúc hợp chất 111av, sử dụng phương pháp cộng hưởng từ hạt nhân 1H, 13C phổ khối lượng phân giải cao HRMS Hình 3.19 Phổ 1H NMR hợp chất 111av 13 Trên phổ 1H hợp chất 111av xuất đầy đủ tín hiệu cộng hưởng proton Tín hiệu cộng hưởng vùng trường thấp dạng doublet 8.44 ppm gán cho vị trí H3 nhánh benzothiazole, dạng doublet 8.11 ppm gán cho vị trí H9 nhánh pyridine, dạng triplet 8.00 ppm vị trí H6 nhánh benzothiazole, dạng doublet 7.98 ppm vị trí H10 nhánh pyridine, dạng multiplet 7.55-7.49 ppm vị trí H5 vịng benzene nhánh benzothiazole, dạng multiplet 7.46-7.41 vị trí H4 vịng benzene nhánh benzothiazole Hình 3.20 Phổ 13C NMR hợp chất 111av Trên phổ 13C chất 111av xuất đầy đủ 10 tín hiệu cộng hưởng carbon Trong carbon bậc vị trí số C1 nhánh benzothiazole tín hiệu 154.6 ppm, vùng 168.8 ppm carbon bậc vị trí C8 carbon bậc nhánh pyridine Hình 3.21 Phổ HR-MS hợp chất 111av 14 Phổ khối phân giải cao chúng tơi tìm peak 346.0466 phù hợp với công thức phân tử C19H12N3S2 [M + H]+ (Hình 3.22) Từ kết phân tích này, kết luận hợp chất 111av tổng hợp thành công Để đánh giá phạm vi phản ứng với aldehyde aliphatic, thực phản ứng tổng hợp benzothiazole từ o-halonitrobenzen với aldehyde aliphatic theo điều kiện tối ưu Kết cho thấy với điều kiện không phù hợp với aldehyde aliphatic Ví dụ, phản ứng 109a với hexanal dẫn đến hỗn hợp phức tạp Từ kết sơ này, giả thuyết phản ứng với nguyên tử lưu huỳnh tạo phân tử benzothiazole với ba nguyên tử oxy phân tử HCl dạng sản phẩm phụ (Hình 3.22) Hình 3.22 Phương trình phản ứng tổng hợp benzothiazole Trong HCl bị giữ lại dạng muối N-methylmorpholinium chloride, nguyên tử oxy cố định thành phần có phản ứng Lưu huỳnh hoạt động chất thu hồi oxy, cố định nguyên tử oxy thành oxit lưu huỳnh Các oxit lưu huỳnh rõ ràng tồn dạng tự mơi trường phản ứng tương tác chúng với thành phần khác hỗn hợp Khi N-methylmorpholine sử dụng dư thừa, SO3 tạo phức với bazơ nitơ Loại hợp chất trước báo cáo dễ dàng điều chế cách trộn thành phần ban đầu chúng thủy phân thành sulfat xử lý với nước [122] Để có nhìn sâu sắc chất hợp chất lưu huỳnh oxy hóa này, hỗn hợp thơ phân tích thêm thu hai manh mối quan trọng Đầu tiên, lớp nước thu từ việc xử lý hỗn hợp thô với nước môi trường trơ (để tránh q trình oxy hóa hiếu khí) cho kết dương tính với phép thử sunfat (dung dịch nước BaCl2/HCl) Thứ hai, trình tinh chế hỗn hợp thô sắc ký, thu phần phân cực có chứa lượng khác hợp chất X bị nhiễm Nmethylmorpholine Từ phần này, thu số tinh thể xác định cấu trúc chúng phương pháp nhiễu xạ tia X (Hình 3.23) 15 Hình 3.23 Cấu trúc X-ray hợp chất X Một chế đề xuất Hình 3.24 Hình 3.24 Cơ chế đề xuất tổng hợp