Bài viết Bước đầu đánh giá hiệu quả & tính an toàn của thuốc ức chế CDK4/6 trên bệnh nhân ung thư vú di căn HR+ HER2- tại Bệnh viện Ung Bướu Tp. HCM tiến hành nghiên cứu hồi cứu gồm các bệnh nhân ung thư vú tiến xa có thụ thể nội tiết (+) (HR+) và HER2- nhận Palbociclib hoặc Ribociclib kết hợp với ET trong điều trị bước một đến bốn tại Khoa Nội tuyến vú – tiêu hóa – gan – niệu Bệnh viện Ung Bướu TP. HCM từ 3/2021 - 5/2022.
HỘI THẢO HÀNG NĂM PHÒNG CHỐNG UNG THƯ THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH LẦN THỨ 25 BƯỚC ĐẦU ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ & TÍNH AN TỒN CỦA THUỐC ỨC CHẾ CDK4/6 TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ VÚ DI CĂN HR+ HER2TẠI BỆNH VIỆN UNG BƯỚU TP HCM Phan Thị Hồng Đức1, Nguyễn Hồng Q2, Lương Hồng Tiên3 TĨM TẮT 39 Để đánh giá hiệu độc tính Palbociclib Ribociclib kết hợp với liệu pháp nội tiết (ET) ung thư vú tiến xa (ABC), tiến hành nghiên cứu hồi cứu gồm bệnh nhân ung thư vú tiến xa có thụ thể nội tiết (+) (HR+) HER2- nhận Palbociclib Ribociclib kết hợp với ET điều trị bước đến bốn Khoa Nội tuyến vú – tiêu hóa – gan – niệu Bệnh viện Ung Bướu TP HCM từ 3/2021 - 5/2022 Có 45 bệnh nhân tham gia nghiên cứu Tuổi trung vị 50 tuổi (25 – 74 tuổi) Trong số bệnh nhân này, 64,4% (29 ca) bệnh nhân nhận Palbociclib kết hợp với ET, 35,6% (16 ca) nhận Ribociclib kết hợp điều trị nội tiết Có 11 ca (24,4%) đáp ứng phần, 19 ca (42,2%) bệnh ổn định Các biến cố ngoại ý (AEs) thường gặp giảm bạch cầu giảm bạch cầu hạt Có 82,6% giảm bạch cầu hạt 4,3,% giảm hồng cầu grad 2/3 2,2% giảm tiểu cầu grad ½ Palbociclib Ribociclib kết hợp với Trưởng khoa Nội tuyến vú, tiêu hóa, gan, niệu – Bệnh viện Ung Bướu TP HCM; Phó Trưởng Bộ mơn Ung Bướu ĐHYK Phạm Ngọc Thạch Phó Trưởng khoa Nội tuyến vú, tiêu hóa, gan, niệu – Bệnh viện Ung Bướu TP HCM 3Khoa Nội tuyến vú, tiêu hóa, gan, niệu – Bệnh viện Ung Bướu TP HCM Chịu trách nhiệm chính: Phan Thị Hồng Đức Email: phanthihongduc@yahoo.com.vn Ngày nhận bài: 20/9/2022 Ngày phản biện: 30/9/2022 Ngày chấp nhận đăng: 25/10/2022 302 ET phác đồ hiệu cho ung thư vú tiến xa HR+/HER2-, AEs quản lý Từ khóa: ung thư vú tiến xa, liệu pháp nội tiết, HER2-, HR+, Palbociclib, Ribociclib SUMMARY NITIAL EVALUATION OF THE EFFICACY AND SAFETY OF CDK4/6 INHIBITORS IN PATIENTS WITH METASTATIC BREAST CANCER HR+HER2- AT HCM CITY ONCOLOGY HOSPITAL To explore the efficacy and safety of Palbociclib or Ribociclib combined with endocrine therapy (ET) in advanced breast cancer (ABC) We conducted a retrospective study involving patients with hormone receptorpositive (HR+) and human epidermal growth factor receptor 2-negative (HER2-) ABC who received Palbociclib or Ribociclib combined with ET in the first - to fourth-line at HCMC Oncology Hospital between March 2021 and May 2022 A total of 45 patients were included in this study The median age of the patients at Palbociclib or Ribociclib initiation was 50 years (range 25 - 74 years) Among these patients, 29 patients (64,4%) received Palbociclib combined with ET 11 patients (24,4%) had partial response (PR); 19 patients (42,2%) had stable disease (SD) The most common and serious adverse events (AEs) were leukopenia and neutropenia Có 82,6% neutropenia 4,3,% had grad 2/3 anemia and 2,2% had grade ½ thrombocytopenia 37,8% underwent Palbociclib or Ribociclib dose reduction due to AEs Palbociclib or Ribociclib combined with ET is an effective therapeutic TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 520 - THÁNG 11 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2022 regimen for HR+/HER2- ABC, particularly in the first-line, and AEs