ĐẶT VẤN ĐỀ ĐẶT VẤN ĐỀ Gan là một cơ quan lớn nhất cơ thể đảm nhận nhiều chức năng quan trọng và phức tạp Gan đứng ở vị trí cửa ngõ, nối liền ống tiêu hóa với toàn bộ cơ thể Vì vậy gan cũng dễ bị tổn t[.]
1 ĐẶT VẤN ĐỀ Gan quan lớn thể đảm nhận nhiều chức quan trọng phức tạp Gan đứng vị trí cửa ngõ, nối liền ống tiêu hóa với tồn thể Vì gan dễ bị tổn thương yếu tố gây bệnh xâm nhập vào gan theo nhiều đường khác [7] Một số tổn thương xơ gan Đây nguyên nhân hàng đầu gây tử vong nước Phương Tây Hàng năm tỷ lệ tử vong xơ gan Anh 6.000, Mỹ 27.000 Ở Việt Nam chưa có số thống kê cụ thể qua khám nghiệm tử thi trước Bệnh viện Bạch Mai, số bệnh viện lớn Hà Nội thực tế điều trị cho thấy xơ gan bệnh có tỷ lệ mắc tỷ lệ tử vong cao Xơ gan bệnh nặng, mạn tính gây nhiều biến chứng nguy hiểm Việc chẩn đốn sớm xơ gan gặp nhiều khó khăn triệu chứng lâm sàng nghèo nàn Vì bệnh thường phát giai đoạn muộn nên việc điều trị gặp nhiều khó khăn Điều góp phần làm cho tỷ lệ tử vong xơ gan cao Để chẩn đoán xác định giai đoạn sớm phải dựa vào xét nghiệm cận lâm sàng: xét nghiệm chức gan, soi ổ bụng, sinh thiết gan [3],[9] Nhiều tài liệu cho thấy đặc điểm nhiều số xét nghiệm lâm sàng Tuy nhiên tài liệu chưa có thống thực đầy đủ Trên phương diện huyết học, muốn hiểu rõ đầy đủ đặc điểm số số xét nghiệm tế bào máu ngoại vi, đụng mỏu Vì vậy, chúng tơi tiến hành nghiên cứu nhằm mục đích: Nghiên cứu đặc điểm số số xét nghiệm tế bào máu ngoại vi đụng mỏu bệnh nhân xơ gan Tìm hiểu mối liên quan số xét nghiệm huyết học với số chức gan CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Bệnh xơ gan Định nghĩa Xơ gan hậu nhiều tổn thương mạn tính dẫn tới huỷ hoại tế bào gan, tăng sinh tổ chức xơ, tăng sinh tái tạo từ tế bào gan lành làm đảo lộn hoàn toàn cấu trúc gan: cỏc bố tế bào gan khơng cịn mối liên hệ bình thường với mạng lưới mạch máu đường mật nên gan không bảo đảm chức bình thường [8],[28] Triệu trứng bệnh xơ gan Do khả bù trừ tái sinh tế bào gan mạnh nên giai đoạn đầu triệu chứng thường âm thầm, kín đáo, nghèo nàn sau rõ nét ngày nhiều ảnh hưởng lên nhiều quan qua hội chứng suy tế bào gan tăng ALTMC [3] * Triệu chứng lâm sàng: lâm sàng xơ gan chia thành giai đoạn: Xơ gan cũn bự: Chỉ có số triệu chứng gợi ý: + Người mệt mỏi, chán ăn, khó tiêu + RLTH, bụng trướng hơi, phõn lỳc lỏng, lỳc tỏo lỏng chủ yếu + Đau nhẹ vùng hạ sườn phải + Sao mạch da mặt cổ, ngực + Bàn tay son + Có thể có gan to, mật độ chắc, mặt nhẵn + Có thể có lách to + Chảy máu cam, chảy máu chân Ở giai đoạn chẩn đoán xác định phải dựa vào xét nghiệm cận lâm sàng: xét nghiệm chức gan bị rối loạn, soi ổ bụng, sinh thiết gan để xét nghiệm mô bệnh học Xơ gan bù: với hai hội chứng suy tế bào gan tăng ALTMC Hội chứng suy tế bào gan: +Sức