Luận án nghiên cứu tổng hợp một số tác nhân quang hoạt từ beta cyclodextrin để ứng dụng trong phân tích các chất quang hoạt bằng phương pháp điện di mao quản

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Các đồ ng phân quang học ng vai trò quan trọng đờ i sống tự nhiên người giới sinh vật Một số chấ t chuyển hóa enzym hệ thố ng hợp chất quang hoạ t Thay đổ i dạng đối quang dẫ n đến thay đổi trình chế chuyển hóa Do có khác cấu trú c khô ng gian nên đồng phân c hoạt tính sinh họ c, dượ c động học, độ c tính Thí dụ (R)-(-)-epinephrin có hiệu ứng kích thích giống hormon thiê n nhiên (S)-(+)-epinephrin hiệu ứng kích thích mà gây độc nhẹ Tương tự, có đồng phân threo quay trá i cloramphenicol có hoạ t tính kháng khuẩn, dexclorpheniramin đồng phâ n dextro clorpheniramin có hoạ t tính mạnh gấp hai lầ n clorpheniramin Do số dạng đồng phân quang học số hoạ t chấ t có hoạ t tính mạnh tá c dụng phụ, nê n ngành công nghiệp dượ c phẩ m nghiê n cứu đưa thị trườ ng nhiều chế phẩ m dạng đồ ng phân riêng lẻ Ví dụ chế phẩm chứa S-amlodipin, S-omeprazol, levofloxacin, levocetirizin, … có hoạ t tính mạ nh dạng racemic cá c ng đối quang tương ứng Để phân biệ t cá c dạng đồng phân mộ t điều khó khăn nên việ c phân tá ch cá c đồng phân quang họ c ngày cà ng trở thành vấn đề quan trọng lónh vự c kiể m nghiệm dược phẩ m Trong cá c chuyên luận Dược điển (HPLC, GC), để tách dạng đồ ng phân đòi hỏ i phải có cá c cộ t sắc ký chuyên biệ t đắt tiền Đây mộ t trở ngạ i đố i vớ i nhà phân tích, điều kiện nhiề u khó khăn cá c phòng thí nghiệm nước ta CE kỹ thuật hiệ u lónh vực phân tích đồng phân quang học, hiệ n đượ c phá t triển nướ c trê n giớ i Hiệu tách cao, phạm vi ứng dụng rấ t đa dạng, dễ dàng thay đổi tá c nhân quang hoạt nồng độ tác nhân, phối hợp tá c nhâ n vớ i để tăng độ chọn lọ c đồ ng phân, lượ ng mẫu lượ ng tác nhân quang hoạt sử dụng ít, điều cho phép mộ t số trường hợ p áp dụ ng đượ c tác nhân quang hoạt sử dụng đắt β-CD dẫn chấ t nhó m tác nhân quang hoạ t quan trọng điện di mao quản tính phổ biến đa dạng Phầ n lớn β-CD dẫ n chất đượ c sử dụng vớ i lý có hiệu cao độ chọn lọc đồng phân nhiề u nhó m dượ c chấ t Ví dụ: nhó m thuốc co mạch (ephedrin, epinephrin, …), nhó m thuốc kháng sinh (ofloxacin, sparfloxacin, …), nhó m thuốc tim mạch (amlodipin, propranolol, atenolol, …), nhó m thuốc ng nấ m (ketoconazol, miconazol, …), nhó m thuố c chố ng dị ứng (promethazin, clorpheniramin, …), … Trong phân tích đồng phân quang họ c, tác nhân quang hoạ t yếu tố quyế t định khả nă ng tá ch Hiện nay, xu hướng cá c nhà nghiên cứu từ tá c nhân phổ biến β-CD (tính chọ n lọ c cao giá thành rẻ dạng α-CD γ-CD) để tổng hợp nhiều tác nhân tách đồng phân chuyên biệt có tính chọn lọ c cao hơn, tan dễ dàng dung môi, giá thành rẻ nhằ m tạo điều kiện thuậ n lợi cho nhà phân tích việc lựa chọn tá c nhâ n tá ch đồng phân thích hợp điề u kiện số lượng tá c nhân