TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT CỦA AZA STILBENE KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP HỒ CHÍ MINH TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN KHOA HOÁ HỌC – BỘ MÔN HOÁ HỮU CƠ NGUYỄN ĐÌNH SƠN TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT CỦA AZA STILBENE KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH 082. TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT CỦA AZA STILBENE KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH LUẬN TỐT NGHIỆP THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP.HỒ CHÍ MINH TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN KHOA HỐ HỌC – BỘ MƠN HỐ HỮU CƠ  NGUYỄN ĐÌNH SƠN TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT CỦA AZA-STILBENE KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - 08/2022 ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP.HỒ CHÍ MINH TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN KHOA HỐ HỌC – BỘ MƠN HỐ HỮU CƠ  NGUYỄN ĐÌNH SƠN TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT CỦA AZA-STILBENE SVTH: Nguyễn Đình Sơn CBHD: PGS.TS Nguyễn Trung Nhân MSSV: 19140076 GVPB: TS Nguyễn Huy Du THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - 11/2022 LỜI CAM KẾT Tôi xin cam đoan luận văn cá nhân thực hướng dẫn hướng dẫn PSG.TS Nguyễn Trung Nhân cơng việc trình bày luận án thực chủ yếu thời gian thi cử nhân Trường Đại học Khoa học Tự nhiên - ĐHQGHCM Các số liệu, số liệu trình bày luận án phân tích, nhận xét, đánh giá từ nhiều nguồn tài liệu tơi thực ghi nhận xác phần tài liệu tham khảo Ngoài ra, nhận xét liệu khác sử dụng tác giả tổ chức khác nêu rõ quy kết rõ ràng Tác giả LỜI CẢM ƠN Trước hết, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn chân thành tới thầy hướng dẫn tôi, PGS.TS.Nguyễn Trung Nhân TS.Đặng Hồng Phú hỗ trợ nhiều cho q trình nghiên cứu luận văn cuối tôi, kiên nhẫn, nhiệt tình kiến thức sâu rộng thầy Thầy hướng dẫn tận tình giúp đỡ tơi suốt trình thực đề tài luận án hồn thành luận văn Nếu khơng có hai thầy, có lẽ tơi khơng vượt qua giới hạn giai đoạn khó khăn dự án luận án không hồn thành Cuối khơng phần quan trọng, xin gửi lời cảm ơn chân thành đến người bạn phịng thí nghiệm tơi Phịng thí nghiệm Nghiên cứu Hóa học Hữu khoảnh khắc vui vẻ, thảo luận sơi hướng dẫn hữu ích mà chia sẻ năm qua MỤC LỤC DANH MỤC HÌNH ẢNH x DANH MỤC BẢNG xi PHỤ LỤC xii CÁC CHỮ VIẾT TẮT xiii LỜI MỞ ĐẦU xiv TỔNG QUAN 1.1 Base Schiff 1.2 Aza-stilbene 1.3 Hoạt tính sinh học 1.3.1 Hoạt tính chống oxi hóa 1.3.2 Đặc tính kháng khuẩn 1.3.1 Hoạt tính ức chế enzyme tyrosinase 1.4 Tổng hợp aza-stilbene 1.5 Mục đích phạm vi khóa luận .7 