were manageable Keywords: advanced breast cancer, endocrine therapy, HER2-negative, hormone receptor-positive, Palbociclib, Ribociclib I MỞ ĐẦU Ung thư vú phụ nữ ngày ung thư có xuất độ tồn cầu hàng đầu năm 2020 với ước lượng 2.3 triệu ca mới, đại diện cho 11.7% tất ca ung thư, theo thống kê toàn cầu Mặc dù phần lớn bệnh nhân chẩn đoán ung thư vú giai đoạn sớm, khoảng 20% tái phát phát triển di căn[4] Trong số bệnh nhân với (ABC), phần lớn phân nhóm phân tử dựa hóa mơ miễn dịch (HR+) (HER2-) khoảng 60 – 70%[5] Với hầu hết bệnh nhân HR+/HER2- ABC, liệu pháp nội tiết (ET) tảng điều trị Mặc dù phát triển kháng nội tiết thử thách lớn, tiên lượng lâm sàng cải thiện đáng kể với mô thức điều trị hiệu Trong số đó, ức chế cyclin-dependent kinase 4/6 (CDK4/6) có thấy hiệu đáng kể với biến cố ngoại ý quản lý kết hợp với liệu pháp nội tiết[6] Các ức chế CDK4/6 chẹn việc tổng hợp DNA tăng sinh tế bào cách ảnh hưởng với đường cyclin DCDK4/6- retinoblastoma tránh độc tính tế bào nặng liên quan với ức chế pan-CDK[7] Các ức chế CDK4/6 FDA phê duyệt gồm Palbociclib, Ribociclib, Abemaciclib Bằng chứng từ nghiên cứu PALOMA-2 (nghiên cứu ngẫu nhiên , mù đôi, phase III) cho thấy bệnh nhân chưa điều trị tồn thân trước cho HR+/HER2- ABC, mPFS sau điều trị với Palbociclib - Letrozole so với placeboletrozole 24.8 tháng 14.5 tháng, tương ứng [hazard ratio (HR) = 0.58, 95% CI 0.46 – 0.72; p< 0.001[8] Nghiên cứu PALOMA-3 (nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, phase III), bệnh nhân tiến triển thất bại sau điều trị trước với ET, mOS sau điều trị với Palbociclib - fulvestrant so với placebo fulvestrant 34.9 tháng 28.0 tháng, tương ứng (HR cho tử vong =0.81, 95% CI 0.64 – 1.03; p = 0.09; khác biệt tuyệt đối = 6.9 tháng)[9] Trong nghiên cứu MONALESSA2 (nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi phase III), bệnh nhân chưa điều trị trước cho HR+/HER2- ABC, mPFS sau điều trị với Ribociclib - letrozole so với placeboletrozole 25.3 tháng 16.0 tháng, tương ứng (HR = 0.568, 95% CI 0.457 – 0.704; p = 9.63 × 10 - 8)[10] Trong nghiên cứu MONARCH-3 (nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đơi, phase III), bệnh nhân chưa điều trị tồn thân trước cho HR+/HER2- ABC, mPFS sau điều trị với abemaciclib nonsteroidal aromatase inhibitor (AI) so với placebo - nonsteroidal AI 28.2 14.8 tháng, tương ứng (HR = 0.54, 95% CI 0.418– 0.698; p = 0.000002)[11] Dựa kết này, năm 2015, Palbociclib kết hợp với letrozole phê duyệt điều trị bước HR+/HER2- ABC theo FDA, năm 2016, định sau mở rộng đến bao gồm phác đồ kết hợp gồm fulvestrant - Palbociclib sau thất bại với ET[12]; sau với Ribociclib abemaciclib phê duyệt năm 2017 điều trị HR+/HER2- ABC[13,14] Đáng ý là, liệu hiệu nghiên cứu PALOMA-2 PALOMA-3 khơng có khác biệt có ý nghĩa bệnh nhân châu Á (n = 95 105, tương ứng) bệnh nhân châu Á (n = 571 416, tương ứng)[15,16] Tuy vậy, thơng tin có sẵn liên quan đến tính an tồn hiệu Palbociclib Ribociclib kết hợp với ET 303 HỘI THẢO HÀNG NĂM PHỊNG CHỐNG UNG THƯ THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH LẦN THỨ 25 thiết lập giới thực, đặc biệt số bệnh nhân Việt Nam II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu Bệnh nhân nữ HR+/HER2- ABC bắt đầu Palbociclib Ribociclib kết hợp với ET (AI Fulvestrant) từ 3/ 2021 -5/ 2022 Bệnh viện Ung Bướu TP HCM HR+ xác định tình trạng thụ thể estrogen và/ progesterone dương tính xác định hóa mơ miễn dịch[17] Tình trạng HER2 xác định hóa mô miễn dịch FISH[18] Các đặc điểm bệnh nhân xem lại từ hệ thống bệnh án điện tử bệnh án giấy Độ nhạy với ET xác định bằng: Lợi ích lâm sàng (đáp ứng hồn toàn (CR), đáp ứng phần (PR), bệnh ổn định (SD) ổn định ≥24 tuần) từ phác đồ ET trước thiết lập bệnh di căn, ghi nhận 24 tháng ET hỗ trợ trước tái phát, trước đó, khơng xác định kháng nội tiết Bệnh nhân xác định hậu mãn kinh 60 tuổi, cắt buồng trứng bên, trẻ 60 tuổi ngừng kinh 12 tháng liên tiếp mà khơng có ngun nhân thay đổi bệnh học sinh lý học có nồng độ huyết estradiol folliclestimulating hormone giới hạn hậu mãn kinh 2.2 Quy trình điều trị Bệnh nhân uống Palbociclib ngày lần (QD) với thức ăn, bắt đầu liều 125mg 100mg 75mg tùy thuộc vào tình trạng chung bệnh nhân, 21 ngày liên tiếp sau ngưng ngày (chu kỳ 28 ngày) Nếu điều trị Ribociclib, bắt đầu liều 600mg 400mg 200mg tùy thuộc vào tình trạng chung bệnh nhân Trong suốt thời gian điều trị, 304 bệnh nhân có AEs grade sử dụng mức liều chu kỳ theo dõi cẩn thận AEs Điều trị tạm thời hỗn lại với bệnh nhân có AEs grade 4: AEs giảm xuống ≤ grade vòng tuần, chu kỳ bắt đầu lại liều; ngược lại, liều Palbociclib nên giảm xuống (đến 100mg, sau 75mg) Chọn lựa ET theo chọn lựa Bác sĩ, AI fulvestrant Bệnh nhân tiền quanh mãn kinh cần ức chế chức buồng trứng phẫu thuật cắt phần phụ với goserelin 28 ngày bắt đầu tuần trước bắt đầu Palbociclib kết hợp với ET sau suốt thời gian điều trị Palbociclib Ribociclib kết hợp với ET liên tục đến bệnh tiến triển AEs không dung nạp 2.3 Đánh giá hiệu độc tính Bệnh nhân hình ảnh ban đầu sang thương nguyên phát di (CT, MRI, hai) trước bắt đầu Palbociclib Ribociclib kết hợp với ET, lập lại – tháng đến bệnh tiến triển Đáp ứng bướu đánh giá theo tiêu chuẩn RECIST Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (version 1.1)[19] Hiệu đánh giá sống cịn khơng bệnh tiến triển (PFS, xác định thời gian từ bắt đầu điều trị đến xuất tiến triển lần đầu tử vong), tỉ lệ đáp ứng khách quan (ORR, xác định tỉ lệ CR and PR), tỉ lệ kiểm soát bệnh (DCR, xác định tỉ lệ CR, PR SD) Các định nghĩa sau: CR, hồn tồn sang thương đích; PR, ≥30% giảm tổng đường kính sang thương ban đầu; bệnh tiến triển (PD), ≥20% tăng tổng đường kính sang thương ban đầu xuất sang thương mới; SD, không đạt tiêu chuẩn PR PD AEs phân grad ghi nhận liên tục TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 520 - THÁNG 11 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2022 trình điều trị, theo National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 5.0 2.4 Phân tích thống kê Tất liệu phân tích sử dụng phần mềm SPSS 17.0 The chi-square test sử dụng để so sánh phân phối AEs ORRs nhóm liều ban đầu P < 0.05 xem có ý nghĩa thống kê III KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Đặc điểm lâm sàng bệnh học bệnh nhân Từ 3/20121 - 5/2022, tổng 45 bệnh nhân điều trị với Palbociclib Ribociclib kết hợp ET (AI fulvestrant) Khoa Nội tuyến vú – tiêu hóa – gan – niệu Bệnh viện Ung Bướu TP HCM đưa vào nghiên cứu Tuổi trung vị vào thời điểm tuyển vào nghiên cứu 50 tuổi (khoảng 25 – 74 tuổi) Trong số 45 bệnh nhân này, 26 (57,8%) hậu mãn kinh, 19 (42,2%) tiền mãn kinh 13 (28,9%) bệnh giai đoạn IV de-novo (hiện diện bệnh di thời điểm đầu tiên, cân nhắc nhạy với nội tiết (Bảng 1) Bảng Phân tích đặc điểm lâm sàng Đặc điểm n % Tuổi Trung vị (khoảng) 50 tuổi (khoảng 25 – 74 tuổi) Tình trạng kinh nguyệt Hậu mãn kinh 26 57,8% Tiền mãn kinh 19 42,2% ECOG PS 35 77,8% 11,1% 11,1% Bệnh kèm Viêm gan siêu vi B 4,4% Cao huyết áp 13,3% Đái tháo đường 2,2% Gđ bệnh thời điểm chẩn đoán I 0% II 17,8% III 11 24,4% IV (de novo) 13 28,9% Không rõ 4,4% 57,8% bệnh nhân hậu mãn kinh Đa số trường hợp (77,8%) ECOG Các bệnh kèm gặp loạt nghiên cứu gồm: viêm gan siêu vi B (4,4%), cao huyết áp (13,3%), đái tháo đường (2,2%) Bảng Phân tích đặc điểm bệnh học Đặc điểm n % Loại giải phẫu bệnh Carcinom vú xâm nhiễm NST 41 91,1% Carcinom vú xâm nhiễm dạng ống 6,7% 305 HỘI THẢO HÀNG NĂM PHÒNG CHỐNG UNG THƯ THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH LẦN THỨ 25 Carcinom vú xâm nhiễm dạng nhầy 2,2% Grad mô học 8,9% 32 71,1% 2,2% Phân nhóm sinh học Luminal A 10 22,2% Luminal Her232 71,1% Luminal Her2+ (chuyển dạng Her2- sau 6,7% sinh thiết lại tái phát/di căn) 91,1% carcinôm vú xâm nhiễm NST, 71,1% grad Có 6,7% thể bệnh luminal Her2+, chuyển dạng thành Her2- sau sinh thiết lại sang thương tái phát di Biểu đồ Điều trị giai đoạn sớm Các trường hợp giai đoạn sớm điều trị tiêu chuẩn với phẫu thuật, hóa trị xạ tri, nội tiết trước DFS hỗ trợ: Trung bình: 44,76 tháng (15 - 140 tháng) Biểu đồ Thời gian sống cịn khơng bệnh trước điều trị CDK 4/6i 306 TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 520 - THÁNG 11 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2022 Có 46,7% bệnh nhân giai đoạn IV từ đầu (de novo) Trong số trường hợp tái phát di căn, có 28,9% có DFS ≥ 24 tháng Bảng Đặc điểm tái phát – di Đặc điểm n % Vị trí tái phát – di Tái phát chỗ 11,1% Phổi 18 40% Gan 12 26,7% Não 0% Xương 31 68,9% Hạch 18 40% Điều trị giai đoạn tái phát – di Phẫu thuật 4,4% Xạ trị 4,4% Hóa trị 13,3% Vị trí tái phát di gồm: Tái phát chỗ (11,1%), phổi (40%), gan (26,7%), xương (68,9%), hạch (40%) Khơng có trường hợp di não loạt ca 3.2 Điều trị Bảng Số bệnh nhân không điều trị CDK 4/6i từ bước giai đoạn tái phát – di Đặc điểm n = 15 % Hóa trị trước 6/45 13,3% Nội tiết Tamoxifen/AIs/Fulvestrant 9/45 20% Có 13,3% hóa trị trước 20% điều trị nội tiết trước Biểu đồ Các loại thuốc ức chế CDK 4/6 Bảng Điều trị CDK 4/6i Điều trị nội tiết giai đoạn tái phát/ di N = 45 Bước CDK 4/6i + Letrozol 30 % 66,7% 307 HỘI THẢO HÀNG NĂM PHÒNG CHỐNG UNG THƯ THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH LẦN THỨ 25 CDK 4/6i + Fulvestrant Fulvestrant AIs 15,6% 6,7% 11,1% 13,3% 20% Tổng : 45 Bước CDK 4/6i + Letrozol CDK 4/6i + Fulvestrant Tổng: Thuốc ức chế CDK 4/6 nghiên cứu có ca kết hợp với letrozol fulvestrant 3.3 Hiệu 3.3.1 Tỉ lệ đáp ứng bướu Bảng Đánh giá đáp ứng Đánh giá đáp ứng N = 45 N (%) PD/ tử vong 11 24,4% PD Tử vong Đáp ứng phần (PR) 11 24,4% Bệnh ổn định (NC) 19 42,2% Có 24,4% bệnh đáp ứng phần, 42,2% bệnh ổn định 3.3.2 Hồ sơ an toàn Bảng Tác dụng phụ điều trị CDK 4/6i + ET Tác dụng phụ n % Giảm bạch cầu hạt 38 82,6% Grad 21 Grad 17 Giảm hồng cầu grad 2/3 4,3% Giảm tiểu cầu grad 1/2 2,2% QTc kéo dài 0 Tăng men gan grad 1/2 10,9% Tiêu chảy 0 Các tác dụng phụ chủ yếu giảm bạch cầu hạt (82,6%), 21 ca giảm bạch cầu hạt grad 17 ca giảm bạch cầu hạt grad Chỉ có 4,3% giảm hồng cầu grad 2/3, trường hợp (2,2%) giảm tiểu cầu grad 1/2 Tăng men gan có 10,9% trường hợp Bảng Giảm liều độc tính Giảm liều điều trị N = 45 % Giảm mức liều 12 26,7% Giảm mức liều 0% Khơng giảm liều 33 73,3% 308 TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 520 - THÁNG 11 - SỐ CHUN ĐỀ - 2022 Biểu đồ 4: Trì hỗn liều CDK 4/6i Có 37,8% phải trì hỗn liều thuốc ức chế CDK 4/6 độc tính 3.3.2 Đánh giá hiệu CDK 4/6i theo số yếu tố Bảng Đánh giá đáp ứng theo số yếu tố Đặc điểm PR SD PD Tử vong Tuổi < 65 tuổi ≥ 65 tuổi Tình trạng kinh nguyệt Hậu mãn kinh Tiền mãn kinh Phân nhóm Luminal A Luminal B Her2Luminal B Her2+ (chuyển nhóm Her2-) Grad mơ học Gđ bệnh thời điểm chẩn đoán IIA IIB IIIA IIIB IV (de novo) Không rõ Tổng p 10 (25,6%) (16,7%) 17 (43,6%) 2(33,3%) 10 (25,6%) (33,3%) (5,1%) (16,7%) 100% 100% 0,693 (26,3%) (23,1%) (42,1%) 11 (42,3%) (21,1%) (30,8%) (10,5%) (3,8%) 19 (100%) 26 (100%) 0,760 4(40%) 7(21,9%) 0(0%) 5(50%) 12(37,5%) 2(66,7%) 1(10%) 10(31,3%) 