quang hoạ t thương mạ i hóa Trê n giớ i, nhiề u công trình tổng hợp cá c dẫn chất cyclodextrin đượ c công bố như: tổng hợp dẫn chất ether, ester, sulfonyl, carbonyl, … Những tiế n gần đâ y nhấ t tổng hợp dẫn chất β-CD ứng dụ ng vi sóng siêu âm Mặc dù phương pháp CE triể n khai ứng dụng lónh vực tá ch đồng phân giớ i, tạ i Việt Nam phương pháp CE chưa đượ c phổ biế n rộng, đặc biệ t lónh vự c tá ch đồ ng phâ n chưa nghiên cứu phá t triển Trong nă m gầ n đâ y, có mộ t i cô ng trình đăng hội nghị khoa họ c tạp chí Dượ c chuyên ngành như: tá ch đồng phân clorpheniramin, tạ p đồng phâ n lamivudin phương pháp CE, sử dụng tác nhân quang hoạt β-CD Mặt khác, việ c nghiên u tổng hợp cá c dẫ n chấ t β-CD ứng dụ ng cá c tác nhân phân tích thuố c chứa dược chất quang hoạt bằ ng điệ n di mao quản Việ t Nam chưa công bố tạp chí cá c hội nghị khoa họ c Với mong muốn phá t triển kỹ thuậ t điện di mao n góp phầ n ứng dụng kỹ thuậ t vào việc phân tích cá c đồng phân quang học, nhằm tạo điều kiện thuậ n lợi việ c kiểm tra chấ t lượng cá c thuốc chứa hoạ t chấ t có tính quang hoạt, đề tài “Nghiên cứu tổng hợp số tác nhân quang hoạt từ betacyclodextrin để ứng dụng phân tích chất quang hoạt phương pháp điện di mao quản” đượ c thự c vớ i nộ i dung nghiên cứu sau: Tổ ng hợ p qui mô phòng thí nghiệm tiê u chuẩ n hóa hai tác nhân quang hoạt từ β-cyclodextrin 2-O-(2-hydroxypropyl)-β-cyclodextrin 2-O-(2hydroxybutyl)-β-cyclodextrin Ứ ng dụng tá c nhân quang hoạt tổng hợp để phân tích số chế phẩm chứa dượ c chất quang hoạt phương phá p điện di mao n Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 ĐỒNG PHÂN QUANG HỌC Sự phâ n bố không gian m cho cấu tạo phân tử trở thành khô ng đố i xứng nguyên nhân chủ yếu gây đồng phâ n quang học Trong phân tử có nguyên tử carbon bấ t đối xứ ng tồ n mộ t đôi đố i quang, cò n phân tử có carbon bấ t đối xứng có đồ ng phân lập thể không đối quang (diastereoisomer) Các đồ ng phân đố i quang (enantiomer) có khoảng cá ch cá c nguyên tử cá c nhóm nguyên tử nhau, khác tương tá c với ánh sáng phân cự c khả phản ứng ng với mộ t tác nhân đố i xứng hoàn toàn giống Nhưng tương tác với tác nhân bất đối xứng, đố i quang lại phản ứng c Trá i lạ i, phân tử đồ ng phân khô ng đối quang khoảng cá ch cá c nhóm tương ứng không giống dẫn tớ i c nhiệ t độ sôi, nhiệt độ nóng chảy, tính tan đặc trưng phổ , Một đồng phân quay mặt phẳ ng phân cực bên phải với gó c +α gọ i đồng phâ n quay phả i (+) đồng phân hữu tuyền (còn gọ i đồng phân d– dextrorotatory) Mộ t đồng phân quay mặt phẳng phân cự c bên trá i với gó c -α gọi đồng phân quay trái (-) đồ ng phâ n tả tuyền (còn gọ i đồ ng phân l– levorotatory) Nếu trộn nhữ ng lượng hai chất đối quang (50% đồ ng phân quay phải 50% đồng phâ n quay trái) hỗ n hợp khô ng có khả quay mặt phẳng ánh sáng phân cực Hỗn hợ p gọi hỗn hợp racemic (±) Ký hiệu R S (từ tiế ng Latin: rectus – phả i sinister – trái) thay cho ký hiệ u D L, liên quan đế n quy ướ c Cahn-Ingold-Prelog, đượ c áp dụ ng để gọi tên cho cá c phâ n tử có từ hai carbon bấ t đối trở lên [3], [4], [5] 1.1.1 Độ tinh khiết quang học Độ tinh khiết quang học cho biết đối quang có bị lẫ n vớ i đối quang không mứ c độ lẫn bao nhiê u Xác định độ tinh khiết quang họ c yêu cầu quan trọng nghiên cứu tổng hợp hóa học bất đối, đò i hỏ i phương pháp phả i nhạy, tin cậ y Độ tinh khiết quang học đượ c biểu thị i niệ m [4], [5], [90]: - Độ tinh khiế t quang học (optical purity) theo góc quay cực, tính biể u thứ c: [α] [α] đo × 100 max Trong đó: [α]max: gó c quay cực riêng đố i quang hoà n toàn tinh khiết [α]đo : góc quay cực riêng đo đượ c đối quang cần xác định Mối liên quan góc quay cực riêng [α] nồ ng độ mố i quan hệ tuyến tính Vì vậy, tính độ tinh khiết quang học phần tră m diệ n đối quang so vớ i đối quang - Độ dôi quang họ c đối quang = độ tinh khiết quang họ c đố i quang (enantiomer excess, ee) độ dô i quang học khô ng đối quang = độ tinh khiế t quang họ c không đối quang (diastereomeric excess, de) ee = de = [R] − [S] ×100 = %R − %S [R] + [S] Trong : [R] [S] hà m lượng hiệ n diện đồng phân tương ứng R S hỗn hợp racemic - Độ tinh khiế t quang họ c theo sắ c ký (chromatography purity), đượ c tính theo biể u thứ c: [R] × 100 [R] + [S ] 1.1.2 Các phương pháp xác định độ tinh khiết quang học Có thể xác định độ tinh khiế t quang họ c nhiều phương pháp khác nhau: Phương pháp đo góc quay cực riêng Để phân biệt cá c dạng đố i quang hòa tan hoạ t chất dung mô i thích hợ p ng nguyên liệ u chiết lấ y hoạt chất từ chế phẩm, sau đo gó c quay cực riêng (thí dụ : dexclorpheniramin, cloramphenicol, tocopherol…) Quá trình chiế t tách phức tạp phải sử dụ ng lượng mẫu lớn [18] Phương pháp quang phổ CD (Quang phổ lưỡng sắc vòng – Circular Dichroism Spectrometer): đo mộ t dãy phổ, xác định độ hấ p thụ ánh sáng vòng nh sáng phân cự c quay trái vòng ánh sáng quay phả i Độ hấp thụ ánh sáng quay phải lớn (giá trị dương) độ hấp thụ ánh sáng quay trái (giá trị â m) Phương pháp SKLM: để tá ch nhữ ng hợp chất đồng phân đối quang sử dụng cá c cá ch sau: phân tách pha tónh quang hoạ t (chiral stationary phase), phân tách pha tónh thông thườ ng (normal stationary phase) thê m cá c tác nhân quang hoạt (chiral agent) vào dung môi rửa giả i phâ n tách trê n pha tónh không đối quang (achiral stationary phase) để tạ o dẫn chất khô ng đối quang cá ch cho phản ứ ng mẫu thử vớ i tác nhân quang hoạ t So với cá c phương phá p sắc ký khác SKLM cò n nhiều hạn chế (độ lặp lại trị số Rf thấp ảnh hưởng điề u kiện sắ c ký thự c rửa giả i gradient trình triển khai sắ c ký), không thuận lợi cho trình tách định lượ ng dạng đồng phân quang học [19], [24] Phương pháp GC: để phân biệ t cá c ng đồ ng phân, sử dụ ng cá c cột mao quản có bao cá c tá c nhân quang hoạt cộ t nhồi ghép với pha tónh tác nhân quang hoạt Các tá c nhân quang hoạt thường dùng pha tónh dẫn chất cyclodextrin như: permethyl-(S)-2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin; 2,6-di-O-pentyl-β-cyclodextrin; 2,3-dimethyl-6-silyl-β-cyclodextrin; permethyl- β-cyclodextrin (trong polysiloxan); ….