Luận văn tổng hợp, xác định cấu trúc và đánh giá hoạt tính gây độc tế bào của một số phức platin(ii) chứa axit eugenoxyaxetic và dẫn xuất của quinolin

7 MỞ ĐẦU LÍ DO CHỌN ĐỀ TÀI Bệnh ung thư sức khỏe cộng đồng vấn đề ngày quan tâm hầu hết quốc gia giới Theo ước tính thống kê Tổ chức y tế giới (WHO) hàng năm tồn cầu có khoảng 9-10 triệu người mắc bệnh ung thư nửa chết bệnh Theo số liệu Hội thảo Quốc gia phòng chống ung thư năm 2016, số trường hợp mắc ung thư Việt Nam tăng nhanh từ 68.000 ca năm 2000 lên 126.000 năm 2010 dự kiến vượt qua 190.000 ca vào 2020 Mỗi năm giới có khoảng 115.000 người chết ung thư, tương ứng 315 người/ngày [1] Do vậy, việc nghiên cứu tìm kiếm giải pháp điều trị ung thư vấn đề cấp bách nhà khoa học Cho đến có ba hệ thuốc với hoạt chất phức chất platin(II) sử dụng rộng rãi giới việc điều trị nhiều bệnh ung thư khác người với tên thương phẩm Cisplatin, Cacboplatin Oxaliplatin Tuy nhiên, nhược điểm chúng độc tính cao nên việc nghiên cứu tìm phức chất platin, đặc biệt phức chất chứa phối tử có nguồn gốc thiên nhiên với hi vọng hoạt tính tăng độc tính giảm thu hút quan tâm nhiều nhà khoa học giới [2], [3] Ở Việt Nam, hương nhu trồng mọc hoang nhiều nơi nước, tinh dầu hương nhu chứa khoảng 70% eugenol [4] có hoạt tính sinh học Một số dẫn xuất eugenol metyleugenol, ankyl eugenoxyaxetat (ankyl metyl, etyl, n-propyl) biết đến với hoạt tính sinh học dẫn dụ ruồi vàng hại cam, kích thích sinh trưởng thực vật…[4] Gần đây, axit eugenoxyaxetic (Aceug) đưa vào cầu phối trí Pt(II) dạng phức chất mono axit eugenoxyaxetic K[PtCl3(Aceug)] hai nhân axit eugenoxyaxetic [Pt2Cl2(Aceug-1H)2] Các phức chất bước đầu nghiên cứu tương tác với dẫn xuất quinolin tạo số phức chất có hoạt tính sinh học tiềm [5], [6] Do đề tài này, chọn số dẫn xuất khác quinolin làm đối tượng nghiên cứu với hai nhân axit eugenoxyaxetic với tên đề tài cụ thể là: “ Tổng hợp, xác định cấu trúc đánh giá hoạt tính gây độc tế bào số phức platin(II) chứa axit eugenoxyaxetic quinolin” dẫn xuất NHIỆM VỤ CỦA ĐỀ TÀI - Tổng hợp axit eugenoxyaxetic từ tinh dầu hương nhu - Từ platin, axit eugenoxyaxetic hóa chất cần thiết tổng hợp phức chất mono axit eugenoxyaxetic K[PtCl3(Aceug)] (H1) hai nhân axit eugenoxyaxetic [Pt2Cl2(Aceug-1H)2] (H2) - Nghiên cứu tương tác H2 với quinolin số dẫn xuất như: 8-hidroxyquinolin, 2-metyl-8-hidroxyquinolin, 5,7-điclo-8hidroxyquinolin - Sử dụng phương pháp hóa lý vật lý để xác định thành phần cấu trúc phức chất thu - Thăm dị hoạt tính kháng tế bào ung thư số phức chất thu CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 1.1 TÌNH HÌNH TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU PHỨC CHẤT CỦA PLATIN(II) CHỨA OLEFIN 1.1.1 Các phương pháp tổng hợp muối Zeise Phức chất bền platin-olefin dược sĩ William Christopher Zeise người Đan Mạch tổng hợp thành công vào năm 1827 có cơng thức K[PtCl3(C2H4].H2O, gọi với tên ơng muối Zeise Nhưng chất liên kết cấu trúc hợp chất phức tạp bị quên lãng Phải đến năm 1954, nhờ phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể người ta hiểu rõ chất liên kết cấu trúc phức chất 1.1.1.1.Tổng hợp Zeise nhờ phản ứng hợp chất platin với ancol Muối Zeise dược sĩ Zeise tổng hợp cách đun sôi hỗn hợp KCl PtCl4 etanol: KCl + PtCl4 + 2C2H5OH → K[PtCl3(C2H4)].H2O + CH3CHO + 2HCl Axit Zeise tổng hợp cách đun sôi phần PtCl4 với 10 phần etanol (theo tỉ lệ khối lượng) [7]: PtCl4 + 2C2H5OH → H[PtCl3(C2H4)].H2O + CH3CHO + HCl đun sôi Na2[PtCl6] với etanol: Na2[PtCl6] + 2C2H5OH → H[PtCl3(C2H4)].H2O + CH3CHO + 2NaCl + HCl Axit Zeise Brucce A.Ashby cộng tổng hợp cách đun sôi phần H2[PtCl6] với 95 phần etanol (theo khối lượng) vòng [8]: H2[PtCl6] + 2C2H5OH → H[PtCl3(C2H4)].H2O + CH3CHO + 3HCl Bằng phương pháp khác, muối Zeise cịn tổng hợp cách đun sơi etanol với Na2[PtCl4] [9], [10]: Na2[PtCl4] + C2H5OH → Na[PtCl3(C2H4)].H2O + NaCl 10 Cho axit Zeise muối Na[PtCl3(C2H4)].H2O tác dụng với dung dịch KCl thu muối Zeise: H[PtCl3(C2H4)].H2O + KCl → K[PtCl3(C2H4)].H2O + HCl Na[PtCl3(C2H4)].H2O + KCl → K[PtCl3(C2H4)].H2O + NaCl 1.1.1.2 Tổng hợp Zeise nhờ phản ứng trực tiếp platin(II) với etilen Axit Zeise Karl Birnbuam tổng hợp cách cho PtCl2 phản ứng trực tiếp với etylen [11]: PtCl2 + C2H4 + HCl + H2O  P=6mmHg   H[PtCl3(C2H4)].H2O Còn sục etilen vào dung dịch K2[PtCl4] chứa HCl 0,01M, phản ứng diễn chậm, sử dụng xúc tác SnCl2 tốc độ phản ứng tăng 15 lần cho hiệu suất khoảng 70% [9], [12]:  SnCl3  K[PtCl3(C2H4)] + KCl K2[PtCl4] + C2H4  Phương pháp tổng hợp thực dung môi D2O áp suất cao [13] 1.1.2 Tổng hợp phức chất dạng M[PtCl3(olefin)] Có hai phương pháp để tổng hợp phức chất mono dạng M[PtCl3 (olefin)]: * Tổng hợp phức chất M[PtCl3(olefin)] phản ứng Pt(IV) với ancol Theo [14] cho PtCl4 phản ứng với ancol amylic, thu phức chất mono olefin chứa pent-1-en: PtCl4 + 2C5H11OH → H[PtCl3(C5H10)].H2O + C4H9CHO + HCl * Tổng hợp phức chất K[PtCl3(olefin)] phản ứng olefin Khi cho dư olefin vào dung dịch muối Zeise thu sản phẩm tương tự muối Zeise Phản ứng xảy nhanh điều kiện êm dịu: K[PtCl3(C2H4)] + olefin → K[PtCl3(olefin)] + C2H4↑ 11 Các tác giả [14], [15] tổng hợp phức chất chứa arylolefin thiên nhiên cách cho muối Zeise tác dụng với arylolefin safrol, metyleugenol với hiệu suất cao (khoảng 80 đến 90%) K[PtCl3(C2H4)] + arylolefin → K[PtCl3(arylolefin)] + C2H4 ↑ Các tác giả [16] tổng hợp phức chất K[PtCl3(Aceug)] cách cho muối Zeise tác dụng với axit eugenoxyaxetic(Aceug): K[PtCl3(C2H4)] + Aceug → K[PtCl3(Aceug)] + C2H4↑ Khi thay eten cầu phối trí Zeise olefin khác safrol (Saf) thu phức chất K[PtCl3(Saf)] cách: Hòa tan muối Zeise etanol, sau cho từ từ safrol hịa tan etanol (theo tỉ lệ mol Zeise : safrol : 1,5) nhiệt độ 40 450C [14], [17], [18]: K[PtCl3(C2H4)] + Saf → K[PtCl3(Saf)] + C2H4↑ Với metyleugenol (Meug) (Meug 4-allyl-1,2-dimetoxibenzen) thu K[PtCl3(Meug)] [17], [18], [19]: K[PtCl3(C2H4)] + Meug → K[PtCl3(Meug)] + C2H4↑ Tương tự, tác giả [20] điều chế K[PtCl3(Meteug)] (Meteug = metyl eugenoxiacetate) K[PtCl3(Eteug)] (Eteug = etyleugenoxiacetate) Để tổng hợp phức M[PtCl3(olefin)] từ phức hai nhân [PtCl2(olefin)]2 Jonhn R Joy, Milton Orchin [21] cho 1,3-bis-(dodec-1-en)-2,4-dicloro-µdiclorodiplatin hịa tan dung dịch axit clohidric, sau cho X-C 6H4C2H3 (X: H, 4-CH3, 3-CH3O, 4-CH3O, 4-NO2, 3-Cl) vào hỗn hợp thu sản phẩm dodec-1-en: [PtCl2(C12H24)]2 + 2HCl → 2H+ + 2[PtCl3(C12H24)][PtCl3(C12H24)]- + X-C6H4-C2H3 → [PtCl3(X-C6H4CH=CH2)]- + C12H24 12 1.1.3 Tổng hợp phức chất [PtX2(Am)(olefin)] a) Tổng hợp phức chất trans-[PtCl2(Am)(olefin)] * Từ muối Zeise K[PtCl3(olefin)] amin Phương trình tổng hợp phức chất trans-[PtCl2(Am)(olefin)] sau: K[PtCl3(olefin)] +Am → trans-[PtCl2(olefin)(Am)] + KCl Năm 1974, tác giả [22] tổng hợp phức chất dạng trans[PtCl2(olefin)(L)] với L quinolin pyriđin Gần nhóm nghiên cứu phức chất platin ĐHSP Hà Nội tổng hợp phức chất dạng trans-[PtCl2(Am)(olefin)] với olefin metyl eugenol, axit eugenoxyaxetic, etyl eugenoxyaxetat; amin quinolin, 2metylquinolin [20], [23], [24] * Từ phức hai nhân [PtCl2(olefin)] amin Partenheimer tổng hợp dãy phức chất trans-[PtCl2(olefin)(C5H5N)] theo phương trình phản ứng sau [25]: [PtCl2(olefin)2]2 +2C5H5N H C l3  C  trans-[PtCl2(olefin)(C5H5N)] * Từ phức chất trans-[PtCl2(olefin)(Am)] olefin khác Phương trình phản ứng tổng quát phản ứng sau: trans-[PtCl2(olefin A)(Am)] +olefinB trans-[PtCl2(olefinB)(Am)] +olefin A Stephen S.Hupp cộng tổng hợp dãy phức chất trans[PtCl2(RCH=CH2)(p-NH2C6H4Z)] dung môi axeton: trans-[PtCl2(C2H4)(p-NH2C6H4Z)]+olefin→trans-[PtCl2(olefin)(pNH2C6H4Z)]+ C2H4↑ b) Tổng hợp phức chất cis-[PtCl2(Am)(olefin)] Tác giả Nguyễn Thị Thanh Chi [14], [26] cho phức chất K[PtCl3(Am)] (Am = Piperidin, anilin, o-toluidin) phản ứng với safrol hỗn hợp dung môi etanol-nước thu phức chất dạng cisK[PtCl2(safrol)(Am)]: 13 K[PtCl3(Am)] + safrol → [PtCl2(Am)(safrol)] + KCl Bằng phương pháp đơn giản khác tác giả Gloria cộng [27] từ cis-[PtCl2(C2H4)(Am*)] (Am*=PhCH(NH2)CH3) cho