Chương 1 PAGE 24 ĐẶT VẤN ĐỀ Hiện nay, tại Việt Nam ngành y đã đạt được nhiều thành tựu đáng kể trong công tác chẩn đoán và điều trị bệnh, tuy nhiên quan trọng hơn cần phòng bệnh để những bệnh nặng, kh[.]
1 ĐẶT VẤN ĐỀ Hiện nay, Việt Nam ngành y đạt nhiều thành tựu đáng kể cơng tác chẩn đốn điều trị bệnh, nhiên quan trọng cần phòng bệnh để bệnh nặng, khó chữa khơng xảy ra, đặc biệt nhóm bệnh liên quan tới di truyền Chúng để lại hậu nặng nề cho hệ sau thách thức không nhỏ ngành y tế Thalassemia bệnh liên quan tới di truyền, hội chứng bệnh hemoglobin (Hb) thiếu hụt tổng hợp hay nhiều mạch polypeptid globin hemoglobin Trong β_Thalassemia bệnh hay gặp Đây bệnh huyết sắc tố phổ biến phân bố rộng khắp giới [57] Ở Việt Nam, theo Nguyễn Công Khanh, bệnh βThalassemia nguyên nhân hàng đầu gây thiếu máu, tan máu nặng trẻ em [9] Tỷ lệ người mang gen bệnh phân bố khắp tỉnh thành nướcvà khác tuỳ theo địa phương, nhóm dân tộc Đặc biệt tỷ lệ mang gen bệnh cao dân tộc người như: Mường (25%), Thái (16,6%), Nùng, Sán Dìu (14,3%), Pako (8,33%)…[15] Khi mắc β-Thalassemia thể nặng gây hậu nghiêm trọng phát triển thể, tuổi thọ tan máu biến chứng [44] Đặc biệt việc điều trị khó khăn tốn kém, hiệu quả, thường tử vong sớm năm đầu sống Do việc phịng bệnh đặt giải pháp nhằm ngăn chặn lan tràn bệnh di truyền Tập quán quần hôn nguyên nhân lan truyền nguồn gen bệnh làm tăng tỷ lệ mắc bệnh gây ảnh hưởng đến nịi giống tộc người Do việc phát sớm người mang gen bệnh để tư vấn di truyền trước hôn nhân giải pháp quan trọng việc phịng bệnh, từ làm giảm tỷ lệ mắc bệnh Thalassemia Theo báo cáo thống kê thường niên, khoa Nhi Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên, tỷ lệ trẻ mắc bệnh Thalassemia vào điều trị có xu hướng gia tăng chủ yếu phân bố nhiều huyện miền núi tỉnh Thái Nguyên Phú Lương, Định Hóa, Đại Từ …Nhằm góp phần làm giảm nguy lan truyền gen bệnh Thalassemia cộng đồng dân tộc thiểu số nói chung đồng bào dân tộc Dao, Tày nói riêng chúng tơi tiến hành đề tài với mục tiêu: Mô tả thực trạng bệnh Thalassemia cộng đồng dân tộc Dao, Tày huyện Định Hóa, tỉnh Thái Nguyên Phân tích số yếu tố liên quan đến bệnh Thalassemia Chương TỔNG QUAN BỆNH β- THALASSEMIA 1.1 Một số hiểu biết hemoglobin bệnh β- Thalassemia 1.1.1 Cấu trúc hemoglobin Gồm nhân HEM chuổi globin 1.1.1.1 Thành phần HEM Được cấu tạo từ nhân protoporphyrin nguyên tử sắt hóa trị II - Nhân protoporphyrin: vịng pyrol - Nguyên tử sắt mang hóa trị II nằm trung tâm - Ở người rối loạn bệnh lý phần HEM xảy hẳn so với rối loạn bệnh lý phần globin 1.1.1.2 Thành phần globin - Phần globin có chất protein Phần đặc trưng cho loài - Cấu tạo globin: chuỗi polypeptid giống đôi - Mỗi chuỗi gắn với HEM - Phân loại chuỗi: α,β,γ,δ,ε,θ - Có chuyển đổi loại chuỗi polypeptid trình phát triển thể: thời kỳ bào thai thời kỳ trưởng thành - Các chuỗi polypeptid cấu trúc từ acid amin theo trình tự chặt chẽ, có cấu trúc khơng gian giúp Hb vận chuyển O2 CO2 - Hậu gây tan máu thiếu máu có bất thường cấu trúc