[34], [85] Phương pháp GC thường phả i tạo dẫ n chất cá c thành phầ n để phố i hợ p với cá c phần dễ bay nên gặp phải khó khăn trình phân tích Phương pháp HPLC: để tách cá c đồng phâ n quang họ c, dùng pha tónh chất có tính liên kết chọ n lọ c vớ i cá c đồng phân Nếu lượng liên kết tá c nhân vớ i đồng phâ n quang họ c c khả nă ng lưu giữ ng pha tónh cũ ng c nhau, thời gian lưu ng cũ ng khác rửa giải sắ c ký [6], [7], [11], [12], [19], [34], [53], [90], [91], [100] Phaân tích cá c đồng phân không đố i quang thường dễ dàng đồng phâ n đối quang tương ứng Vì cá c đồng phân khô ng đố i quang có tính chất lý hóa khác so với đồ ng phân đối quang Hiện nay, Dược điển Mỹ 30, Dượ c điển Anh 2009 ứng dụ ng phương pháp HPLC dùng pha tónh đối quang để xác định tạp đồng phân quang học mộ t số chuyên luận nguyên liệu dexclorpheniramin, lamivudin, Trong điều kiệ n phò ng thí nghiệm nướ c ta, việ c tá ch phân biệt đồ ng phân quang học vấn đề mớ i, chưa triển khai gặp khó khăn kinh tế Trong trường hợp phân tích đồng phân HPLC, thời gian phân tích thường rấ t dà i Ngoà i ra, cá c cột sắc ký chuyên biệt chọ n lọ c đồng phâ n quang học đắ t tiề n cũ ng khô ng phả i pha tónh tách đượ c cho tất cá c dạng đồng phân, có hạ n chế sử dụng Phương pháp CE: hiệ u tách đồng phân quang học Phương pháp gây độ c cho mô i trườ ng trình phân tích chủ yếu sử dụng dung dịch đệm vớ i mộ t lượng nhỏ tá c nhân quang hoạt cho vào dung dịch đệm thờ i gian phân tích nhanh [8], [10], [13], [16], [58], [79] Trong phương pháp CE, nghiê n cứu phâ n tích đồng phân phần lớ n ứng dụng hai kỹ thuậ t MEKC CZE [10], [38], [76], [77], [80] Quá trình tách CZE kiể m soát khác linh độ điện di tương đố i thành phầ n mẫu thử dung dịch thử MEKC kết hợ p điện di sắc ký Trong MEKC, cá c chấ t hoạ t độ ng bề mặt đượ c thê m vào dung dịch đệm nồ ng độ lớn nồ ng độ mixen tớ i hạn Các chất phân tích phâ n bố pha tónh giả mixen tạo thành Kỹ thuậ t thường đượ c ứng dụng để tách cá c chấ t trung tính cá c ion Hiện nay, tá ch đồng phân quang hoạt hai cách: giá n tiếp (indirect method) trự c tiếp (direct method) [16], [40] Phương pháp trực tiếp sử dụ ng phổ biến CE, dựa ả nh hưởng chấ t phân tích với tá c nhâ n quang hoạt cho o BGE suốt trình điệ n di Phương phá p đơn giản phương phá p gián tiếp cầ n sử dụng lượ ng nhỏ tác nhân quang hoạt Bên cạnh đó, tinh khiế t tác nhân quang hoạt khô ng quan trọng đố i vớ i thuốc thử quang hoạt sử dụng để tạo dẫn chấ t tách gián tiếp, hiệu tá ch tùy thuộ c o dạng tá c nhâ n sử dụ ng Trong phương pháp gián tiếp, hai đồng phâ n (hỗn hợp racemic) phản ứng vớ i thuốc thử quang hoạt để tạo thành cá c dẫn chấ t sau tách nhiều kỹ thuật phân tích khác Phương pháp sử dụng rấ t phổ biến HPLC GC có vài công trình ứng dụng CE Phương pháp gặp mộ t số trở ngại p dụng kỹ thuậ t HPLC, GC như: tiến trình tạo dẫn chất hao tốn thời gian phân tích, thuốc thử quang hoạt đòi hỏ i phả i tinh khiết, yêu cầu phải có số nhóm phản ứ ng (amin, carboxyl, … ) hiệu suất phản ứng vớ i thuốc thử dẫn đế n khác diện tích pic hai dạng đồ ng phân Tuy nhiên, phương phá p gián tiế p có thuậ n lợ i cần tăng độ nhạy chất phân tích hoặ c thay đổi cấu trúc hóa học chấ t phân tích nhằm tạo điều kiệ n thuận lợi cho trình tương tác với tác nhân quang hoạt (ví dụ dẫn chất acid amin với nhó m dansyl làm tăng độ chọ n lọc đồng phân acid amin nhờ tương tá c dẫn chấ t vớ i tá c nhân quang hoạt) Như vậy, chìa khóa thành công phải chọ n mộ t tác nhâ n quang hoạt thích hợp với cấu trúc chấ t phân tích Để đạ t hiệ u tách tốt, yêu cầ u tác nhân phả i chấ t quang hoạ t chọn lọ c, có tác động chọ n lọc đến thành phần quang hoạt mẫu phân tích tạ o cho cá c thành phần có linh độ điện di khác nhau, tan bề n BGE, khô ng hấp thụ UV vùng bước sóng phát hiệ n chất phân tích Cyclodextrin dẫn chấ t, cá c đố i quang ether vòng [35], [37], kháng sinh thuộc nhó m macrocyclic [15], chất diện hoạ t đố i quang [86], [94], phứ c hợ p kim loạ i [81] polysaccharid mạch thẳng [37], [39] tác nhâ n đáp ứng cá c yê u cầu chất m tá c nhân quang hoạt Trong cá c tá c nhân quang hoạ t sử dụng để tá ch đồng phân phương pháp CE cyclodextrin cá c dẫn chất cyclodextrin nhữ ng tác nhâ n đượ c sử dụng phổ biến [14], [16], [21], [22], [23], [25], [26], [28], [29], [30], [31], [32], [54], [63], [99] 1.2 CYCLODEXTRIN Cyclodextrin (CD) laø oligosaccharid vòng tạ o thành từ thủy phân tinh bột bở i xú c tá c enzym cyclomaltodextrin glucopyranose Cấ u tạo cá c CD gồ m cá c đơn vị α-D-glucopyranose liê n kết vớ i cầ u nố i α-[1,4]D-glucoside Số lượ ng đơn vị α-D-glucopyranose thường gặp 6, 7, tương ứng với loại α-CD, β-CD γ-CD Mỗi mộ t ng có đặc điểm c (Bảng 1.1.) [13], [61], [88], [89] 10 Hình 1.1 Cấu trúc 3D CD thiên nhiên CD có cấu trúc hình nón cụ t với khoang kỵ nướ c bên bề mặt phía ngoà i thâ n nước nhờ nhó m hydroxyl vị trí C2, C3, C6 cá c đơn vị glucose Nhó m -OH bậc C2 C3 nằ m phía tạ o thành vành rộ ng hình n cụt, nhó m -OH bậ c C6 nằm phía tạ o nê n vành hẹ p hình nón cụt (xem hình 1.2) Bên khoang cấu trúc hình n cụt luô n tồn tạ i số lượ ng nhấ t định cá c phâ n tử dung mô i [52], [62], [64], [75] Bảng 1.1 Mộ t số đặc điểm loại CD Đặc điểm α-CD β-CD γ-CD Số đơn vị glucose Khối lượng phân tử 972 1135 1297 Đường kính khoang (nm) 4,7 - 5,3 6,0 - 6,5 7,5 - 8,3 Đường kính khoang (nm) 1,46 1,54 1,75 Độ tan nước 25 oC (g/100 ml) 14,5 1,85 23,2 150 ± 0,5o 162 ± 0,5o 177 ± 0,5o Nhiệt độ nóng chảy ( oC) 255 -260 255 - 265 240 - 245 Số phân tử nước khoang 11 17 [α ]25D 1.2.1 Beta-cyclodextrin PL-26 Phụ lục 1.1.51 