Luận án nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng 1, 3 benzazole sử dụng lưu huỳnh

ĐẶT VẤN ĐỀ Benzazole hợp chất quan trọng, đại diện cho nhóm hợp chất dị vịng có nhiều hoạt tính sinh học thú vị Các dẫn xuất 1,3-benzazole chứng minh có hoạt tính chống ung thư, vi khuẩn nấm mốc [1, 2]… Trong năm gần đây, việc nghiên cứu phương pháp tổng hợp dẫn xuất 1,3-benzazole thu hút quan tâm nhiều nhà khoa học giới Cho đến nay, phần lớn phương pháp tổng hợp 1,3-benzazole dựa phản ứng oxy hóa ngưng tụ sử dụng tác nhận oxy hóa oxy xúc tác với kim loại khác Tuy nhiên, việc sử dụng oxy làm chất oxy hóa có số mặt hạn chế phản ứng thường chọn lọc, địi hỏi có mặt xúc tác kim loại, đắt tiền trình tinh chế sản phẩm loại xúc tác phức tạp Việc thao tác với oxy dạng khí địi hỏi thiết bị phản ứng đặc biệt, nhiệt độ cao áp suất cao Gần đây, lưu huỳnh nghiên cứu sử dụng nhiều phản ứng oxy hóa ngưng tụ Sử dụng lưu huỳnh tác nhân xúc tác phản ứng oxy hóa ngưng tụ có số ưu điểm lưu huỳnh chất rắn, không hút ẩm, bền, không độc So với oxy, việc sử dụng lượng xác lưu huỳnh phản ứng điều vô dễ dàng dù nhiệt độ cao Ngoài ra, phản ứng với lưu huỳnh xúc tác kim loại rẻ tiền khơng có độc tính đáng kể sắt, molybden Với ưu điểm trên, hóa học lưu huỳnh phương pháp phù hợp với cách tiếp cận hóa học xanh, thân thiệt với mơi trường Do đó, để nghiên cứu phát triển số phương pháp đơn giản, thân thiện với môi trường sử dụng lưu huỳnh, thực luận án với tên ‘‘Nghiên cứu tổng hợp hợp chất dị vòng 1,3-benzazole sử dụng lưu huỳnh’’ Luận án có mục tiêu sau: - Nghiên cứu phản ứng đa thành phần tổng hợp 1,3-benzothiazole sử dụng tác nhân lưu huỳnh - Nghiên cứu phản ứng tổng hợp 1,3-benzoxazole sử dụng xúc tác lưu huỳnh CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan hợp chất benzazole Benzazole hệ thống dị vòng thơm ngưng tụ vòng benzen với vịng azole Vịng azole dị vịng thơm với nguyên tử nitơ Trong khuôn khổ luận án này, giới hạn phạm vi nghiên cứu bao gồm benzothiazole benzoxazole, với nguyên tử lại lưu huỳnh oxy (Hình 1.1) Hình 1.1 Cấu tạo chung hợp chất benzazole 1.2 Các hợp chất chứa khung benzazole có tự nhiên 1.2.1 Các hợp chất chứa khung benzazole phân lập từ chủng Streptomyces Calcimycin (1) phân lập từ chủng Streptomyces chartreusensis Calcimycin chất ức chế mạnh phát triển vi khuẩn gram dương, ức chế hoạt động ATPase ty thể gan chuột (Hình 1.2) [1, 2] Hình 1.2 Cấu tạo hợp chất Calmycin (1) Năm 1993, nhà khoa học phân lập số hợp chất benzazole từ Streptomyces sp 517-02 [3] UK-1 (2) chứng minh có hoạt tính chống ung thư gây độc tế bào mạnh chống lại bệnh bạch cầu, ung thư hạch, số dịng tế bào có nguồn gốc khối u rắn, với Giá trị IC50 phạm vi 20 μM [4] Ngồi ra, mơt số hợp chất chứa khung benzazole có hoạt tính với dịng tế bào ung thư tế bào B16, HeLa P388 Me-UK-1 (3) DeMe-UK-1 (4) có hoạt tính kháng vi khuẩn gram dương vi khuẩn gram âm (Hình 1.3) [5] Hình 1.3 Cấu tạo hợp chất UK-1 (2), Me-UK-1 (3) DeMe-UK-1 (4) Các phân tử chứa nhân benzoxazole có khả gây độc tế bào, chẳng hạn pseudopteroxazole (5) [6], AJI9561 (6) [8] salvianen (7) [9] phân lập từ Streptomyces sp chứng minh có hoạt tính chống nấm vi khuẩn (Hình 1.4) Hình 1.4 Cấu tạo hợp chất pseudopteroxazole (5), AJI9561 (6) salvianen (7) 1.2.2 Các hợp chất chứa khung benzazole phân lập từ sinh vật biển Năm 1995, Kobayashi cơng lần tìm thấy cấu trúc benzoxazole Nakijinol (8) tự nhiên từ loài bọt biển Okinawan (Hình 1.5) [10] Hình 1.5 Cấu tạo hợp chất Nakijinol (8) Hai hợp chất pseudopteroxazole (5) secopseudopteroxazole (9), phân lập từ Pseudopterogorgia elisabethae (Hình 1.6) [11] Hình 1.6 Cấu tạo hợp chất pseudopteroxazole (5) secopseudopteroxazole (9) Hợp chất pseudopteroxazole cho thấy hoạt tính chống ung thư chống lại bảng tế bào NCI60 Trong secopseudopteroxazole chứng minh có hoạt tính chống vi khuẩn 1.3 Các hợp chất chứa khung benzazole bán tổng hợp Trong thập kỷ qua, tầm quan trọng sinh học loại thuốc benzothiazole, benzoxazole tác nhân chống ung thư ghi nhận rõ ràng Hợp chất 2- (4-aminophenyl) benzothiazole (CJM 126, 10) (Hình 1.7) tổng hợp chứng minh có hoạt tính chống ung thư mạnh đồng thời thể tính chọn lọc chống lại nhóm dịng tế bào ung thư vú người [12] Dẫn chất fluoride 5F203 (11) cho thấy hoạt tính chống ung thư tối ưu chống lại bảng tế bào NCI60 hợp chất 12 trình thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I [13] Ngoài ra, dẫn xuất benzothiazole benzoxazole acetamide 13 chất chống ung thư mạnh dòng tế bào ung thư vú MCF-7 MDA-MB-231 [14] Hình 1.7 Cấu tạo hợp chất CJM 126 (10) hợp chất 11, 12, 13 Các hợp chất benzazole cịn có hoạt tính ức chế cạnh tranh ATP vị trí hoạt động tyrosine kinase bên cạnh hoạt tính chống ung thư chúng [15] Dẫn xuất benzothiazole 14 có hoạt tính ức chế in vitro chống lại dòng tế bào ung thư MCF-7 [16] Trong đó, benzoxazole carboxamide 15 cho thấy hoạt tính cao dịng tế bào ung thư vú người MDA- MB468 (Hình 1.8) [17] Hình 1.8 Cấu tạo hợp chất benzothiazole 14 benzoxazole carboxamide 15 Ngồi ra, dẫn xuất benzoxazole 16 có hoạt tính mạnh chống lại dòng tế bào ung thư vú MCF-7 [18, 19] Cùng với chất chống ung bướu 5F203 (11) [20, 21] PMX 610 (17) (Hình 1.9) [22, 23] Hình 1.9 Cấu tạo hợp chất 16, 5F203 (11) PMX610 (17) Năm 2006, Huang cộng tổng hợp bốn loại chất tương tự UK-1 (2) Đặc biệt, hợp chất 19 mạnh UK-1 (2) so với dòng tế bào A-549 HeLa, hợp chất 18, 20 21 thể hoạt tính