chuỗi polypeptid - Lập bảng thành phần globin Hb bình thường theo giai đoạn bào thai, sau sinh trưởng thành 1.1.2 Sự thay đổi thành phần Hb theo thời kỳ phát triển - Thời kỳ đầu bào thai: ε,α,γ - Sau tháng thứ 2: HbF (α,γ) - Sau sinh: HbA1(α,β), HbA2 (α,δ) - Lập sơ đồ minh họa biến đổi thành phần chuỗi polypeptid theo giai đoạn bào thai, sau sinh trưởng thành 1.1.3 Sự điều hòa tổng hợp chuỗi polypeptit globin - Sự điều hòa tổng hợp chuỗi polypeptit phần globin thực gene điều hòa - Các gen cấu trúc điều khiển tổng hợp chuỗi α khơng α nằm NST khác nhau: • Vị trí gene α NST 11 • Vị trí gene “khơng α” NST 16 Tính chất hoạt động gene α: từ cuối - tháng đầu thời kỳ bào thai hoạt động suốt đời Tính chất hoạt động thay đổi theo thời - kỳ gen “không α” 1.1.4 Phân loại bệnh Hb - Nhóm Hb bất thường: xảy thay đổi cấu trúc chuỗi polypeptid – thay acid amin bình thường acid amin khác - Nhóm Thalassemia: có thay đổi số lượng chuỗi α,β: αThalassemia β- Thalassemia 1.1.5 Cơ chế bệnh sinh hội chứng Thalassemia Thiếu hụt loại chuỗi poplypeptid dẫn đến thừa tương đối chuỗi - Hậu quả: Giảm tổng hợp Hb thiếu phần globin Mất cân chuỗi α “không α” - Rối loạn gây do: Giảm tổng hợp Hb: Hồng cầu nhược sắc tăng sinh hồng cầu non - Rối loạn cân chuỗi α “không α”: Dư thừa chuỗi α gây tủa màng hồng cầu nguyên sinh chất, dẫn đến hậu xảy với HC: Đối với HC trưởng thành máu ngoại vi Đối với HC non tủy xương Từ giải thích triệu chứng: lách to, biến dạng xương, nhiễm sắt - Sơ đồ chế bệnh sinh 1.1.6 Bệnh β- Thalassemia 1.1.6.1 Cở sở di truyền bệnh β- Thalassemia - Đột biến đoạn AND làm giảm chứa tổng hợp chuỗi β globulin gen β globulin - Đặc điểm đột biến: đột biến điểm 1.1.6.2 Lâm sàng Bệnh β- Thalassemia biểu lâm sàng chia thành thể chính: - Thể nặng: Kiểu gen Biểu lâm sàng - Thể nhẹ: Kiểu gen Biểu lâm sàng Thể trung gian: - Kiểu gen Biểu lâm sàng 1.1.6.3 Nghiên cứu huyết học bệnh β- Thalassemia có vai trị đinh chẩn đốn Nghiên cứu hồng cầu: - Lượng Hb thể đồng hợp tử, dị hợp tử, thể phối hợp Hình thái hồng cầu thể - Nghiên cứu thành phần Hb: Điện di Hb thể đồng dị hợp tử: phân tích thành phần HbA1, HbA2, HbF 1.1.6.4 Chẩn đoán bệnh β- Thalassemia Tiêu chuẩn chẩn đoán của D.J WeAtherall, Franklin, SuthAt FuchAroen And WinichAgoon: - β- Thalassemia thể nặng: β- Thalassemia đồng hợp tử β- Thalassemia thể phối hợp - β- Thalassemia thể nhẹ: β- Thalassemia thể dị hợp tử 1.1.6.5 Điều trị bệnh β- Thalassemia Chỉ định điều trị thể : nhẹ, nặng, trung gian - Điều trị nhiễm độc sắt: đường tiêm, đường uống, truyền tĩnh mạch - Ghép tủy từ người cho phù hợp HLA Liệu pháp gen - 1.2 Một số nghiên cứu bệnh β- Thalassemia giới Năm 1925- 1927: Cooley Lee mô tả - trường hợp trẻ bị β-Thalassemia Sau nàyđược gọi tên thiếu máu Cooley 1940: Wintrobe CS cho bệnh Cooley - thể đồng hợp tử, nặng - 1950: Hamilton dùng phương pháp đánh dấu hồng cầu Cr51 phát đời sống hồng cầu bệnh nhân Thalassemia giảm - Ngày nay: nguyên nhân tan máu, đời sống hồng cầu bị rút ngắn thiếu hụt