Phổ 1H-NMR dãn rộng 2-O-[(S)-2-hydroxypropyl]-β-CD (trong CD3-OD) Phụ lục 1.1.52 Phổ 13C-NMR 2-O-[(S)-2-hydroxypropyl]-β-CD (trong CD3-OD) PL-27 Phụ lục 1.1.53 Phổ 13C-NMR dãn rộng 2-O-[(S)-2-hydroxypropyl]-β-CD (trong CD3-OD) Phụ lục 1.1.54 Phổ 1H-NMR 2-O-[(R)-2-hydroxypropyl]-β-CD (trong CD3-OD) PL-28 Phụ lục 1.1.55 Phổ 1H-NMR dãn rộng 2-O-[(R)-2-hydroxypropyl]-β-CD (trong CD3-OD) Phụ lục 1.1.56 Phổ 13C-NMR 2-O-[(R)-2-hydroxypropyl]-β-CD (trong CD3-OD) PL-29 Phụ lục 1.1.57 Phổ 13C-NMR dãn rộng 2-O-[(R)-2-hydroxypropyl]-β-CD (trong CD3-OD) Phụ lục 1.2 Các phổ 2-O-(2-hydroxybutyl)-β-CD 75 70 65 60 2933.1360 30 25 20 1157.1501 1083.7947 1031.5294 15 10 4000 3500 580.6750 1464.0546 1417.8765 1363.6383 35 3405.4365 %T 40 864.2666 45 1241.9994 1647.0969 50 757.6572 707.3781 55 3000 2500 2000 1500 1000 cm-1 Phụ lục 1.2.1 Phổ IR 2-O-(2-hydroxybutyl)-β-CD 500 PL-30 Phụ lục 1.2.2 Phổ MS 2-O-(2-hydroxybutyl)-β-CD Phụ lục 1.2.3 Phổ 1H-NMR 2-O-(2-hydroxybutyl)-β-CD (trong C6D5N) PL-31 Phụ lục 1.2.4 Phổ 1H-NMR dãn rộng 2-O-(2-hydroxybutyl)-β-CD (trong C6D5N) Phụ lục 1.2.5 Phổ 13C-NMR 2-O-(2-hydroxybutyl)-β-CD (trong C6D5N) PL-32 Phụ lục 1.2.6 Phổ 13C-NMR dãn rộng 2-O-(2-hydroxybutyl)-β-CD (trong C6D5N) Phụ lục 1.2.7 Phổ COSY 2-O-(2-hydroxybutyl)-β-CD (trong C6D5N) PL-33 Phụ lục 1.2.8 Phổ COSY dãn rộng (3,4 - 5,6 ppm) 2-O-(2-hydroxybutyl)-βCD (trong C6D5N) Phụ lục 1.2.9 Phổ COSY dãn rộng (0,5 – 4,0 ppm) 2-O-(2-hydroxybutyl)-βCD (trong C6D5N) PL-34 Phụ lục 1.2.10 Phổ DEPT 2-O-(2-hydroxybutyl)-β-CD (trong C6D5N) Phụ lục 1.2.11 Phổ DEPT dãn rộng 2-O-(2-hydroxybutyl)-β-CD (trong C6D5N) PL-35 Phụ lục 1.2.12 Phổ HMBC 2-O-(2-hydroxybutyl)-β-CD (trong C6D5N) Phụ lục 1.2.13 Phổ HMBC dãn rộng (60 - 105 ppm) 2-O-(2-hydroxybutyl)-βCD (trong C6D5N) PL-36 Phụ lục 1.2.14 Phổ HMBC dãn rộng (5 - 80 ppm) 2-O-(2-hydroxybutyl)-βCD (trong C6D5N) Phụ lục 1.2.15 Phổ HSQC 2-O-(2-hydroxybutyl)-β-CD (trong C6D5N) PL-37 Phụ lục 1.2.16 Phổ HSQC dãn rộng 2-O-(2-hydroxybutyl)-β-CD (trong C6D5N) Phụ lục 1.2.17 Phổ 1H-NMR dãn rộng 2-O-(2-hydroxybutyl)-β-CD (trong CD3-OD) PL-38 Phụ lục 1.2.18 Phổ 13C-NMR dãn rộng 2-O-(2-hydroxybutyl)-β-CD (trong CD3-OD) PL-39 Phụ lục 2.1 Phiếu kiểm nghiệm 2-O-(2-hydroxypropyl)-β-CD PL-40 Phụ lục 2.2 Phiếu kiểm nghiệm 2-O-(2-hydroxybutyl)-β-CD ... hoạt, đề tài ? ?Nghiên cứu tổng hợp số tác nhân quang hoạt từ betacyclodextrin để ứng dụng phân tích chất quang hoạt phương pháp điện di mao quản? ?? đượ c thự c vớ i nộ i dung nghiên cứu sau: Tổ ng... pháp CE, sử dụng tác nhân quang hoạt β-CD Mặt khác, việ c nghiên u tổng hợp cá c dẫ n chấ t β-CD ứng dụ ng cá c tác nhân phân tích thuố c chứa dược chất quang hoạt bằ ng điệ n di mao quản Việ t... hai tác nhân quang hoạt từ β -cyclodextrin 2-O-(2-hydroxypropyl)-β -cyclodextrin 2-O-(2hydroxybutyl)-β -cyclodextrin Ứ ng dụng tá c nhân quang hoạt tổng hợp để phân tích số chế phẩm chứa dượ c chất