tác dụng với olefin CH2=CHR* (R* = (R1)(R2)(RO)C(CH2)n với n = ; R = H Me ; R1 = Ph, But ; R2 = Me, Pri) theo phương trình phản ứng sau : Tác giả cho sản phẩm hỗn hợp hai đồng phân đối ảnh, mô tả hình 1.1 Hình 1.1 Đồng phân đối ảnh cis-[PtCl2(C2H3R*)(Am*)] Tác giả [28] điều chế nghiên cứu loạt phức chất cis theo sơ đồ sau : Am* R* mô tả [27] Trong cơng trình tác giả cịn thay olefin CH2=CHR* (Me)(R)C=CHPh (R = But, Et), (R)(R1)CHOCH=CH2 (R = Me, But ; R1 = Me, Ph)… 14 1.1.4 Tổng hợp phức chất hai nhân dạng [Pt2Cl2(olefin-1H)2] Phức chất [PtCl(Saf-1H)]2 tác giả [23] tổng hợp khoa Hóa học – trường ĐHSP Hà Nội cách cho K[PtCl3(Saf)] dung môi etanol – nước tỉ lệ : 10 thể tích : thể tích đồng thời sử dụng tác nhân AgNO3 Phản ứng xảy theo sơ đồ sau: Theo [24], [29] từ phức chất K[PtCl3(Meug)] với Meug metyleugenol tác nhân đimetylamin, AgNO3, NaHCO3, Na2CO3 tác giả tổng hợp phức chất hai nhân [Pt2Cl2(Meug-1H)2], Meug thể dung lượng phối trí Phản ứng xảy theo sơ đồ: Khi thay olefin safrol (Saf), tác giả [23] tổng hợp phức chất khép vòng hai nhân tương tự [24], [29] Tác giả tiến hành phản ứng K[PtCl3(Saf)] dung môi etanol-nước tỉ lệ : 10 thể tích dung mơi etanol-nước tỉ lệ : thể tích đồng thời sử dụng tác nhân AgNO3 thu sản phẩm có cơng thức [Pt2Cl2(Saf-1H)2] theo sơ đồ: 15 Các tác giả [20], [30] tổng hợp phức chất khép vòng hai nhân, Pt(II) khơng liên kết với nối đơi C=C olefin mà cịn liên kết với ngun tử C vòng benzen Ở xảy q trình tách ngun tử H vịng benzen, liên kết C-H thơm hoạt hóa Pt(II) Ví dụ với phức K[PtCl3(Ankeug)] (Ank = -CH3, -C2H5, -CH2CH2CH3): Các tác giả cho Pt(II) tạo điều kiện thuận lợi cho phản ứng đeproton hóa Cơ chế trình tạo phức chất hai nhân được mơ tả hình 1.2 16 Hình 1.2: Cơ chế tạo thành phức chất khép vòng hai nhân [Pt2Cl2(Eteug-1H)2] Gần đây, từ phức chất K[PtCl3(Eug)] (Eug: eugenol) tác giả [31], [32] tổng hợp phức chất khép vịng hai nhân có cơng thức [Pt2Cl2(Eug-1H)2] 1.1.5 Tổng hợp phức chất khép vòng platin (II) a) Tổng hợp phức chất khép vòng platin (II) chứa arylolefin amin Khi cho phức chất K[PtCl3(Saf)] tác dụng với piperiđin (Pip), tác giả [14] không thu phức chất [PtCl2(Saf)(Pip)] (trong platin phối trí với safrol qua liên kết C=C nhánh allyl), mà sản phẩm [PtCl(Saf1H)(Pip)] (trong safrol tách nguyên tử H phối trí với platin qua nối đơi C=C nhánh allyl nguyên tử C5) với hiệu suất thấp, khoảng 20% [13] Hình 1: Phổ -MS phức chất H3 Hình 2: Phổ +MS phức chất H3 Hình 3: Phổ -MS phức chất H4 Hình 4: Phổ +MS phức chất H4 Hình 5: Phổ -MS phức chất H5 Hình 6: Phổ +MS phức chất H5 Hình 7: Phổ -MS phức chất H6 Hình 8: Phổ +MS phức chất H6 