gây độc tế bào mạnh tế bào BFTV-905 (IC50 9.6 µM), tế bào A-549 (IC50 6,6 µM) MES-SA (IC50 9,2 µM), tương ứng (Hình 1.10) [24, 25] Hình 1.10 Cấu tạo hợp chất benzoxazole 18, 19, 20, 21 Gần đây, Ward cộng tổng hợp UK-1 (2) số cấu trúc chất tương tự (22, 23, 24, 25, 26, 27), ức chế nhân lên virus viêm gan C (Hình 1.11) [26] Hình 1.11 Cấu tạo hợp chất 22, 23, 24, 25, 26, 27 1.4 Các phương pháp tổng hợp benzazole không sử dụng lưu huỳnh 1.4.1 Các phương pháp tổng hợp benzoxazole 1.4.1.1 Tổng hợp benzoxazole cách ngưng tụ o-Aminophenol với Aldehyde diketone Các dẫn xuất 2-arylbenzoxazole tổng hợp phản ứng ngưng tụ o-aminophenol với dẫn xuất aldehyde điều kiện xúc tác oxy hóa phức tạp poly-[4 diacetoxyiodo]-styrene (PDAIS) dung mơi dichloromethane [27] với oxy khơng khí dung môi toluene [28] Phản ứng bắt đầu giai đoạn ngưng tụ giữ o-aminophenol với aldehyde tạo thành imine đóng vịng Cuối cùng, q trình oxy hóa diễn xúc tác để thu sản phẩm benzoxazole Hiệu suất tổng hợp benzoxazole phản ứng đạt từ 86% đến 97% (Hình 1.12) Hình 1.12 Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol aldehyde Phản ứng đóng vịng tổng hợp benzoxazole 36 o-amonophenol 34 với βdiketone 35 cách sử dụng kết hợp xúc tác acid Bronsted CuI (Hình 1.13) [29] Hình 1.13 Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với β-diketone Phản ứng bắt đầu giai đoạn ngưng tụ môi trường acid, tiếp đến xúc tác CuI xảy trình cộng nucleophile nội phân tử đóng vịng, cuối q trình cắt đứt liên kết C-C tổng hợp thành hợp chất benzoxazole (Hình 1.14) Hình 1.14 Cơ chế tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với diketone 1.4.1.2 Tổng hợp benzoxazole từ o-Aminophenol carboxylic acid este Phản ứng ngưng tụ đóng vịng tổng hợp benzoxazole từ carboxylic acid este thường gia nhiệt sử dụng xúc tác acid polyphosphoric (PPA) [30], polyphosphorate este (PPE) [31], Animal Bone Meal (ABM )/khơng khí [32] hay sử dụng tác nhân Lawesson điều kiện vi sóng [33] Một số ví dụ quan trọng trình bày Bảng 1.1 Hình chung: Bảng 1.1 Phản ứng tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với acid carboxylic Mục Điều kiện phản ứng PPA, 250 oC [30] PPE, 100 oC [31] Sản phẩm TLTK Xúc tác ABM, Toluene, 110 oC [32] khơng khí Tác nhân Lawesson, MW (300 W), [33] 190 oC, 0.5 – phút Các phản ứng thực nhiệt độ cao 250 oC, 190 oC (mục 1, 4) điều kiện xúc tác phức tạp (mục 2, 3, 4) Hiệu suất đạt phản ứng từ 44-77% (mục 1, 2), 86-99% (mục 3), 55-90% (mục 4) Phản ứng o-aminophenol với dẫn xuất orthoeste xảy nhiệt độ phòng với xúc tác ZrOCl2.8H2O cho hiệu suất cao từ 85-95% Tuy nhiên, phản ứng bị hạn chế chất đầu tham gia phản ứng Do benzoxazole tổng hợp theo phương pháp hạn chế mặt cấu trúc (Hình 