Đang tải... (xem toàn văn)
Các đồng phân quang học đóng vai trò quan trọng trong đời sống tự nhiên của con người và thế giới sinh vật. Một số chất chuyển hóa và enzym là những hệ thống hợp chất quang hoạt. Thay đổi các dạng đối quang dẫn đến sự thay đổi quá trình và cơ chế của sự chuyển hóa. Do có sự khác nhau về cấu trúc không gian nên các đồng phân khác nhau về hoạt tính sinh học, dược động học, độc tính.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH LÊ THỊ THU CÚC NGHIÊN CỨU TỔNG HP MỘT SỐ TÁC NHÂN QUANG HOẠT TỪ BETA-CYCLODEXTRIN ĐỂ ỨNG DỤNG TRONG PHÂN TÍCH CÁC CHẤT QUANG HOẠT BẰNG PHƯƠNG PHÁP ĐIỆN DI MAO QUẢN Chuyên ngành: Kiểm Nghiệm Thuốc Mã số: 62.73.15.01 LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯC HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS TS NGUYỄN ĐỨC TUẤN PGS TS ĐẶNG VĂN TỊNH TP Hồ Chí Minh - Năm 2013 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH LÊ THỊ THU CÚC NGHIÊN CỨU TỔNG HP MỘT SỐ TÁC NHÂN QUANG HOẠT TỪ BETA-CYCLODEXTRIN ĐỂ ỨNG DỤNG TRONG PHÂN TÍCH CÁC CHẤT QUANG HOẠT BẰNG PHƯƠNG PHÁP ĐIỆN DI MAO QUẢN LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯC HỌC TP Hồ Chí Minh - Năm 2013 ii MỤC LỤC Trang Trang phụ bìa Lờ i cam ñoan i Muïc luï c ii Danh mục ký hiệu, cá c chữ viế t tắt iv Danh mục bảng vii Danh mục hình x Danh mục sơ ñoà .xvii ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Đồng phân quang học 1.2 Điện di mao quản phân tích đồng phân 1.3 Tương tá c đồ ng phân tá c nhâ n quang hoạt 13 1.4 Tổng quan số dượ c chất quang hoạ t 16 Chương ĐỐI TƯNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25 2.1 Đối tượ ng nghiên u 25 2.2 Phương pháp nghiên cứu 25 Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 38 3.1 Tổng hợp dẫ n chất HP-β-CD vaø HB-β-CD 38 3.2 Tiêu chuẩ n hóa dẫn chất HP-β-CD HB-β-CD 43 3.3 Độ ổn định HP-β-CD vaø HB-β-CD 53 3.4 Ứng dụng HP-β-CD HB-β-CD để phâ n tích chất quang hoạt phương phá p điện di mao quaûn 55 Chương BÀN LUẬN 87 iii 4.1 Tổng hợp dẫ n chất HP-β-CD HB-β-CD 87 4.2 Tiêu chuẩ n hóa dẫn chất HP-β-CD HB-β-CD 103 4.3 Ứng dụng HP-β-CD HB-β-CD để phân tích cá c chấ t quang hoạt phương phá p điện di mao quản 107 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 118 Danh mục công trình liê n quan đến luận án Tài liệu tham khảo Danh mục phụ lục Phụ lục iv DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT AML Amlodipin besilat BGE Background electrolyte (Dung dịch điện ly nền) CD Cyclodextrin CE Capillary electrophoresis (Điện di mao quaûn) β-CD Beta-cyclodextrin CM-β-CD Carboxymethyl-β-CD Corr Area Corrected area (Diện tích pic chuẩn hóa) CZE Capillary zone electrophoresis (Điện di mao quản vùng) DAD Diod array detector (Đầu dò dãy diod) DĐVN Dược điển Việ t Nam