benzothiazole Phản ứng cho bắt đầu công phức hợp thuận nghịch A lưu huỳnh N-methylmorpholine benzaldehyde 110a để tạo thành zwitterion (ion lưỡng cực) B Sự phân mảnh B dẫn đến polythiobenzoat C, phản ứng với o-chloronitrobenzene 109a để tạo onitro polysulfide D Mặc dù chế chi tiết q trình chuyển hóa D thành benzothiazole 111aa cuối chưa rõ ràng thời điểm này, q trình oxy hóa khử nội phân tử có khả xảy thông qua việc chuyển bước nguyên tử oxy từ nhóm nitro sang nguyên tử lưu huỳnh bên chuỗi polysulfur D Sự hình thành nitrososulfoxide E chuỗi phản ứng oxy hóa khử liên quan đến loại bỏ N-methylmorpholine hỗ trợ phân tử SO3 tạo thành benzothiazole 111aa 3.2 Tổng hợp benzoxazole Hình chung: 16 Chúng tơi xây dựng mơ hình phản ứng ba nguyên liệu ban đầu o- aldehyde 112a, 2-aminophenol 113a lưu huỳnh nguyên tố sử dụng với đương lượng Na2S.5H2O lựa chọn xúc tác hoạt hóa lưu huỳnh cho phù hợp với mục đích nghiên cứu trước [125, 126] Chúng lựa chọn tỷ lệ chất ban đầu aldehyde : 2aminophenol : S : Na2S.5H2O : DMSO (1 : : : 0.1 : 1.5) để tiến tối ưu hóa điều kiện phản ứng xoay quanh tỷ lệ Thời gian phản ứng 16 tiếng 3.2.1 Tối ưu hóa trình tổng hợp benzoxazole * Khảo sát nhiệt độ phản ứng Bảng 3.2 Ảnh hưởng nhiệt độ đến hiệu suất phản ứng tổng hợp benzoxazole Nhiệt độ (°C) 90 80 70 60 Hiệu suất % 67 69 72 Hình 3.25 Khảo sát ảnh hưởng nhiệt độ phản ứng tổng hợp benzoxazole Từ đồ thị khảo sát ảnh hưởng nhiệt độ đến phản ứng tổng hợp benzoxazole thấy, nhiệt độ cao 90 oC hiệu suất phản ứng đạt 67% giảm nhiệt độ phản ứng xuống 80 oC (69%) phản ứng đạt hiệu suất cao 70 oC phản ứng xảy với hiệu suất đạt 72% Giảm tiếp nhiệt độ phản ứng xuống 60 oC, phản ứng không xảy (chỉ thu chất đầu tham gia phản ứng) Như vậy, với điều kiện tỷ lệ chất ban đầu aldehyde : 2-aminophenol : S : Na2S.5H2O : DMSO (1 : : : 0.1 : 1.5) 70 oC, hiệu suất phản ứng thu cao 72% 17 * Khảo sát thay DMSO DMAc, DMF cho phản ứngSử dụng điều kiện để tiến hành thay đổi DMSO DMAc, DMF phản ứng không xảy Dựa vào kết này, DMSO chọn cho phản ứng tổng hợp benzoxazole theo phương pháp Tiếp theo, với điều kiện (aldehyde : 2-aminophenol : S : Na2S.5H2O : DMSO (1 : : : 0.1 : 1.5) 70 oC), tiếp tục khảo sát lượng DMSO cần dung thực phản ứng tổng hợp benzoxazole Bảng 3.3: Ảnh hưởng lượng DMSO sử dụng đến hiệu suất phản ứng tổng hợp benzoxazole Lượng DMSO sử Hiệu suất (%) dụng DMSO (0,1 ml) 72 DMSO (0,2 ml) 62 DMSO (0,05 ml) 65 Hình 3.26 Khảo sát lượng DMSO phản ứng tổng hợp benzoxazole Từ đồ thị khảo sát lượng DMSO phản ứng tổng hợp benoxazole cho thấy sử dụng 0,1 ml DMSO phù hợp để phản ứng xảy với hiệu suất cao (72%), với 0,2 ml hay 0.05 ml DMSO, hiệu