1(33,3%) 0(0%) 3(9,4%) 0(0%) 10(100%) 32(100%) 3(100%) (25%) (28,1%) (11,1%) (25%) 15 (46,9%) (33,3%) (50%) (21,9%) (33,3%) (0%) (3,1%) (22,2%) (100%) 32 (100%) (100%) 1(12,5%) 2(18,2%) 1(20%) 3(50%) 4(30,8%) 0(0%) 3(37,5%) 4(36,4%) 3(60%) 1(16,7%) 7(53,8%) 1(50%) 4(50%) 4(36,4%) 1(20%) 0(0%) 2(15,4%) 1(50%) 0(0%) 1(9,1%) 0(0%) 2(33,3%) 0(0%) 0(0%) 8(100%) 11(100%) (100%) 6(100%) 13(100%) 2(100%) 0,530 0,265 309 HỘI THẢO HÀNG NĂM PHỊNG CHỐNG UNG THƯ THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH LẦN THỨ 25 DFS < 24 tháng (18,2%) (36,4%) (27,3%) (18,2%) 11 (100%) 0,271 ≥ 24 tháng (23,1%) (30,8%) (46,2%) (0%) 13 (100%) De novo (28,6%) 11 (52,4%) (14,3%) (4,8%) 21 (100%) Vị trí di Gan (0%) (50%) (50%) (0%) (100%) Phổi (50)%) (25%) (25%) (0%) (100%) 0,551 Xương (28,6%) (71,4%) (0%) (0%) (100%) Chưa di (21,9%) 12 (37,5%) 10 (31,3%) (9,4%) 32 (100%) Bước điều trị (25%) 17 (53,1%) (21,9%) (0%) 32 (100%) (33,3%) (22,2%) (22,2%) (22,2%) (100%) 0,041 (0%) (0%) (66,7%) (33,3) (100%) (0%) (0%) (100%) (0%) (100%) Loại nội tiết AIs (20,6%) 17 (50%) (23,5%) (5,9%) 34 (100%) 0,323 Fulvestrant (36,4%) (18,2%) (36,4%) (9,1%) 11 (100%) Giảm liều mức liều (33,3%) (41,7%) (25%) (0%) 12 (100%) 0,651 Không giảm (21,2%) 14 (42,4%) (27,3%) (9,1%) 33 (100%) Bảng 10 Đánh giá đáp ứng theo vị trí di PR SD PD Tổng (%) p N (%) N (%) N(%) Vị trí di Chỉ xương (28,6%) (50%) (21,4%) 14 (100%) 0,523 Ngoài xương (22,6)%) 12 (38,7%) 12 (38,7%) 31 (100%) Xương & tạng Có (25%) (40%) (35%) 20 (100%) 0,962 Không (24%) 11 (44%) (32%) 25 (100%) IV BÀN LUẬN Quản lý ung thư vú tiến xa HR+ có tiến lớn năm gần đây, với ức chế CDK4/6 kết hợp với điều trị nội tiết chứng minh hiệu có ý nghĩa thử nghiệm lâm sàng lớn[8,9,20,21] Các điều trị trở thành điều trị tiêu chuẩn cho bệnh nhân ung thư vú tiến xa HR+/HER2[22] Tuy nhiên, thơng tin có sẵn liên quan tính an toàn hiệu Palbociclib kết hợp điều trị nội tiết thiết lập giới 310 thực, đặc biệt Việt Nam Trong nghiên cứu hồi cứu kết hợp Palbociclib Ribociclib với liệu pháp nội tiết, chúng tơi phân tích 45 bệnh nhân ung thư vú tiến xa HR+/HER2- thấy lợi ích đồng đạt 45 bệnh nhân nhận Palbociclib Ribociclib đa số với liều đầu tiêu chuẩn thiết lập bước Mặc dù không thu thập liệu OS, kết chứng minh lợi ích lâm sàng thuốc ức chế CDK4/6 thêm TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 520 - THÁNG 11 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2022 vào bước điều trị trễ Các kết đồng với liệu từ nghiên cứu giới thực Hoa Kỳ cho thấy mPFS 4.0 tháng với Palbociclib điều trị bước ba bước sau đó[24] Dữ liệu chúng tơi xác nhận bệnh nhân Việt Nam đạt lợi ích có ý nghĩa Nhiều bệnh nhân với ung thư vú tiến xa HR+/HER2- có diện di tạng, tiên lượng học thường xấu bệnh nhân di tạng[25] Như biết, nghiên cứu PALOMA-2, mPFS bệnh nhân có di tạng nhận Palbociclib kết hợp letrozole 19.3 tháng, nghiên cứu PALOMA-3, mPFS bệnh nhân có di tạng nhận Palbociclib kết hợp với fulvestrant 9.2 tháng[26] Trong nghiên cứu cho thấy khơng có khác biệt có ý nghĩa đáp ứng với bệnh nhân có di tạng không di tạng quần thể chung nhóm bước đến ba Các kết chúng tơi nhận lợi ích lâm sàng Palbociclib kết hợp với điều trị nội tiết vị trí di bệnh nhân châu Á Trong nghiên cứu chúng tơi, khơng có khác biệt có ý nghĩa đáp ứng bệnh nhân nhạy nội tiết kháng nội tiết quần thể chung nhóm bước Trong đó, nghiên cứu chúng tơi chưa thấy có khác biệt có ý nghĩa đáp ứng bệnh nhân có DFS < 24 tháng với DFS ≥24 tháng quần thể chung nhóm điều trị bước Các kết quan sát từ giới thực đồng với liệu từ nghiên cứu PALOMA-3, báo cáo bệnh nhân với độ nhạy chứng minh với liệu pháp nội tiết trước