DM-β-CD Heptakis (2,6-di-O-methyl)-β-CD DMHC Dung môi hữ u DMSO Dimethylsulfoxyd DS Degree of substitution (Độ thế) EOF Electroosmotic flow (Dòng điện thẩm) ESI Electrospray ionization (Ion hóa cách phun ion) GC Gas chromatography (Sắc ký khí) HPLC High performance liquid chromatography (Sắc ký lỏng hiệu cao) HB-β-CD 2-O-(2-hydroxybutyl)-β-CD HP-β-CD 2-O-(2-hydroxypropyl)-β-CD (S)-HP-β-CD 2-O-[(S)-2-hydroxypropyl]-β-CD v (R)-HP-β-CD 2-O-[(R)-2-hydroxypropyl]-β-CD HLTB Hàm lượng trung bình HPLC High performance liquid chromatography (Sắc ký lỏng hiệu cao) HS-β-CD Heptakis (2,3-diacetyl-6-sulfat)-β-CD IR Infrared (Hồng ngoại) KET Ketoconazol LC Liquid chromatography (Sắc ký lỏng) MEKC Micellar electrokinetic chromatography (Sắc ký mixen điện động) MeOH Methanol MeCN Acetonitril MIC Miconazol nitrat MS Mass spectrum (Phổ khối) NEF Nefopam hydroclorid NMR Nuclear magnetic resonance (Cộng hưởng từ hạt nhaân) OFL Ofloxacin PRL Propranolol hydroclorid PRM Promethazin hydroclorid RI Refractive index (Khúc xạ kế vi sai, số khúc xạ) RSD Relative standard deviation (Độ lệch chuẩn tương đối) Rtrung bình Tỷ lệ phục hồ i trung bình S-β-CD Sulfat -β-CD SKLM Sắc ký lớp mỏ ng TM-β-CD Heptakis (2,3,6-tri-O-methyl)-β-CD vi tr Trang TRIS Tris(hydroxymethyl)-aminomethan tt Thể tích [α] Góc quay cực riêng UV Ultraviolet (Tử ngoại) 20 D vii DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 1.1 Một số đặ c điể m loạ i CD 10 Bảng 2.1 Các chế phẩ m sử dụ ng nghiên u 25 Bảng 2.2 Danh mục chuẩn racemic 26 Bảng 2.3 Danh mục dung mô i, hóa chất 26 Bảng 2.4 Nồng độ dung dịch chuẩn, dung dịch thử mẫu trắ ng 34 khả o sát điều kiện phân tích hỗn hợp racemic Bảng 2.5 Các điều kiệ n khả o sát phân tích hỗ n hợp racemic 35 Bảng 3.1 Kết khảo sá t số tiêu sản phẩm HP-β-CD 45 Bảng 3.2 Kết khảo sá t tính phù hợp hệ thống (HP-β-CD) 46 Bảng 3.3 Kết khảo sá t độ xác (HP-β-CD) 47 Bảng 3.4 Kết xá c định độ tinh khiế t HP-β-CD 48 Bảng 3.5 Tó m tắt tiêu chuẩn sở 2-O-(2-hydroxypropyl)-β-CD 48 Bảng 3.6 Kết khảo sá t số tiêu sản phẩm HB-β-CD 50 Bảng 3.7 Kết khảo sá t tính phù hợp hệ thống (HB-β-CD) 51 Bảng 3.8 Kết khảo sá t độ xác (HB-β-CD) 52 Bảng 3.9 Kết xá c định độ tinh khiế t HB-β-CD 52 Bảng 3.10 Tó m tắt tiêu chuẩn sở 2-O-(2-hydroxybutyl)-β-CD 53 Bảng 3.11 Kết khảo sá t độ ổ n định HP-β-CD 53 Bảng 3.12 Kết khảo sá t độ ổ n định HB-β-CD 54 Bảng 3.13 Kết khảo sá t độ ổn định HP-β-CD HB-β-CD 54 đối vớ i độ chọ n lọc đồ ng phâ n số chất quang hoạt Bảng 3.14 Ảnh hưởng nồng độ tá c nhân quang hoạt lê n độ phân 56 PL-26 Phụ lục 1.1.51 Phổ 1H-NMR dãn rộng 2-O-[(S)-2-hydroxypropyl]-β-CD (trong CD3-OD) Phụ lục 1.1.52 Phổ 13C-NMR 2-O-[(S)-2-hydroxypropyl]-β-CD (trong CD3-OD) PL-27 Phụ lục 1.1.53 Phổ 13C-NMR dãn rộng 