khỏe toàn thân giảm sút, khả làm việc giảm +RLTH: đầy bụng, trướng hơi, ăn uống +Có thể vàng da (trong đợt tiến triển), sạm da lắng đọng sắc tố melanin +Có thể có xuất huyết da, chảy máu cam, chảy máu chân răng, nặng +có thể chảy máu tiêu hóa +Có thể sốt nhẹ nhiễm khuẩn, hoại tử tế bào gan, xơ gan ung thư hóa +Sao mạch lòng bàn tay son +Phù hai chi dưới, phù mềm ấn lõm Đơi phù tồn thân +Gan thường teo nhỏ, có trường hợp gan to, mật độ chắc, bờ sắc Hội chứng tăng ALTMC: +Cổ trướng: từ đến nhiều, giảm tổng hợp protein +Lách to: thường lách to độ 2, to vượt rốn +Tuần hoàn bàng hệ kiểu cửa chủ có cản trở máu tĩnh mạch chủ +Xuất huyết tiêu hóa cao: thường biến chứng tăng ALTMC gây vỡ giãn TMTQ, phình vị *Triệu trứng cận lâm sàng: Xét nghiệm máu ngoại vi: thường có thiếu máu có xuất huyết tiêu hóa, thiếu máu nhược sắc, số lượng tiểu cầu thường giảm Các xét nghiệm chức gan bị suy giảm rõ rệt: + Điện di protein: albumin huyết tương giảm < 40%, γ globulin tăng, tỷ lệ A/G (Albumin/ Globunin) nhỏ Trong xơ gan albumin giảm nhiều hay tùy thuộc vào mức độ tổn thương tế bào gan Nhưng xét nghiệm không đặc hiệu bệnh gan mạn tính vỡ nú giảm suy dinh dưỡng, albumin qua đường tiêu hóa + Tỷ lệ prothrombin hạ thấp + Cholesterol este giảm + Amoniac máu máu động mạch tăng + Các globulin miễn dịch IgG, IgM tăng cao + Bilirubin máu tăng cao trực tiếp gián tiếp chủ yếu tăng bilirubin trực tiếp, phosphatase kiềm huyết tăng + Men AST, ALT tăng có hủy hoại tế bào gan + GLDH (glutamate lactate dehydrogenase) tăng + Rối loạn điện giải đồ + Soi dày cú gión tĩnh mạch thực quản, tĩnh mạch phình vị + Siêu âm kích thước tĩnh mạch cửa giãn >13mm, lách to, tĩnh mạch lỏch gión >10mm Siêu âm thăm hình ảnh sử dụng rộng rãi Ngồi soi ổ bụng sinh thiết gan xét nghiệm đặc hiệu để chẩn đoán xơ gan đặc biệt giai đoạn xơ gan cũn bự Xơ gan bệnh tổn thương nhu mơ gan mạn tính khơng hồi phục, có đợt tiến triển làm bệnh nặng dần lên thể qua hội chứng suy tế bào gan tăng ALTMC, thời gian sống trung bình có năm.Tuy nhiên điều trị thích hợp kéo dài nhiều năm.Vấn đề điều trị xơ gan cịn nhiều khó khăn thường phát giai đoạn muộn Hiện nhờ tiến y học, việc điều trị đạt nhiều thành tựu Điều trị tập trung vào điều trị nội khoa để làm chậm suy giảm chức gan, trỏnh cỏc biến chứng, kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân [28],[3] 1.2 Sinh máu 1.2.1 Cơ quan tạo máu Trong tháng thời kì có thai gan quan sinh hồng cầu, sau đời gan khơng cịn đảm nhận vai trị sinh hồng cầu nữa, tủy xương lúc đóng vai trị chủ yếu sản xuất tế bào máu Tuy nhiên gan giữ vai trò quan trọng trình tạo mỏu, nú cung cấp nguyên vật liệu nhiên liệu cho quan sinh máu [26] Lách hạch góp phần tạo hồng cầu thời kỳ thai nhi chức sản xuất tế bào lympho