100 98 2902.82 96 3002.63 94 92 2968.13 2931.78 600.61cm-1 920.84cm-1 1578.25cm-1 1003.78cm-1 1307.96cm-1 3326.26cm-1 635.24cm-1 503.59cm-1 668.85cm-1 871.04cm-1 1393.23 90 %T 1618.79cm-1 1380.84cm-1 1506.93cm-1 88 688.14cm-1 852.07cm-1 743.42cm-1 1482.71cm-1 86 1462.45cm-1 84 1080.40cm-1 784.88cm-1 1185.35cm-1 1445.63cm-1 82 817.53cm-1 1758.93cm-1 1148.98cm-1 80 79 4000 1047.52cm-1 1256.98cm-1 3500 3000 2500 2000 1750 1500 cm-1 1250 1000 750 500450 Hình 9: Phổ IR phức chất H3 100 98 96 477.20cm-1 801.74cm-1 1942.75cm-1 94 641.77cm-1 92 758.05cm-1 %T 1089.59cm-1 90 3431.60cm-1 1722.42cm-1 88 1578.04cm-1 1434.55cm-1 86 744.45cm-1 1040.49cm-1 1108.39cm-1 528.52cm-1 780.98cm-1 1230.92cm-1 1376.79cm-1 1152.85cm-1 84 1315.71cm-1 82 80 79 4000 1253.89cm-1 1497.97cm-1 1274.99cm-1 1196.87cm-1 1250 1000 822.97cm-1 1463.15cm-1 3500 3000 2500 2000 1750 cm-1 1500 Hình 10: Phổ IR phức chất H4 750 500 400 99 98 96 2828.64 3041.20 94 2891.58cm-1 2977.62 92 645.03 1627.15 %T 90 858.81 88 1759.81cm-1 3482.07cm-1 1565.78cm-1 1323.48cm-1 86 1039.40cm-1 1383.85cm-1 1494.25cm-1 84 1455.28cm-1 82 80 4000 1428.16cm-1 3500 3000 2500 2000 1750 cm-1 1500 748.23cm-1 1093.58cm-1 1277.24cm-1 1254.88cm-1 1250 830.46cm-1 1155.11cm-1 1189.87cm-1 1000 750 500 450 Hình 11: Phổ IR phức chất H5 100 98 672.54cm-1 96 1948.31cm-1 2842.17 94 491.76cm-1 92 1722.84cm-1 3445.14cm-1 661.74cm-1 1562.85cm-1 %T 807.21cm-1 971.08cm-1 1112.86cm-1 755.83cm-1 90 889.85cm-1 1152.66cm-1 88 1435.85 86 847.94cm-1 1237.66cm-1 1198.98cm-1 1491.16cm-1 84 82 80 79 4000 1044.85cm-1 1450.54cm-1 1369.53cm-1 3500 3000 2500 2000 1750 cm-1 1500 1250 1000 Hình 12: Phổ IR phức chất H6 750 500 450 Hình 13: Phổ 1H NMR phức chất H3 Hình 14: Phổ 1H NMR dãn phức chất H3 Hình 15: Phổ 1H NMR phức chất H4 Hình 16: Phổ 1H NMR dãn phức chất H4 Hình 17: Phổ 1H NMR phức chất H5 Hình 18: Phổ 1H NMR dãn phức chất H5 Hình 19: Phổ 1H NMR phức chất H6 Hình 20: Phổ 1H NMR dãn phức chất H6 Hình 21: Phổ NOESY phức chất H5 ...8 là: “ Tổng hợp, xác định cấu trúc đánh giá hoạt tính gây độc tế bào số phức platin(II) chứa axit eugenoxyaxetic quinolin” dẫn xuất NHIỆM VỤ CỦA ĐỀ TÀI - Tổng hợp axit eugenoxyaxetic. .. khả quan Một số kết hoạt tính kháng tế bào ung thư người số phức chất Pt(II) có chứa amin arylolefin thống kê bảng 1.1 [6], [38] Bảng 1.1: Kết thử hoạt tính kháng tế bào ung thư người số phức chất... tính kháng tế bào ung thư số phức chất thu 9 CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 1.1 TÌNH HÌNH TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU PHỨC CHẤT CỦA PLATIN(II) CHỨA OLEFIN 1.1.1 Các phương pháp tổng hợp muối Zeise Phức chất