2-O-[(S)-2-hydroxypropyl]-β-CD (trong CD3-OD) Phụ lục 1.1.54 Phổ 1H-NMR 2-O-[(R)-2-hydroxypropyl]-β-CD (trong CD3-OD) PL-28 Phụ lục 1.1.55 Phổ 1H-NMR dãn rộng 2-O-[(R)-2-hydroxypropyl]-β-CD (trong CD3-OD) Phụ lục 1.1.56 Phổ 13C-NMR 2-O-[(R)-2-hydroxypropyl]-β-CD (trong CD3-OD) PL-29 Phụ lục 1.1.57 Phổ 13C-NMR dãn rộng 2-O-[(R)-2-hydroxypropyl]-β-CD (trong CD3-OD) Phụ lục 1.2 Các phổ cuûa 2-O-(2-hydroxybutyl)-β-CD 75 70 65 60 2933.1360 30 25 20 1157.1501 1083.7947 1031.5294 15 10 4000 3500 580.6750 1464.0546 1417.8765 1363.6383 35 3405.4365 %T 40 864.2666 45 1241.9994 1647.0969 50 757.6572 707.3781 55 3000 2500 2000 1500 1000 cm-1 Phụ lục 1.2.1 Phổ IR 2-O-(2-hydroxybutyl)-β-CD 500 PL-30 Phụ lục 1.2.2 Phổ MS 2-O-(2-hydroxybutyl)-β-CD Phụ lục 1.2.3 Phổ 1H-NMR 2-O-(2-hydroxybutyl)-β-CD (trong C6D5N) PL-31 Phụ lục 1.2.4 Phổ 1H-NMR dãn rộng 2-O-(2-hydroxybutyl)-β-CD (trong C6D5N) Phụ lục 1.2.5 Phổ 13C-NMR 2-O-(2-hydroxybutyl)-β-CD (trong C6D5N) PL-32 Phụ lục 1.2.6 Phổ 13C-NMR dãn rộng 2-O-(2-hydroxybutyl)-β-CD (trong C6D5N) Phụ lục 1.2.7 Phổ COSY 2-O-(2-hydroxybutyl)-β-CD (trong C6D5N) PL-33 Phụ lục 1.2.8 Phổ COSY dãn rộng (3,4 - 5,6 ppm) 2-O-(2-hydroxybutyl)-βCD (trong C6D5N) Phụ lục 1.2.9 Phổ COSY dãn rộng (0,5 – 4,0 ppm) 2-O-(2-hydroxybutyl)-βCD (trong C6D5N) PL-34 Phụ lục 1.2.10 Phổ DEPT 2-O-(2-hydroxybutyl)-β-CD (trong C6D5N) Phụ lục 1.2.11 Phổ DEPT dãn rộng 2-O-(2-hydroxybutyl)-β-CD (trong C6D5N) PL-35 Phụ lục 1.2.12 Phổ HMBC 2-O-(2-hydroxybutyl)-β-CD (trong C6D5N) Phụ lục 1.2.13 Phổ HMBC dãn rộng (60 - 105 ppm) 2-O-(2-hydroxybutyl)-βCD (trong C6D5N) PL-36 Phụ lục 1.2.14 Phổ HMBC dãn rộng (5 - 80 ppm) 2-O-(2-hydroxybutyl)-βCD (trong C6D5N) Phụ lục 1.2.15 Phổ HSQC 2-O-(2-hydroxybutyl)-β-CD (trong C6D5N) PL-37 Phụ lục 1.2.16 Phổ HSQC dãn rộng 2-O-(2-hydroxybutyl)-β-CD (trong C6D5N) Phụ lục 1.2.17 Phổ 1H-NMR dãn rộng 2-O-(2-hydroxybutyl)-β-CD (trong CD3-OD) PL-38 Phụ lục 1.2.18 Phổ 13C-NMR dãn rộng 2-O-(2-hydroxybutyl)-β-CD (trong CD3-OD) PL-39 Phụ lục 2.1 Phiếu kiểm nghiệm 2-O-(2-hydroxypropyl)-β-CD PL-40 Phụ lục 2.2 Phiếu kiểm nghiệm 2-O-(2-hydroxybutyl)-β-CD ... LÊ THỊ THU CÚC NGHIÊN CỨU TỔNG HP MỘT SỐ TÁC NHÂN QUANG HOẠT TỪ BETA-CYCLODEXTRIN ĐỂ ỨNG DỤNG TRONG PHÂN TÍCH CÁC CHẤT QUANG HOẠT BẰNG PHƯƠNG PHÁP ĐIỆN DI MAO QUẢN LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯC HỌC TP Hồ... hoạt, đề tài ? ?Nghiên cứu tổng hợp số tác nhân quang hoạt từ betacyclodextrin để ứng dụng phân tích chất quang hoạt phương pháp điện di mao quản? ?? đượ c thự c vớ i nộ i dung nghiên cứu sau: Tổ ng... pháp CE, sử dụng tác nhân quang hoạt β-CD Mặt khác, việ c nghiên u tổng hợp cá c dẫ n chấ t β-CD ứng dụ ng cá c tác nhân phân tích thuố c chứa dược chất quang hoạt bằ ng điệ n di mao quản Việ t