suất đạt 62% 65%.Trong trường hợp khơng có DMSO, phản ứng không xảy * Khảo sát xúc tác hoạt hóa lưu huỳnh Na2S.5H2O, NMM, NMP, Pyridine, DIPEA, K2CO3, Na2CO3 Phản ứng tiến hành với Na2S.5H2O xúc tác hoạt hóa lưu huỳnh Ngồi ra, NMM, NMP, Pyridine, DIPEA, K2CO3, Na2CO3 lựa chọn để khảo sát Kết cho thấy, với bazơ hữu (NMM, NMP, Pyridine, DIPEA), phản ứng thu hỗn hợp phức tạp, không thấy dấu hiệu sản phẩm benzoxazole cần tổng hợp Với K2CO3, Na2CO3 phản ứng không xảy ra, hỗn hợp phản ứng chất đầu Với kế này, Na2S.5H2O xúc tác phù hợp cho việc hoạt hóa lưu huỳnh phản ứng Tiến hành phản ứng xúc tác Na2S.5H2O, phản ứng khơng xảy 18 Lượng lưu huỳnh yếu tố quan trọng việc tổng hợp benzoxazole theo phương pháp Với điều kiện khảo sát (aldehyde : 2-aminophenol : S : Na2S.5H2O : DMSO (1 : : : 0.1 : 1.5) 70 o C), phản ứng tiến hành với việc giảm S xuống 0.5 đương lượng, kết hiệu suất phản ứng giảm (hiệu suất đạt điều kiện 42%), không sử dụng lưu huỳnh phản ứng không xảy Như làđiều kiện tối ưu phản ứng aldehyde : 2-aminophenol : S : Na2S.5H2O : DMSO (1 : : : 0.1 : 1.5) 70 oC.Để chứng minh việc tổng hợp thành công benzoxazole theo phương pháp này, sử dụng phương pháp cộng hưởng từ hạt nhân 1H so sánh với tài liệu liên quan việc xác định cấu trúc benzazole: Trên phổ 1H- NMR chất 114aa cho thấy tín hiệu cộng hưởng proton thể sau: tín hiệu cộng hưởng vùng trường thấp dạng multiplet 8.29-8.25 ppm 2H vị trí H9 H12, tín hiệu 7.80-7.77 ppm (m, 1H) vị trí H4,tín hiệu 7.61-7.55 ppm (m, 1H) vị trí H5, tín hiệu 7.54-7.52 ppm (m, 3H) vị trí H10, H11, H13, tín hiệu 7.38-7.34 ppm (m, 2H) vị trí H3, H6 Hình 3.27 Phổ 1H- NMR chất 114aa Bảng 3.4 So sánh kiện phổ 1H, hợp chất 114aa với 2-phenylbenzoxazole [111] C 114aa 2-phenylbenzoxazole [111] H, ppm (J, Hz) (500 MHz, CDCl3) 19 H, ppm (J, Hz) (400 MHz, CDCl3) 7.38-7.34 (m, 2H) 7.39-7.36 (m, 2H) 7.80-7.77 (m, 1H) 7.80-7.78 (m, 1H) 7.61-7.55 (m, 1H) 7.61-7.55 (m, 4H) 7.38-7.34 (m, 2H) 7.39-7.36 (m, 2H) 8.29-8.25 (m, 2H) 8.29 (d, J = 4.0 Hz, 2H) 10 7.54-7.52 (m, 3H) 7.61-7.55 (m, 4H) 11 7.54-7.52 (m, 3H) 7.61-7.55 (m, 4H) 12 8.29-8.25 (m, 2H) 8.29 (d, J = 4.0Hz, 2H) 13 7.54-7.52 (m, 3H) 7.61-7.55 (m, 4H) Như vậy, liệu phổ 1H NMR thu hợp chất 114aa phù hợp với cấu trúc 2-phenylbenzo[d]oxazole phù hợp với kết công bố trước [111] Các liệu phổ 1H NMR hợp chất 1,3-benzoxazole (từ 114aa đến 114db) mô tả luận án 3.2.2 Tổng hợp dẫn xuất benzoxazole theo điều kiện tối ưu Với điều kiện tối ưu tay, tiến hành tổng hợp benzazole với 2-aminophenol aldehyde Với nhóm đẩy electron (Me, OMe, OH, CN) thu dẫn xuất benzoxazole mong muốn với hiệu suất 40% đến 75%) nhóm hút electron (NO2) (Hình 3.29) Hình 3.28 Các dẫn xuất 1,3-benzoxazole từ 114ba đến 114la 20 Với nhóm halogen 4-F, 4-Cl, 4-Br aldehyde thu sản phẩm benzoxazole mong muốn với hiệu suất đạt từ 55-78% (Hình 3.29) Hình 3.29 Các dẫn xuất 1,3-benzoxazole từ 114ca đến 114oa Ngoài ra, với aldehyde cồng kềnh (Naphthaldehyde) thu benzoxazole 114ma với hiệu suất cao 70% (Hình 3.30) Hình 3.30 Cấu tạo hợp chất 114ma Đặc biệt điều kiện phản ứng chúng tôi, việc thực với aldehyde aliphatic tổng hợp benzoxazole mong muốn (114pa) với hiệu suất 70% (Hình 3.31) Hình 3.31 Cấu tạo hợp chất 114pa Nghiên cứu ảnh hưởng dẫn xuất 2-aminophenol với benzaldehyde Phản ứng tiến hành điều kiện tối ưu với 2aminophenol chứa nhóm khác Kết thu dẫn xuất benzoxazole mong muốn với hiệu suất cao từ 72% đến 90% (Hình 3.32) Hình 3.32 Cấu tạo hợp chất từ 114ab đến 114af 21 Phản ứng tổng hợp 2-phenylbenzoxazole từ 2-aminophenol benzaldehyde thực quy mô lớn (10 mmol 114 mmol) Trong hai trường hợp, sản phẩm 2-phenylbenzoxazole cho hiệu suất tốt (tương ứng 70 68%) sau công đoạn xử lý đơn giản, chiết với hệ dichloromethane/H2O lọc qua silicagel Khi tiến hành phản ứng tổng hợp benzoxazole theo phương pháp này, khơng có thay đổi áp suất H2S sản phẩm phụ phản ứng Điều chứng tỏ khí độc bị giữ lại môi trường phản ứng Kiểm tra hỗn hợp thô phản ứng 1H NMR, thấy phổ 1H NMR có peak 2.12 ppm vị trí dimethyl sulfide (Hình 3.33) DMSO 2.12 ppm Me2S Hình 3.33 Phổ 1H NMR hỗn hợp thô phản ứng tổng hợp 114fa Trong chế xác q trình chưa hiểu đầy đủ, đề xuất H2S phản ứng với DMSO để tái tạo lưu huỳnh giải phóng dimethyl sulfide (Hình 3.34) [124] Hình 3.34 Phản ứng DMSO H2S Trên sở kết cơng trình trước đây, chế đề suất mơ tả Hình 3.35 22 Hình 3.35 Cơ chế phản ứng đề xuất tổng hợp benzoxazole Với hỗ trợ anion sulfua từ natri sulfua chất xúc tác bazơ Lewis để mở vịng lưu huỳnh, anion polysulfua A có tính nucleophil cao hình thành tham gia vào việc cộng imine B tạo từ ngưng tụ andehyde 112a với 2-aminophenol 113a Polysulfide-amide C tạo thành trải qua chuyển dịch proton để tạo thành phenolat D, chất vịng hóa thành benzoxazoline E Cuối trình loại bỏ hydro sulfua thu sản phẩm 114aa KẾT LUẬN Luận án thu kết sau: Đã nghiên cứu thành công phản ứng đa thành phần tổng hợp dẫn xuất 1,3-benzothiazole sử dụng tác nhân lưu huỳnh Điều kiện thực hiện: - Tỷ lệ đầu o-chloronitrobenzene : S : aldehyde : Nmethylmorpholine (1 : : 1.2 : 4) - Thời gian phản ứng cho hiệu suất cao 16 130 oC - Hiệu suất đạt từ tới tốt (61% đến 80%) Đã áp dụng phương pháp tổng hợp thành cơng 30 hợp chất benzothiazole mang nhóm khác (nhóm đẩy e: -OMe, -OH, nhóm hút e: -CN, -CF3, NO2, nhóm cồng kềnh