B T nơi tiêu hủy tế bào máu [25] 1.2.2 Quá trình tạo máu Quá trình tạo mỏu chớnh q trình phân chia biệt hóa tế bào nguồn sinh máu Mọi tế bào máu bắt nguồn từ tế bào thủy tổ tủy xương, có tên gọi tế bào gốc Tủy tạo máu nơi có đủ yếu tố thuận lợi, để tế bào gốc tạo máu tăng sinh, biệt hóa trưởng thành Người ta phân thành khu vực : khu vực tế bào gốc; khu vực tăng sinh biệt hóa (Sơ đồ 1) CFU-S CFU GEMM CFU Meg CFU L CFU GM CFU Ba CFU E0 BFU E CFU CFU G M B sớm CFU E Tiểu cầu BC BC BC trung tính BC Mono Hồng cầu kiềm toan Tiền B Tiền T Tế bào NKTế bào B Tế bào T Sơ đồ 1: Sơ đồ tạo huyết (Sinh lý bệnh-NXB Y học, tr239) Khu vực tế bào gốc: Cao loại tế bào gốc nguyên thuỷ có khả sinh tế bào gốc dòng huyết bào khác gọi tên khác là: tế bào gốc vạn (Multipotential stem cell ) Nó trực tiếp sinh loại tế bào gốc cấp gọi đơn vị tạo dòng CFU Đây loại tế bào gốc mà loại khai sinh trực tiếp số ( hai ba) dịng huyết bào cụ thể cịn có tên gọi tế bào gốc đa (Pluripotential stem cell) CFU đa gồm loại, loại tiền bối số dòng huyết bào đơn năng: CFU-GEMN (là gốc để sinh gốc cỏc dũng bạch cầu hạt(G), hồng cầu (E), tiểu cầu (Meg), mono bào (M); CFU-L (là gốc cỏc dũng lympho bào B, T NK) Tế bào gốc đơn (Unipotential stem cell) tế bào gốc dòng huyết bào riêng lẻ: CFU-E, CFU-G,…hoặc nói chúng stem cell ủy nhiệm (Comitted stem cell ), chúng khơng có khả tự chép thân sinh tế bào (đều biệt hóa so với mẹ) bước cuối mức độ biệt húa “chớn” đủ để tế bào cháu chắt thực thi nhiệm vụ đưa vào máu ngoại vi không khả phân bào Trong tủy xuơng tồn nhiều loại nhiều cấp bậc tế bào gốc, tạo thành hệ thống thứ bậc (Hierachy) cao thấp khác Tế bào gốc phải có khả năng: tự tái (tự chép) tạo tế bào giống hệt mẹ, nghĩa có khả phân bào mạnh, trì đặc tính tự sinh sản; biệt hóa để máu ngoại vi thực chức phân cơng Khi tế bào gốc phân bào số tế bào tự sao, số biệt húa Đõy gọi phân bào không đối xứng (Asymetric) Tỷ lệ tự biệt hóa phải điều hồ thường xun, q trình chép mạnh số lượng tế bào biệt hóa tụt xuống tới mức đe dọa sống thể Nếu có nhiều stem cell vào đường biệt húa thỡ tủy xương cạn kiệt tế bào gốc [25] Khu vực tế bào tăng sinh biệt hóa: tế bào gốc vạn có khả tăng sinh biệt hóa thành tế bào gốc đầu dòng định hướng, dạng trung gian dòng hồng cầu, bạch cầu, mẫu tiểu cầu cuối trở thành tế bào máu trưởng thành thực chức +Hồng cầu: từ CFU-E, tác động Erythropoietin (EPO), tế bào đầu dòng hồng cầu tạo ra, gọi nguyên tiền hồng cầu (Proerythroblast) Một nguyên tiền hồng cầu sinh hai nguyên hồng cầu ưa base I (Erythroblast basophil) thành bốn nguyên hồng cầu ưa base II Một nguyên hồng cầu ưa base sinh hai nguyên hồng cầu đa sắc (Erythroblast polycromatophil) Đây giai đoạn cuối tế bào khả nhân đơi q trình biệt hoỏ dũng hồng