cho thấy ưu tuyệt đối mOS đạt sau điều trị với Palbociclib so với placebo (39.7 tháng so với 29.7 tháng), khơng có lợi ích quan sát với bệnh nhân phát triển kháng nội tiết (20.2 tháng so với 26.2 tháng); bệnh nhân với DFS >24 tháng đạt mOS dài bệnh nhân có DFS ≤ 24 tháng (39.3 tháng so với 19.9 tháng) nhóm Palbociclib kết hợp fulvestrant[9] Các kết gợi ý bệnh nhân nhạy nội tiết có lợi ích từ Palbociclib kết hợp liệu pháp nội tiết Thêm ức chế CDK4/6 vào liệu pháp nội tiết cải thiện kết lâm sàng tăng tần xuất AE[27] Trong nghiên cứu chúng tôi, Các tác dụng phụ chủ yếu giảm bạch cầu hạt (82,6%), 21 ca giảm bạch cầu hạt grad 17 ca giảm bạch cầu hạt grad Chỉ có 4,3% giảm hồng cầu grad 2/3, trường hợp (2,2%) giảm tiểu cầu grad 1/2 Tăng men gan có 10,9% trường hợp Tần xuất SAEs (grade – 4) nghiên cứu thấp quan sát quần thể châu Á nghiên cứu PALOMA-2 PALOMA3[16,28] Tương tự, tần xuất AEs huyết học (chủ yếu mệt mỏi, rụng tóc viêm niêm mạc) chưa quan sát nghiên cứu Nhìn chung, kết từ nghiên cứu làm rõ Palbociclib Ribociclib dung nạp tương đối tốt quần thể bệnh nhân Bệnh viện Ung Bướu TP HCM Quản lý bệnh nhân giới thực phức tạp bệnh kèm vấn đề tuân thủ cần thiết biến đổi điều trị Điều khác biệt với thiết lập theo dõi nghiêm ngặt từ thử nghiệm lâm sàng tiền cứu, nhấn mạnh nhu cầu đạt thơng tin xác hiệu AEs cấp mạn tính thuốc sử dụng thực hành lâm sàng thường quy Tầm quan trọng nghiên cứu dựa liệu hiệu tính an tồn từ nhóm lớn bệnh nhân Việt Nam ung thư 311 HỘI THẢO HÀNG NĂM PHÒNG CHỐNG UNG THƯ THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH LẦN THỨ 25 vú tiến xa HR+/HER2- điều trị với Palbociclib Ribociclib kết hợp với liệu pháp nội tiết Hơn nữa, phân tích tập hợp xác định tác động điều trị tình lâm sàng khác biệt Tuy nhiên, có số hạn chế nghiên cứu cỡ mẫu nhỏ, thời gian theo dõi ngắn, không phân ngẫu nhiên, đó, kết luận từ nghiên cứu nên đánh giá lại tương lai với cỡ mẫu lớn thời gian theo dõi dài Trong đó, số mối quan tâm đáng ý chưa xác định, bao gồm, tác động Palbociclib Ribociclib lên sống tồn chọn lựa điều trị sau bệnh tiến triển Để xác định vấn đề này, mở rộng cỡ mẫu tiếp tục theo dõi ca nghiên cứu Dữ liệu bệnh nhân lớn tuổi (≥ 65 tuổi) tác giả Torregrosa-Maicas cộng sự, PFS nhóm bệnh nhân lớn tuổi khơng giảm, chí cịn cao (PFS 22 tháng/ nhóm < 65 tuổi sử dụng Palbociclib + Letrozol; so với 27,5 tháng/ nhóm ≥ 65 tuổi; 10,9 tháng/ nhóm < 65 tuổi sử dụng Fulvestrant + Palbociclib; so với 16,1 tháng/ nhóm ≥ 65 tuổi)[29] Liều khởi đầu Palbociclib: Nghiên cứu RWD PalomAGE tác giả Caillet P cộng báo cáo ASCO 2021 bệnh nhân nữ ung thư vú HR+ Her2- ≥ 70 tuổi 76% bệnh nhân nhận liều đầy đủ (125mg) Palbociclib thời điểm bắt đầu; 18,5% liều 100mg 5,5% liều 75mg Trong bệnh nhân lớn tuổi yếu (dựa vào ECOG, G8 Charlson scores) thường bắt đầu với liều thấp hơn, đa số bắt đầu với liều 125mg Nghiên cứu tác giả Fountzilas E cộng sự, có 17 bệnh nhân 4,7% bệnh nhân có bệnh tim mạch kèm (hội chứng QT kéo dài, bệnh tim mạch có ý nghĩa khơng 312 kiểm sốt được, bao gồm nhồi máu tim, suy tim sung huyết, đau thắt ngực không ổn định chậm nhịp tim) Các bệnh kèm khác bệnh nhân báo cáo gồm đái tháo đường (16 bệnh nhân, 4,4%), tăng cholesterol máu (26 bệnh nhân, 7,1%) trầm cảm (10 bệnh nhân, 2,7%) Hồ sơ độc tính bệnh nhân lớn tuổi tương tự với bệnh nhân < 75 tuổi Đặc biệt, không quan sát thấy SAE tim mạch nghiên cứu với bệnh tim mạch kèm (4,7%) V KẾT LUẬN Palbociclib Ribociclib kết hợp với liệu pháp nội tiết phác đồ điều trị hiệu cho bệnh nhân ung thư vú tiến xa HR+/HER2-, đặc biệt thiết lập bước một, AEs quản lý TÀI LIỆU THAM KHẢO Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, Bray F Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries CA Cancer J Clin 2021; 71:209–249 Zheng RS, Sun KX, Zhang SW, Zeng HM, Zou XN, Chen R, et al Report of cancer epidemiology in China, 2015 Chin J Oncol 2019; 41:19–28 Chen W, Sun K, Zheng R, Zeng H, Zhang S, Xia C, et al Cancer incidence and mortality in China, 2014 Chin J Cancer Res 2018; 30:1–12 Jemal A, Bray F, Center MM, Ferlay J, Ward E, Forman D Global cancer statistics CA Cancer J Clin 2011; 61:69–90 Gong Y, Liu YR, Ji P, Hu X, Shao ZM Impact of molecular subtypes on metastatic TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 520 - THÁNG 11 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2022 10 11 12 13 breast cancer patients: a SEER populationbased study Sci Rep 2017; 7:45411 Wang L, Gao S, Li D, Ran X, Sheng Z, Wu W, Yang X CDK4/6 inhibitors plus endocrine therapy improve overall survival in advanced HR+/HER2- breast cancer: a meta-analysis of randomized controlled trials Breast J 2020; 26:1439–1443 Ingham M, Schwartz GK Cell-cycle therapeutics come of age J Clin Oncol 2017; 35:2949–2959 Finn RS, Martin M, Rugo HS, Jones S, Im SA, Gelmon K, et al Palbociclib and letrozole in advanced breast cancer N Engl J Med 2016; 375:1925–1936 Turner NC, Slamon DJ, Ro J, Bondarenko I, Im SA, Masuda N, et al Overall survival with Palbociclib and fulvestrant in advanced breast cancer N Engl J Med 2018; 379:1926–1936 Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA, Yap YS, Sonke GS, PaluchShimon S, et al Updated results from MONALEESA-2, a phase III trial of first-line Ribociclib plus letrozole versus placebo plus letrozole in hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer Ann Oncol 2018; 29:1541–1547 Johnston S, Martin M, Di Leo A, Im SA, Awada A, Forrester T, et al MONARCH final PFS: a randomized study of abemaciclib as initial therapy for advanced breast cancer NPJ Breast Cancer 2019; 5:5 Administration UFaD IBRANCE® (Palbociclib) capsules, for oral use Initial U.S Approval 2015 https://www.fda.gov/drugs/resourcesinformationapproved-drugs/Palbociclibibrance [Accessed July 2021] Administration USFaD KISQALI® (Ribociclib) tablets, for oral use Initial U.S 14 15 16 17 18 Approval 2017 https://www.fda.gov/drugs/resourcesinformationapproved-drugs/Ribociclibkisqali [Accessed July 2021] Administration UFaD VERZENIOTM (abemaciclib) tablets, for oral use Initial U.S Approval 2017 https://www.fda.gov/drugs/resourcesinformationapproved-drugs/fda-approvesabemaciclib-hr-positive-her2-negativebreastcancer [Accessed July 2021] Im SA, Mukai H, Park IH, Masuda N, Shimizu C, Kim SB, et al Palbociclib plus letrozole as first-line therapy in postmenopausal Asian women with metastatic breast cancer: results from the phase III, randomized PALOMA-2 study J Glob Oncol 2019; 5:1–19 Iwata H, Im SA, Masuda N, Im YH, Inoue K, Rai Y, et al PALOMA-3: phase III trial of fulvestrant with or without Palbociclib in premenopausal and postmenopausal women with hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer that progressed on prior endocrine therapysafety and efficacy in Asian patients J Glob Oncol 2017; 3:289– 303 Hammond ME, Hayes DF, Wolff AC, Mangu PB, Temin S American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guideline recommendations for immunohistochemical testing of estrogen and progesterone receptors in breast cancer J Oncol Pract 2010; 6:195–197 Wolff AC, Hammond ME, Hicks DG, Dowsett M, McShane LM, Allison KH, et al.; American Society of Clinical Oncology; College of American Pathologists Recommendations for human epidermal growth factor receptor testing