naphthalene, dị vịng thiophen, indole, pyridine, nhóm halogen -F, -Cl) Trong có 02 chất 111at (1,3-Bis(benzo[d]thiazol-2-yl)benzene) 111av (2,6Bis(benzo[d]thiazol-2-yl)pyridine) Phạm vi áp dụng phản ứng phù hợp với benzyl alcohol khác Đã chụp phổ X-ray phức chất N-methylmorpholine SO3 Qua đó, làm sáng tỏ đề suất chế phản ứng đa thành phần 23 Đặc biệt, ứng dụng phản ứng việc tổng hợp thành công hợp chất PMX 610 có tính kháng u mạnh Đã nghiên cứu thành công phản ứng tổng hợp 1,3-benzoxazole sử dụng lưu huỳnh đóng vai trị xúc tác oxy hóa Điều kiện thực hiện: - Tỷ lệ chất ban đầu aldehyde : 2-aminophenol : S : Na2S.5H2O : DMSO (1 : : : 0.1 : 1.5) - Thời gian phản ứng 16 h 70 oC - Hiệu suất phản ứng đạt từ tới tốt (40% tới 78%) Đã áp dụng phương pháp tổng hợp thành công 21 hợp chất benzoxazole mang nhóm khác (nhóm đẩy e: -Me, -OMe, -OH, nhóm hút e: -CN, -NO2, nhóm cồng kềnh naphthalene, nhóm halogen -F, -Br, -Cl) Đã đưa đề xuất chế cho phản ứng tổng hợp 1,3-benzoxazole NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN Đã nghiên cứu đưa 02 phương pháp tổng hợp dẫn xuất 1,3-benzazole Đã tổng hợp thành cơng 51 hợp chất 1,3-benzazole có 02 hợp chất 111at (1,3-Bis(benzo[d]thiazol-2-yl)benzene) 111av (2,6-Bis(benzo[d]thiazol-2-yl)pyridine) 24 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ Le Anh Nguyen, Anh Quoc Ngo, Pascal Retailleau, Thanh Binh Nguyen, Elemental Sulfur as Polyvalent Reagent in Redox Condensation with oChloronitrobenzenes and Benzaldehydes: Three-Component Access to 2Arylbenzothiazoles, Green Chem., 2017,19, 4289-4293 Le Anh Nguyen, Thai Duy Dang, Quoc Anh Ngo, Thanh Binh Nguyen, Sulfur‐Promoted Synthesis of Benzoxazoles from 2‐Aminophenols and Aldehydes, Eur J Org Chem., 2020, 25, 3818-3821 Nguyễn Lê Anh, Nguyễn Thị Thúy Hằng, Nguyễn Thanh Bình, Ngơ Quốc Anh, Nghiên cứu phương pháp tổng hợp dẫn chất 1,3benzothiazole từ dẫn xuất o-chloronitrobenzene dẫn xuất benzaldehyde, Tạp Chí Hóa học, 2017, 55(5E34), 349-353 25 ... chứa khung benzazole phân lập từ sinh vật biển 1.3 Các hợp chất chứa khung benzazole bán tổng hợp 1.4 Các phương pháp tổng hợp benzazole không sử dụng lưu huỳnh 1.4.1 Các phương pháp tổng hợp benzoxazole... phản ứng tổng hợp 1,3- benzoxazole NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN Đã nghiên cứu đưa 02 phương pháp tổng hợp dẫn xuất 1,3- benzazole Đã tổng hợp thành công 51 hợp chất 1,3- benzazole có 02 hợp chất 111at... CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan hợp chất benzazole 1.2 Các hợp chất chứa khung benzazole có tự nhiên 1.2.1 Các hợp chất chứa khung benzazole phân lập từ chủng Streptomyces 1.2.2 Các hợp chất chứa