cầu Nguyên hồng cầu ưa acid (Erythroblast acidophil) tạo nguyên hồng cầu đa sắc nhân đôi Giai đoạn này, tổng hợp huyết cầu tố gần xong, tế bào khơng cịn phân bào Hồng cầu lưới giai đoạn cuối trưởng thành dịng hồng cầu Kích thước tế bào to hồng cầu trưởng thành (đường kính 7-11µm) Nhõn biến Hồng cầu lưới lại tủy xương khoảng 24 phóng thích máu ngoại vi Tại đây, chúng tồn thêm 24-48 trạng thái "lưới" nhân hoàn toàn để trở thành hồng cầu trưởng thành Hồng cầu lưới máu ngoại vi coi diện khả sinhh hồng cầu tủy xương Khi hồng cầu lưới tăng nghĩa tủy xương sinh hồng cầu mạnh mẽ Ở máu ngoại vi, số lượng hồng cầu trưởng thành người khoẻ mạnh bình thường nói chung khoảng 4,0-6,0 T/l, tương ứng với lượng huyết cầu tố 120 - 180 g/l [25] +Bạch cầu: dịng bạch cầu hạt trung tính sinh từ tiền thân CFU-G Tế bào đầu dịng nhận dạng hình thái học nguyên tủy bào (Myeloblast).Từ nguyên tủy bào cho hai tiền tủy bào (Promyelocyte) Đến tủy bào, tính chất biệt hố tế bào thể rõ nét Nhân nhỏ lại, hình bán nguyệt, lưới màu nhõn thụ hơn, khơng cịn hạt nhân Bào tương ưa acid có màu vàng nâu (trung tính) Bắt đầu xuất hạt thứ cấp gọi hạt đặc hiệu chứa collagenase, lactoferrin, phosphatase kiềm, protein gắn B12, plasminogen chất hoạt hố bổ thể Các hạt trung tính tăng dần đến bạch cầu đoạn Hậu tủy bào tế bào không khả phân bào Từ đây, tế bào cịn khả hồn chỉnh trưởng thành mà thơi Bạch cầu đoạn trung tính tế bào trưởng thành thực chức Trước người ta gọi bạch cầu đa nhân trung tính (nhiều nhân) Thực chúng có nhân mà thơi, bao gồm nhiều đoạn nối với dây nối mảnh eo nhỏ Thời gian biệt hóa trưởng thành từ tế bào gốc tiền thân (CFU-G) đến bạch cầu đoạn trung tính khoảng 1-2 tuần Bạch cầu đoạn trung tính lưu hành máu ngoại vi khoảng ngày Sau chỳng xuyờn mạch vào mô sống thêm khoảng 1-2 ngày Ở máu ngoại vi, số lượng bạch cầu đoạn trung tính đếm khoảng 4,0 - 11,0 G/l Số lượng xác bạch cầu đoạn trung tính máu ngoại vi khoảng gấp đơi số đếm nửa bạch cầu đoạn trung tính nằm sát thành mạch, khơng tham gia vào thành phần máu lưu hành [33],[31],[32] Bạch cầu hạt ưa acid bạch cầu hạt ưa base chiếm tỷ lệ nhỏ quần thể bạch cầu hạt Số lượng bạch cầu hạt ưa acid máu khoảng 0,1-0,4 G/l tồn khoảng 12 Bạch cầu hạt ưa base thường không gặp máu ngoại vi với tỷ lệ thấp số trường hợp, bệnh lý tăng sinh tủy ác tính Bạch cầu mono, số lượng bạch cầu mono máu ngoại vi khoảng 1-6% số lượng bạch cầu Bạch cầu dòng lympho: Tế bào mẹ (CFU-HL) lympho chung phát triển từ tế bào gốc sinh máu vạn Từ đõy, chỳng phân chia (theo chức năng) thành ba nhúm chớnh lympho T (85%), lympho B (10%) NK (5-10%) Q trình biệt hố tế bào dòng lympho, chất liên quan đến thêm vào hàng loạt kháng nguyên bề mặt (Cluster of diferentiation: CD) Hầu hết kháng