1.15) [34] Hình 1.15 Tổng hợp dẫn xuất benzoxazole 41 từ o-Aminophenol orthoeste 1.4.1.3 Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với diaryl acetylene Năm 2014, Pan cộng tổng hợp dẫn xuất benzoxazole 44, 45 từ o-aminophenol 42 với diaryl acetylenes 43 sử dụng PdCl2 làm xúc tác với mol % PdCl2 làm chất xúc tác, hiệu suất phản ứng đạt 69-93% (Hình 1.16) [35] Hình 1.16 Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với diaryl acetylene 1.4.1.4 Tổng hợp benzoxazole từ hợp chất haloanilide Một số dẫn xuất benzothiazole tổng hợp phản ứng 2bromoaniline acyl chloride, phản ứng xảy có mặt xúc tác CuI với Cs2CO3 1,10-phenanthroline điều kiện vi sóng (MW) (Hình 1.17) [36] Hình 1.17 Tổng hợp benzoxazole từ 2-bromoaniline với acyl chloride Phản ứng tạo sản phẩm trung gian amide (Hình1.18) phản ứng N-acyl hóa, cross-coupling C-O nội phẩn tử để tổng hợp hợp chất benzazole xúc tác CuI Hình 1.18 Phản ứng tổng hợp benzoxazole từ 2-bromoaniline với acyl chloride Phản ứng tổng hợp benzoxazole diễn tương tự từ 1,2-dihaloarene amide xúc tác CuI có mặt DMEDA, K3PO4 toluene (Hình 1.19) [36] Hình 1.19 Tổng hợp benzoxazole từ 1,2-dihaloarene với amine 10 PHỤ LỤC 39 2-(4-Fluorophenyl)benzoxazole (114ca) 45 PHỤ LỤC 40 2-(4-Chlorophenyl)benzoxazole (114da) 46 PHỤ LỤC 41 2-(4-Bromophenyl)benzoxazole (114ea) 47 PHỤ LỤC 42 2-(4-Methoxyphenyl)benzoxazole (114fa) 48 PHỤ LỤC 43 2-(3-Methoxyphenyl)benzoxazole (114ga) 49 PHỤ LỤC 44 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)benzoxazole (114ha) 50 PHỤ LỤC 45 4-(Benzoxazol-2-yl)phenol (114ia) 51 PHỤ LỤC 46 2-(Benzoxazol-2-yl)phenol (114ja) 52 PHỤ LỤC 47 2-(4-Isocyanophenyl)benzoxazole (114ka) 53 PHỤ LỤC 48 2-(3-Nitrophenyl)benzoxazole (114la) 54 PHỤ LỤC 49 2-(Naphthalen-2-yl)benzoxazole (114ma) 55 PHỤ LỤC 50 2-(2-Methoxyphenyl)benzoxazole (114na) 56 PHỤ LỤC 51 2-(2-Fluorophenyl)benzoxazole (114oa) 57 PHỤ LỤC 52 2-Cyclohexylbenzoxazole (114pa) 58 PHỤ LỤC 53 2-(4-Chlorophenyl)-5-methylbenzoxazole (114db) 59 ... CDCl3) δ 8.05-8.08 (m, 3H), 7.78-7.80 30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48-7.50 (m, 3H), 7 .34 -7 .36 (m, 1H) 13 C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.0, 98.0, 133 .3, 133 .3, 132 .4, 131 .4, 129 .1, 127.7, 125.7, 1 23 .1,. .. 16 1.5 Các phương pháp tổng hợp benzazole sử dụng lưu huỳnh 1.5.1 Tổng quan lưu huỳnh Lưu huỳnh nguyên tố nguyên liệu quan trọng ngành hóa chất đại Lưu huỳnh biết đến từ thời cổ đại sử dụng rộng... 1H), 3. 99 (s, 3H), 3. 93 (s, 3H) 13 C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.4, 162.9, 161.0, 98 .1, 98.0, 151.9, 149.4, 130 .3, 126.4, 122 .1, 122 .1, 121.2, 1 13. 5, 1 13. 3, 111 .1, 109.8, 109 .1, 108.9, 56 .1, 56.1