THỰC NGHIỆM 2.1 Thiết bị chất phản ứng 2.1.1 Chất phản ứng 2.1.2 Thiết bị sử dụng .9 2.2 Quy trình tổng hợp chung cho dẫn xuất aza-stilbene 10 2.3 Tổng hợp (E)-2-(((3-hydroxyphenyl)imino)methyl)benzene-1,4-diol (25OH3A) 12 2.4 Tổng hợp (E)-2-(((2-hydroxyphenyl)imino)methyl)benzene-1,4-diol (25OH2A) 12 2.5 Tổng hợp (E)-3-((2-nitrobenzylidene)amino)phenol (2Ni3A) .13 2.6 Tổng hợp (E)-3-((4-nitrobenzylidene)amino)phenol (pNi3A) 13 2.7 Tổng hợp (E)-5-(((2-hydroxyphenyl)imino)methyl)-2-methoxyphenol (3OH4OMe2A) 14 2.8 Tổng hợp (E)-2-((pyridin-4-ylmethylene)amino)phenol (4Py2A) 14 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 15 3.1 Các dẫn xuất AZA-ST tổng hợp thành công 15 3.1.1 (E)-2-(((3-hydroxyphenyl)imino)methyl)benzene-1,4-diol (25OH3A) 15 3.1.2 (E)-2-(((2-hydroxyphenyl)imino)methyl)benzene-1,4-diol (25OH2A) 15 3.1.3 (E)-3-((2-nitrobenzylidene)amino)phenol (2Ni3A) 16 3.1.4 (E)-3-((4-nitrobenzylidene)amino)phenol (pNi3A) 17 3.1.5 (E)-5-(((2-hydroxyphenyl)imino)methyl)-2-methoxyphenol (3OH4OMe2A) 18 3.1.6 (E)-2-((pyridin-4-ylmethylene)amino)phenol (4Py2A) 19 3.2 Tối ưu hóa quy trình tổng hợp AZA-ST 20 3.2.1 Nhiệt độ 20 3.2.2 Xúc tác 21 3.2.3 Thời gian phản ứng .23 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 24 TÀI LIỆU THAM KHẢO .25 DANH MỤC HÌNH ẢNH Hình Cấu trúc bazơ Schiff, R1, R2 R3 nhóm alkyl aryl, R2 R3 nguyên tử hydro Hình Cấu trúc trans-Resveratrol .1 Hình Cấu trúc chung aza-stilbene (AZA-ST) Hình Cấu trúc aza-stilbenes 1–7 .3 Hình Cấu trúc dẫn xuất aza-stilbene 8-15 Hình Cấu trúc dẫn xuất aza-stilbenes 16-21 .5 Hình Phương pháp tổng hợp để thu aza-stilbenes (AZA-ST) Hình Amine tác kích vào nhóm carbonyl aldehyde hình thành carbinolamine Hình Proton hóa -OH tách nước sau tách loại proton để tạo sản phẩm cuối Hình 10 Sơ đồ tóm tắt quy trình tổng hợp dẫn xuất aza-stilbene 11 Hình 11 Tổng hợp dẫn xuất AZA-ST 25OH3A 12 Hình 12 Tổng hợp dẫn xuất AZA-ST 25OH2A 12 Hình 13 Tổng hợp dẫn xuất AZA-ST 2Ni3A 13 Hình 14 Tổng hợp dẫn xuất AZA-ST pNi3A 13 Hình 16 Tổng hợp dẫn xuất AZA-ST 3OH4OMe2A 14 Hình 17 Tổng hợp dẫn xuất AZA-ST 4Py2A 14 Hình 18 Cấu trúc đề xuất hợp chất 25OH3A .15 Hình 19 Cấu trúc đề xuất hợp chất 25OH2A .16 Hình 20 Cấu trúc đề xuất hợp chất 2Ni3A 16 Hình 21 Cấu trúc đề xuất hợp chất pNi3A 17 Hình 23 Cấu trúc đề xuất hợp chất 3OH4OMe2A .18 Hình 24 Cấu trúc đề xuất hợp chất 4Py2A 19 Hình 25 Đồ thị biểu diễn phụ thuộc hiệu suất với nhiệt độ 20 Hình 26 Kết TLC thời điểm kết thúc phản ứng pH 4, 4.7, 5, 22 Hình 27 Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng pH đến yếu tố khác .23 10 DANH MỤC BẢNG Bảng Hoạt tính chống oxi hóa với DPPH resveratrol