nguyên bề mặt chủ yếu xác định kháng thể đơn dòng [25],[26] + Tiểu cầu: Từ tế bào gốc đa dòng tủy (CFU-GEMM) sinh tế bào mẹ dịng mẫu tiểu cầu (CFU-Meg), sau sinh tế bào đầu dòng mẫu tiểu cầu, gọi nguyên mẫu tiểu cầu (Megakaryoblast) Quá trình nhân lên biệt hóa mẫu tiểu cầu giai đoạn tiểu cầu người bình thường diễn tủy xương Giai đoạn mẫu tiểu cầu chưa có hạt, tế bào non dòng mẫu tiểu cầu nguyờn mẫu tiểu cầu (Megakaryoblast), chiếm khoảng 5% tổng số mẫu tiểu cầu tủy xương Mẫu tiểu cầu ưa base tế bào thứ hai, nguyên mẫu tiểu cầu Kích thước tế bào to nguyên mẫu tiểu cầu, chiếm khoảng 15% tổng số mẫu tiểu cầu tủy xương Tỷ lệ nhân/ bào tương xấp xỉ Bào tương ưa base nhẹ nguyên mẫu tiểu cầu Giai đoạn 10 mẫu tiểu cầu có hạt: bao gồm hai loại mẫu tiểu cầu có hạt chưa sinh tiểu cầu mẫu tiểu cầu có hạt sinh tiểu cầu, chiếm khoảng 70-80% mẫu tiểu cầu Mẫu tiểu cầu có hạt chưa sinh tiểu cầu có nhân thường chia nhiều múi, có gặp hạt nhân Mẫu tiểu cầu có hạt sinh tiểu cầu chiếm tỷ lệ mẫu tiểu cầu có hạt chưa sinh tiểu cầu tiêu tủy đồ người bình thường phóng thích tiểu cầu xảy nhanh Trung bình mẫu tiểu cầu phóng thích khoảng 3000-4000 tiểu cầu Giai đoạn tiểu cầu: thời gian từ lúc xuất nguyên mẫu tiểu cầu đến phóng thích tiểu cầu trung bình khoảng 10 ngày Bình thường có khoảng 2/3 số lượng tiểu cầu lưu hành máu ngoại vi, tương đương150-500 x 10G/l; 1/3 cịn lại tích tụ lách Đời sống tiểu cầu khoảng 8-10 ngày [25] Tóm lại, sinh máu người trình phức tạp bao gồm trình tăng sinh tế bào, q trình biệt hố tế bào q trình chết tế bào với chế tự điều hồ tinh tế Q trình sản sinh tế bào máu chịu ảnh hưởng nhiều yếu tố nội ngoại sinh 1.2.3 Điều hịa q trình sinh máu Q trình sinh máu chịu điều hịa nhờ chế khả tự điều hòa tế bào gốc( stochastic mechanism) hay gọi chế tự tiết, điều hòa từ vi môi trường sinh máu (cơ chế cận tiết) nhu cầu thể Các thông tin điều hòa tạo máu cytokin (interleukin 1,3,6…), chất điều biến miễn dịch (G/M-CSF, G-CSF…), yếu tố hoại tử khối u (TNF), erythropotein, thrombopoietin, hormon, cỏc enzym….cỏc yếu tố tạo chớnh cỏc tế bào gốc, tế bào liờn vừng, tế bào xơ, tế bào thận, tế bào gan [25] ... loạn tế bào máu sau: - Thiếu máu: có nhiều lý dẫn đến thiếu máu, xơ gan nhiều tác giả có đề cập đến vấn đề máu, cường lách, chức sinh máu tủy giảm, thiểu dinh dưỡng (thiếu acid folic, thiếu vitamin... gan tăng ALTMC, thời gian sống trung bình có năm.Tuy nhiên điều trị thích hợp kéo dài nhiều năm .Vấn đề điều trị xơ gan cịn nhiều khó khăn thường phát giai đoạn muộn Hiện nhờ tiến y học, việc điều... mỏu vỡ chưa bám vào PL Do chế độ dinh dưỡng bệnh nhân xơ gan với giảm hấp thu mỡ liên quan đến vấn đề giảm nồng độ muối mật ruột non làm giảm hấp thu vitamin K, qua làm tăng tình trạng giảm PT