tổng hợp mạch β thừa mạch α - Aksoy CS thấy hồng cầu nhỏ, nhược sắc - Astaldi CS: β-Thalassemia có tượng tăng sinh hồng cầu không hiệu - 1948:Vieccho Singer cho thấy β-Thalassemia nặng,đồng hợp tử có HbF tăng cao ( 10- 90% ), HbA bình thường tăng nhẹ ( 2,5% ) - 1964 phát thêm có HbA1 40- 70 % - Nghiên cứu thể chất trẻ mang gen bệnh δ-Thalassemia: luôn chậm phát triển, đặc biệt xương, trí tuệ, sinh dục - Sự phân bố tần suất bệnh: bệnh liên quan đến nguồn gốc dân tộc, di dân giới tập quán kết hôn - WHO: 70 triệu người mang gen bệnh - Minh họa biểu đồ phân bố bệnh β-Thalassemia lập bảng số người bị bệnh khu vực giới 1.3 Một số nghiên cứu nước β-Thalassemia - Năm 1963Bạch Quốc Tuyền cộng phát thấy trường hợp Hb khơng bình thường - Từ năm 1963 đến 1982, Bạch Quốc Tuyên CS nghiên cứu 415 bệnh nhân bị bệnh Hemoglobin bệnh viện Bạch MAi cho thấy bệnh Hemoglobin phổ biến Việt NAm, phân bố khắp địa phương nước Hai bệnh phổ biến βThalassemia và Hemoglobin E Trong β-Thalassemia chiếm tới 91,8% trường hợp bệnh Hemoglobin [28] - Khi nghiên cứu nguyên nhân thiếu máu trẻ em Việt Nam ,Nguyễn Công Khanh cộng thấy bệnh β-Thalassemia chiếm 49% trường hợp thiếu máu tan máu nặng đứng đầu - nguyên nhân gây thiếu máu tan máu trẻ em Vũ Thị Bích Vân nghiên cứu thực trạng mang gen dân tộc Nùng Mông xã Tân Long-Đồng Hưng-Thái Nguyên thấy tỉ lệ mang gen dân tộc cao (10,74%).Tác giả bước đầu - nhận định bệnh phổ biến dân tộc người Bùi Ngọc Lan(1995) nghiên cứu thể chất trẻ em bị bệnh βThalassemia thể nặng có 86.97% bệnh nhân HbE/β-Thal chậm phát triển chiều cao, 90.57% chậm phát triển cân nặng,các số vòng ngực,vòng cánh tay,bề dày lớp mỡ da - chậm phát triển đến 15 tuổi chưa có biểu dậy Dương Bá Trực cộng cho thấy loại biến dị gen β globin gây bệnh Thal loại biến dị nặng gây β 0- Thalasemia chủ yếu nước ta - Lê Thị Hảo ứng dụng kĩ thuật di truyền phân tử để phát - đột biến gen gây bệnh β-Thalassemia Lập bảng số liệu tần số β-Thalassemia địa phương nước 1.4 Một vài đặc điểm địa điểm nghiên cứu Địa điểm nghiên cứu: Tiến hành huyện Định Hóa tỉnh Thái Nguyên Đặc trưng địa bàn: huyện miền núi cịn nhiều khó khăn, đồng thời lại khu cách mạng Tình hình dân số: Huyện có dân số khoảng 87300 người, phân bố thưa nhiều dân tộc khác sinh, có hai dân tộc thiểu số Tày Dao có tập quán quần hôn lâu đời, đặc biệt dân tộc Dao 1.5 Một số vấn đề sàng lọc bệnh thalassemia - Thalassemia bất thường bẩm sinh biến đổi vật chất di truyền, mà cụ thể đột biến gen tổng hợp chuỗi α, β Các đột biến di truyền từ hệ qua hệ khác, người có mang gen bệnh kết có nguy sinh mang bệnh cao Để phòng tránh việc phát sinh thêm trẻ mang bệnh, Việt Nam triển khai thí điểm biện pháp sàng lọc, nhằm tìm trường hợp nghi ngờ có mang gen bệnh để tiến tới chẩn đốn xác hơn, qua đưa tư vấn hợp lý đối tượng Các biện pháp sàng lọc hay áp dụng gồm có: -Làm xét nghiệm tế bào máu ngoại vi để tìm bất thường: MCV giảm, MCH giảm, MCHC giảm -Làm xét nghiệm sức bền thẩm thấu hồng cầu Đối tượng có bất thường