in breast 313 HỘI THẢO HÀNG NĂM PHÒNG CHỐNG UNG THƯ THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH LẦN THỨ 25 19 cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists clinical practice guideline update Arch Pathol Lab Med 2014; 138:241–256 Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz LH, Sargent D, Ford R, et al New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1) Eur J Cancer 2009; 45:228–247 Im SA, Lu YS, Bardia A, Harbeck N, Colleoni M, Franke F, et al Overall survival with Ribociclib plus endocrine therapy in breast cancer N Engl J Med 2019; 381:307–316 Sledge GW Jr, Toi M, Neven P, Sohn J, Inoue K, Pivot X, et al MONARCH 2: abemaciclib in combination with fulvestrant in women with HR+/HER2- advanced breast cancer who had progressed while receiving endocrine therapy J Clin Oncol 2017; 35:2875–2884 Gradishar WJ, Anderson BO, Abraham J, Aft R, Agnese D, Allison KH, et al Breast cancer, version 3.2020, NCCN clinical practice guidelines in oncology J Natl Compr Canc Netw 2020; 18:452–478 Cristofanilli M, Turner NC, Bondarenko I, Ro J, Im SA, Masuda N, et al Fulvestrant plus Palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, doubleblind, phase randomised controlled trial Lancet Oncol 2016; 17:425–439 24 Xi J, Oza A, Thomas S, Ademuyiwa F, Weilbaecher K, Suresh R, et al Retrospective analysis of treatment patterns and effectiveness of Palbociclib and subsequent regimens in metastatic 20 21 22 23 24 314 25 26 27 28 29 30 breast cancer J Natl Compr Canc Netw 2019; 17:141–147 Harb WA Management of patients with hormone receptor-positive breast cancer with visceral disease: challenges and treatment options Cancer Manag Res 2015; 7:37–46 Turner NC, Finn RS, Martin M, Im SA, DeMichele A, Ettl J, et al Clinical considerations of the role of Palbociclib in the management of advanced breast cancer patients with and without visceral metastases Ann Oncol 2018; 29:669–680 Loibl S, Turner NC, Ro J, Cristofanilli M, Iwata H, Im SA, et al Palbociclib combined with fulvestrant in premenopausal women with advanced breast cancer and prior progression on endocrine therapy: PALOMA-3 results Oncologist 2017; 22:1028–1038 Mukai H, Shimizu C, Masuda N, Ohtani S, Ohno S, Takahashi M, et al Palbociclib in combination with letrozole in patients with estrogen receptorpositive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer: PALOMA-2 subgroup analysis of Japanese patients Int J Clin Oncol 2019; 24:274–28 Torregrosa-Maicas MD et al Expert consensus to optimize the treatment of elderly patients with luminal metastatic breast cancer Clinical and Traslational Oncology 2022; 241033-1046 Fountzilas E, Koliou G-A, Vozikis A, et al Real-world clinical outcome and toxicity data and economic aspects in patients with advanced breast cancer treated with cyclindependent kinase 4/6 (CDK4/6) inhibitors combined with endocrine therapy: the experience of the Hellenic Cooperative Oncology Group ESMO Open 2020;5:e000774 doi:10.1136/ESMO Open2020-000774 ... bước ba bước sau đó[24] Dữ liệu chúng tơi xác nhận bệnh nhân Việt Nam đạt lợi ích có ý nghĩa Nhiều bệnh nhân với ung thư vú tiến xa HR+/ HER2- có di? ??n di tạng, tiên lượng học thư? ??ng xấu bệnh nhân. .. chưa quan sát nghiên cứu Nhìn chung, kết từ nghiên cứu làm rõ Palbociclib Ribociclib dung nạp tương đối tốt quần thể bệnh nhân Bệnh viện Ung Bướu TP HCM Quản lý bệnh nhân giới thực phức tạp bệnh. .. kết hợp với ET liên tục đến bệnh tiến triển AEs không dung nạp 2.3 Đánh giá hiệu độc tính Bệnh nhân hình ảnh ban đầu sang thư? ?ng nguyên phát di (CT, MRI, hai) trước bắt đầu Palbociclib Ribociclib