aza-stilbenes 1-7[8] .3 Bảng Hoạt tính kháng khuẩn thử nghiệm in vitro hợp chất 8-15 chống lại M tuberculosis Bảng Hoạt tính ức chế enzyme tyrosinase AZA-ST 16-21 Bảng Các aldehyde amine sử dụng trình thực nghiệm Bảng Độ dịch chuyển hóa học số ghép 25OH3A .15 Bảng Độ dịch chuyển hóa học số ghép 25OH2A .16 Bảng Độ dịch chuyển hóa học số ghép 2Ni3A 17 Bảng Độ dịch chuyển hóa học số ghép pNi3A 17 Bảng 10 Độ dịch chuyển hóa học số ghép 3OH4OMe2A 18 Bảng 11 Độ dịch chuyển hóa học số ghép 4Py2A 19 11 PHỤ LỤC Phụ lục Ảnh hưởng nhiệt độ đến trình tổng hợp 25OH3A .27 Phụ lục Ảnh hưởng nhiệt độ đến trình tổng hợp 25OH2A .27 Phụ lục Ảnh hưởng nhiệt độ đến trình tổng hợp 2Ni3A 28 Phụ lục Ảnh hưởng nhiệt độ đến trình tổng hợp pNi3A 28 Phụ lục Ảnh hưởng nhiệt độ đến trình tổng hợp 3OH4OMe2A .29 Phụ lục Ảnh hưởng nhiệt độ đến trình tổng hợp 4Py2A 30 Phụ lục Phổ 1H-NMR pNi3A 31 Phụ lục Phổ 1H-NMR 25OH2A .32 Phụ lục Phổ 1H-NMR 25OH3A .33 Phụ lục 10 Phổ 1H-NMR 2Ni3A .34 Phụ lục 11 Phổ 1H-NMR 3OH4OMe2A 35 Phụ lục 12 Phổ 1H-NMR 4Py2A .36 12 CÁC CHỮ VIẾT TẮT Ac AZA-ST C DPPH EA H IC50 MIC NMR RSV RT TLC d dd m s t td Acetone Aza-stilbene Chloroform 2,2-Diphenyl-1-picrylhydrazyl (DPPH) Ethyl acetate Hexane Nồng độ ức chế 50% thử nghiệm Nồng độ ức chế tối thiểu Nuclear Magnetic Resonance Resveratrol Nhiệt độ phòng Sắc kí lớp mỏng Doublet Doublet of doublet Multiplet Singlet Triplet Triplet of doublets 13 ĐỒ THỊ ẢNH HƯỞNG CỦA PH 300 250 200 Thời gian Hiệu suất t (phút) 150 100 50 4.7 pH Hình 25 Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng pH đến yếu tố khác Vận tốc phản ứng hiệu suất tối ưu trình tổng hợp 2Ni3A xác định thực khoảng pH 4-5 (đỉnh pH 4.7) Ở pH thấp (3-4), tốc độ phản ứng chậm tác chất thân hạch amine bị proton hóa mạnh dẫn đến nồng độ chất thân hạch thấp làm cho phản ứng cộng chậm lại Ở pH cao (5-7), amine bị proton hóa nên phản ứng xảy nhanh pH tăng đến phản ứng xảy chậm lại nồng độ sản phẩm trung gian carbinolamine bị proton hóa thấp, phản ứng tách nước xảy chậm 3.2.3 Thời gian phản ứng Quan sát trình thực nghiệm ghi nhận thời gian phản ứng hoàn toàn khác khơng thể xác định xác thời gian cho trình tổng hợp dẫn xuất AZA-ST Thời gian phản ứng trình thực nghiệm ghi nhận phụ thuộc vào xúc tác nhiệt độ phản ứng KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT Thơng qua q trình thực nghiệm tổng hợp thành công dẫn xuất AZA-ST từ chất khác với hiệu suất cao 25OH3A ((E)-2-(((3hydroxyphenyl)imino)methyl)benzene-1,4-diol), 22 25OH2A ((E)-2-(((2- hydroxyphenyl)imino)methyl)benzene-1,4-diol), pNi3A ((E)-3-((4- nitrobenzylidene)amino)phenol), 2Ni3A ((E)-3-((2-nitrobenzylidene)amino)phenol), 