kể tư vấn để làm xét nghiệm có độ xác cao điện di huyết sắc tố, sắc kí lỏng cao áp, xét nghiệm gen, đưa đến chẩn đoán xác định có bệnh thalassemia hay người lành mang gen bệnh Các biện pháp sàng lọc tiến hành thí điểm số địa phương, ví dụ người dân tộc Mường tỉnh Hịa Bình Việc đánh giá hiệu biện pháp đối tượng người dân tộc Dao, Tày 10 góp phần khẳng định thêm tính ưu việt tầm quan trọng chúng cơng tác phịng bệnh Thalassemia 17 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Thông tin chung: Bảng 3.1.1 Phân bố đối tượng nghiên cứu theo dân tộc giới tính: Giới Dân tộc Dao Tày Kinh Tổng Nam n Nữ % N Tổng % p Bảng 3.1.2 Phân bố đối tượng nghiên cứu theo dân tộc nhóm tuổi: Nhóm tuổi Dân tộc Dao Tày Kinh Tổng 15t-20t n % 20t-30t n % 30t-35t n % Tổng p 3.2 Tỉ lệ mang gen bệnh: Bảng 3.2.1.Tần số mang gen bệnh theo dân tộc Mang gen Khơng Có Dân tộc Tổng n % N % Dao Tày Kinh Tổng Bảng 3.2.2 Phân bố tần số mang gen bệnh theo giới: Mang gen Giới Nam Nữ Khơng n p Có % N % Tổng p 18 Tổng Bảng 3.2.3.Phân bố tần số mang gen bệnh theo độ tuổi Không Mang gen Độ tuổi 15t-20t 20t-30t 30t-35t Tổng n Có % n Tổng % p Bảng 3.2.4 Tỉ lệ mang gen bệnh chung Mang gen Có Khơng N % Bảng 3.2.5.Phân bố theo mức độ bệnh dân tộc Dân tộc Dao Tày Kinh n % n % Thể bệnh α thalas β nặng β trung bình β nhẹ β/HbE Tổng 3.3 Các yếu tố liên quan đến bệnh Thal: n Tổng p % Bảng 3.3.1 Phân bố tần số mang gen bệnh tình trạng liên quan huyết thống người gia đình QHHT Mang gen Có Khơng Tổng Khơng có Cha mẹ có LQHT Ông bà có LQHT n n n % % % Tổng 19 Bảng 3.3.2 Phân bố tần số mang gen bệnh tình trạng thai nghén mẹ vợ đối tượng nghiên cứu nam Mang gen Sảy thai Có Khơng Tổng Có n Khơng n % % Tổng p Bảng 3.3.3 Phân bố tần số mang gen bệnh tuổi có kinh nguyệt TB tuổi Mang gen Có Không Dao Tày Kinh TB tuổi chung p Bảng 3.3.4 Tình trạng mang gen bệnh trung bình chiều cao theo nhóm tuổi Nhóm Mang gen Trung bình chiều cao(m) 15t-20t 20t-30t 30t-35t p Có Khơng Bảng 3.3.5: Tình trạng mang gen bệnh trung bình cân nặng theo nhóm tuổi Nhóm Mang gen Trung bình cân nặng(kg) 15t-20t 20t-30t 30t-35t p Có Khơng Bảng 3.3.6 Tình trạng mang gen triệu chứng thiếu máu(da xanh /niêm mac nhợt) 20 LS thiếu máu Mang gen Có n Khơng % n Tổng P % Có Khơng Tổng Bảng 3.3.7 Tình trạng mang gen dấu hiệu tan máu( vàng da, vàng mắt, lách to) LS tanmáu Mang gen Có n Có Không Tổng Không % n % Tổng p ... đến bệnh Thalassemia 3 Chương TỔNG QUAN BỆNH β- THALASSEMIA 1. 1 Một số hiểu biết hemoglobin bệnh β- Thalassemia 1. 1 .1 Cấu trúc hemoglobin Gồm nhân HEM chuổi globin 1. 1 .1. 1 Thành phần HEM Được... sinh 1. 1.6 Bệnh β- Thalassemia 1. 1.6 .1 Cở sở di truyền bệnh β- Thalassemia - Đột biến đoạn AND làm giảm chứa tổng hợp chuỗi β globulin gen β globulin - Đặc điểm đột biến: đột biến điểm 1. 1.6.2... tượng nghiên cứu Người dân tộc Tày, Dao Kinh (độ tuổi 15 -35) 2.2 Thời gian địa điểm nghiên cứu Từ tháng năm 2 011 đến 31 tháng 12 năm 2 011 Tại huyện Định Hóa tỉnh Thái Nguyên 2.3 Phương pháp nghiên