3OH4OMe2A ((E)-5-(((2-hydroxyphenyl)imino)methyl)-2-methoxyphenol), 4Py2A ((E)-2-((pyridin-4-ylmethylene)amino)phenol) 25OH3A 25OH2A 2Ni3A pNi3A 4Py2A 3OH4OMe2A Như đề cập trình tìm hiểu, dẫn xuất AZA-ST có nhiề hoạt tính sinh học ức chế enzyme tyrosinase, chống oxi hóa, kháng khuẩn, Từ cho thấy nhóm hợp chất có tiềm lớn việc nghiên cứu phát triển dược liệu tương lai 23 TÀI LIỆU THAM KHẢO Md Saddam Hossain, Pijush Kanti Roy, CM Zakaria Md Kudrat-EZahan, Selected Schiff base coordination complexes and their microbial application: A review, International Journal of Chemical Studies 2018, 6(1): p.19-31, 2017 Takaoka, Phenolic substances of white hellebore (Veratrum grandiflorum Loes.fil.), J Faculty Sci, 3,p.1–16, 1940 Gérard Lizard, Norbert Latruffe Dominique Vervandier-Fasseur, Aza- and AzoStilbenes: Bio-Isosteric Analogs of Resveratrol, Molecules , 25, p.605, 2020 Sun, X.; Peng, B.; Yan, W, Measurement and correlation of solubility of transresveratrol in 11 solvents at T = (278.2, 282.2, 298.2, 308.2 and 318.2), K J Chem Thermodyn, 40,p 735–738, 2008 Delmas, D Aires, V Limagne, E Dutartre, P Mazué, F Ghiringhelli, F Latruffe, Transport, stability and biological activity of resveratrol, Ann N Y Acad Sci, 1215,p 48–59, 2011 Lu, J Li, C Chai, Y F Yang, D Y Sun, C R, The anti-oxidant effect of imine resveratrol analogues, Bioorg Med Chem Lett, 22, p.5744–5747, 2012 Cheng, L X Tang, J J Luo, H Jin, X L Dai, F Yang, J Qian, Y P Li, X Z Zhou, B, Antioxidant and antiproliferative activities of hydroxyl-substituted Schiff bases, Bioorg Med Chem Lett, 20, p.2417–2420, 2010 Mohamed Ksila, Anne Vejux, Emmanuelle Prost-Camus, Philippe Durand, Imen Ghzaiel, Thomas Nury, Dorian Duprey, Smail Meziane, Olfa Masmoudi-Kouki, Norbert Latruffe, Taoufik Ghrairi, Michel Prost, Gérard Lizard, and Dominique Vervandier-Fasseur, Cytotoxic and Antioxidant Activities of Imine Analogs of Trans-Resveratrol towards Murine Neuronal N2a Cells, Molecules 2022, 27(15), p.4713, 2022 Fernando R Pavan, Gustavo Senra G De Carvalho, Adilson D Da Silva, Clarice Q F Leite, Synthesis and anti-Mycobacterium tuberculosis evaluation of aza-stilbene derivatives, ScientificWorldJournal., 11, p.1113–1119, 2011 24 10 Plensdorf, S Martinez, J Common pigmentation Disorders Am Fam Physician 2009, 79, p.109–116, 2009 11 Sheth, V M Pandya, A G, Melasma: A comprehensive update-Part II, J Am Acad Dermatol, 65, p.699–714, 2011 12 Cerqueira, F.M Medeiros, M.H.G Augusto, Antioxidantes dietéticos: Controvérsias e perspectivas, Quim Nova 2007, 30, p.441–449, 2007 13 Satooka, H Kubo, I, Resveratrol as a kcat type inhibitor for tyrosinase: Potentiated melanogenesis inhibitor Bioorg Med Chem, 20, p.1090–1099, 2012 14 Peter Kotora, František Šeršeˇn, Juraj Filo, Dušan Loos, Juraj Gregáˇn and Fridrich Gregáˇn, The Scavenging of DPPH, Galvinoxyl and ABTS Radicals by Imine Analogs of Resveratrol, Molecules , 21, p.127, 2016 15 V.M Jiménez-Pérez1, B.M Muñoz-Flores1, L.M Blanco Jerez1, A Gómez1, L D Rangel1, R Chan-Navarro1, N Waksman2, R Ramírez-Durón, Structural characterization of (E)-4-((4- nitrobenzylidene)amino)phenol Schiff Base Investigation of its Electrochemical, Cytotoxic, Antibacterial, and Antifungal Activity, Int J Electrochem Sci., 9, p.7431 – 7445, 2014 16 Adesola A Adeleke, Sizwe J Zamisa* and Bernard Omondi, Crystal structure of dichlorido-bis((E)-2-((pyridin-4-ylmethylene)amino)phenol)zinc(II), C24H20Cl2N4O2Zn, Z Kristallogr NCS 2020; 235(3): p.625–628, 2020 25 PHỤ LỤC Phụ lục Ảnh hưởng nhiệt độ đến trình tổng hợp 25OH3A Nhiệt độ Hiệu suất (%) 86,43 40 89,15 45 91,42 50 92,87 55 oC 94,06 60 oC 93,32 65 oC 91,94 70 oC 88,47 80 oC 86,21 Phụ lục Ảnh hưởng nhiệt độ đến trình tổng hợp 25OH2A Nhiệt độ Hiệu suất (%) 73,83 40 77,20 45 80,83 50 83,84 55 oC 84,73 60 oC 87,15 65 oC 86,24 70 oC 85,79 26 80 oC 82,25 Phụ lục Ảnh hưởng nhiệt độ đến trình tổng hợp 2Ni3A Nhiệt độ Hiệu suất (%) 79,58 40 82,93 45 85,34 50 87,18 55 oC 88,29 60 oC 87,57 65 oC 86,24 70 oC 84,73 80 oC 80,26 Phụ lục Ảnh hưởng nhiệt độ đến trình tổng hợp pNi3A Nhiệt độ Hiệu suất (%) 78,63 40 83,27 45 85,43 50 87,84 55 oC 89,52 60 oC 87,65 65 oC 86,44 70 oC 85,89 27 80 oC 82,35 Phụ lục Ảnh hưởng nhiệt độ đến trình tổng hợp 3OH4OMe2A Nhiệt độ Hiệu suất (%) 83,53 40 86,64 45 87,28 50 90,24 55 oC 92,53 60 oC 91,55 65 oC 88,24 70 oC 85,49 80 oC 82,68 Phụ lục Ảnh hưởng nhiệt độ đến trình tổng hợp 4Py2A Nhiệt độ Hiệu suất (%) 79,83 40 83,21 45 84,83 50 88,84 55 oC 91,65 60 oC 92,57 65 oC 91,29 70 oC 88,42 28 80 oC 85,45 29 Phụ lục Phổ 1H-NMR pNi3A 30 Phụ lục Phổ 1H-NMR 25OH2A 31 Phụ lục Phổ 1H-NMR 25OH3A 32 Phụ lục 10 Phổ 1H-NMR 2Ni3A 33 Phụ lục 11 Phổ 1H-NMR 3OH4OMe2A 34 Phụ lục 12 Phổ 1H-NMR 4Py2A 35 ... tắt quy trình tổng hợp dẫn xuất aza- stilbene 11 Hình 11 Tổng hợp dẫn xuất AZA- ST 25OH3A 12 Hình 12 Tổng hợp dẫn xuất AZA- ST 25OH2A 12 Hình 13 Tổng hợp dẫn xuất AZA- ST 2Ni3A ... ĐẦU Aza- stilbene dẫn xuất aza- stilbene bazơ Schiff dễ dàng tổng hợp thông qua đường tổng hợp ngắn tác chất cần cho tổng hợp bán phổ biến thị trường Trong nghiên cứu dẫn xuất aza- stilbene tổng hợp. .. trình tổng hợp dẫn xuất aza- stilbene tổng hợp thành cơng Từ đề xuất phương pháp giải vấn đề phát sinh trình tổng hợp dẫn xuất aza- stilbene khác 14 TỔNG QUAN 1.1 Base Schiff Base Schiff hợp chất